新生儿巨细胞病毒感染

【摘要】新生儿巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染涉及问题相对复杂，如何判别感染的类型和损伤程度、确定治疗指征及治疗方案亟待进行规范。本共识针对新生儿CMV感染重点关注人群、临床诊

人类的终极理想是什么巨额财富？绝世容颜？位高权重？健康长寿？名垂千古？不同的人有不同的答案。人是一种很复杂的社会生物，其理想是多维度和多元化的，但病毒则属于比较原始（但很强大）的微生物。它们的生活方式比较简单：侵入宿主细胞→复制（复制/复制-转录→翻译）→侵入宿主细胞→复制（复制/复制-转录→翻译）→......循环往复。当然了，有时候病毒也会处于休眠状态。因此，对于生活方式如此简单的病毒而言，其终极理想就是希望可以永远不停地去感染尽可能多的新的宿主细胞，根本停不下来更好！那么是不是说历史上那些令人闻风丧胆、致死性极强的病毒就能更接近病毒的终极理想（即：永远不停地去感染宿主细胞）呢？答案恰恰相反，原因如下：致死性越强的病毒越容易引起人类的警惕，人类越会投入更大的人力物力去防控它们；如果病毒的致死性很强，那么被感染宿主的生存期就越短，越不容易把病毒传染给新的宿主，导致传染链条易于中断。比如历史上曾大杀四方的天花病毒在人类的全力围剿下，目前在自然界已经销声匿迹了。反之，那个只会让你咳嗽、流鼻涕、打喷嚏的鼻病毒在人群中携带率却比较高，可以轻松而舒适地繁衍后代。在病毒界，有一种病毒，在我国成人中的感染率竟然高达86-96%，婴幼儿感染率达60-80%（无数其它的病毒流下了羡慕的口水）。对于正常健康人群，被它感染后几乎温柔得不致病（人家鼻病毒好歹还经常导致感冒的症状嘛），而它通常只是默默地生存在宿主细胞里，但对于那些免疫缺陷的人群，它却会变身为狠毒的致命杀手。它，就是大名鼎鼎的巨细胞病毒！病毒档案巨细胞病毒：又名人类疱疹病毒Ⅴ型，和EB病毒、水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒等是亲戚。人们被它感染时大多数发生在婴幼儿时期，因为绝大多数被感染者并不会有症状，所以常常自己不知道，而且这个病毒有个比较奇特的技能：可以“变身”（即：可以处于潜伏状态或活化状态，而且一定条件下还可以互相转化）。巨细胞病毒可以感染人类的多种细胞。人类一旦被它感染后，它可以终生潜伏在人体，通过人体唾液和尿液可能会间断地长时间排出少量病毒。感染分类从感染的时间上分类：●如果感染发生在生后14天内，就属于先天性感染（可能导致胎儿畸形）；● 生后3-12周发生的感染，属于围产期感染；● 生后12周发生的感染，属于生后感染。从临床表现上分类：● 如果巨细胞病毒感染导致了疾病的发生，就属于症状性感染（如果病变累及至少2个器官则属于全身性感染）；● 如果虽有感染，但却没有感染导致的疾病，则属于无症状感染。注：症状性感染多发生在免疫系统发育不完善的新生儿或小婴儿或免疫缺陷者身上，而健康人绝大部分都是无症状感染。症状表现巨细胞病毒感染后可能会有哪些表现？● 先天性感染：黄疸（直接胆红素升高为主）、血小板减少、中枢神经系统疾病（小头畸形、脑积水、感音性耳聋、惊厥、视网膜脉络膜炎等），尤其要注意感音性耳聋可能是晚发性或表现为进行性加重。● 单核细胞增多症样综合征：类似于传染性单核细胞增多症的表现（毕竟巨细胞病毒和EB病毒是亲戚嘛）。主要表现是发热及外周血异型淋巴细胞增多，但不同的是淋巴结肿大和咽峡渗出很少见，肝脾大较为少见。● 巨细胞病毒肝炎、巨细胞病毒肺炎：肝炎主要表现为肝酶高，可以伴或不伴黄疸。轻症的肝炎一般可以自愈。肺炎多无发热，主要以咳嗽、气促为主，肺部影像学检查表现为弥漫性肺间质病变。● 输血后综合征：多见于新生儿输血（血中有巨细胞病毒）后，表现为发热、黄疸、溶血性贫血及血小板减少，如果发生在高危的早产儿或极低体重儿，可能会导致休克、呼吸衰竭或死亡。● 免疫抑制者或移植者发生的巨细胞病毒感染，可能会是全身性的严重感染，包括血小板减少、重症肺炎、发热、黄疸、肝功能衰竭、肾炎、重症胃肠炎、脑膜脑炎、脊髓炎、多发性神经根炎，导致的死亡率很高。高危人群哪些人感染巨细胞病毒后会比较危险？  ●其母亲在孕期发生感染或出现感染再活化而分娩产下的新生儿；●极低体重儿（体重低于1500g）或高危早产儿（尤其是胎龄小于30周）；●艾滋病患儿；●接受骨髓或干细胞或器官移植者；●接受大剂量或长期的免疫抑制剂（包括激素）治疗者；●其它免疫抑制者（包括肿瘤患儿或原发性/继发性免疫缺陷的患儿）。病毒追踪对于正在备孕或其他高危人群，怎么检查有没有感染巨细胞病毒？●病毒培养：技术难度高，一般医院无法进行。●显微镜找巨细胞病毒包涵体：技术要求较高，敏感性较低●巨细胞病毒抗原（pp65、IEA、EA）：不太普遍，一般医院很少做。●巨细胞病毒DNA：选用正确的标本非常重要。血浆或血清的巨细胞病毒DNA检测如果是阳性提示巨细胞病毒的活化感染，而全血的巨细胞病毒DNA检测如果是阳性，只能提示存在感染，但既可能是无害的潜伏感染，也可能是可能需要治疗的活化感染。●巨细胞病毒抗体：如果是测IgG：复查抗体由阴性转阳或者复查抗体至少4倍升高才提示活动性感染。如果是测IgM：IgM阳性且IgG阴性或IgG低亲和力亚型阳性，才提示为原发感染。注：对于新生儿，因为母体IgG可以通过胎盘而IgM不能通过胎盘。所以IgM阳性有诊断意义，而IgG阳性则缺乏诊断价值。对于免疫缺陷患者，因其免疫功能异常，抗体检测可能不太适用。诊断巨细胞病毒感染性疾病需要两点：巨细胞病毒活化感染的检测证据+巨细胞病毒相关疾病的临床表现，二者缺一不可。治疗策略绝大部分的巨细胞病毒感染属于无症状感染，一般不需要治疗；而上面谈到的高危人群一旦感染巨细胞病毒就比较危险，需要及时治疗或预防性治疗。如果需要治疗，现常用的方法有：●静脉使用更昔洛韦（更昔洛韦有导致骨髓抑制及肝肾功能损害的副作用哦~）；●口服缬更昔洛韦（价格很贵啊）；●因为少数巨细胞病毒可能存在对更昔洛韦耐药的情况，必要时需要使用磷甲酸或其它抗病毒药物。另外在治疗的过程中需要动态检测巨细胞病毒载量的变化。防控手段有预防巨细胞病毒感染的疫苗吗？目前暂时没有。怎么预防巨细胞病毒感染？● 正常健康人（包括足月健康婴儿）一般无需预防（因为绝大部分都属于无症状感染），也预防不了（因为人群得感染率实在是太高了）。●对于高危早产儿和极低体重儿，如果其母亲的乳汁含有巨细胞病毒，可以采取：-15℃以下冻存至少24h后→室温融解+短时巴斯德灭菌法(62～72℃5秒)即可灭活母乳中的巨细胞病毒。对于其它的无免疫缺陷的患儿，哪怕母亲已患有巨细胞病毒感染疾病（母乳中有巨细胞病毒），也可以继续母乳喂养。●对于移植患者，因为巨细胞病毒感染非常致命，应给予更昔洛韦等抗病毒药物进行预防，必要时需要加用巨细胞病毒免疫球蛋白。巨细胞病毒，对于绝大部分正常人（包括足月健康婴儿）都非常温柔，绝对是一副人畜无害的白莲花模样，所以它得以在大部分人类的身体里非常舒服的繁衍生息，实现了作为一个病毒的终极理想；而人们也无需对它忧心忡忡，更不要去过度治疗。可一旦遇到免疫发育不完善或免疫抑制者，尤其是免疫缺陷者，它就会变身为可怕的杀人恶魔，那时人们就应该对其高度重视，强硬镇压。我们应该秉承科学的精神，在不该理会的情况下不要杞人忧天、盲目过度治疗；对该重视的一定要严阵以待，将恶魔扼杀于萌芽之中。

巨细胞病毒感染在我国极为广泛，婴幼儿期巨细胞病毒抗体阳性率为60%~80%，一旦感染，将持续终身。因此我们整理了关于巨细胞病毒感染的9个常见问题，也希望大家积极留言讨论。Q1巨细胞病毒感染的母亲，应该

1. 无需治疗 免疫正常个体的无症状或轻度症状性 HCMV 感染。 2. 需要治疗 (1) 有明显 HCMV 性疾病，如间质性肺炎、黄疸型肝炎或淤胆型肝炎、视网膜脉络膜炎 (可累及黄斑而致盲) 和脑炎，尤其是免疫抑制个体如艾滋病患者； (2) 移植后预防性用药； (3) 有中枢神经系统损伤的先天性 HCMV 感染患儿，以防听力损害、恶化。

1. 个人卫生预防措施 避免亲吻较小幼儿和儿童的口唇或口唇附近区域；给患儿擦拭鼻部、口水和更换尿布时，使用手套或者事后仔细洗手；不与较小幼儿或年幼儿童共用餐具、饮具、饮料或食物； 2. 对有风险患者 (如，早产儿和免疫功能受损儿童) 使用 CMV 血清学阴性或去除白细胞的血液制品。 3. 对于早产儿，将母乳通过冰冻/解冻或巴氏消毒法处理后可能减少传播。 4. 对于器官移植患者，给予静脉用免疫球蛋白 (IVIG) 或 CMV 超免疫球蛋白联合抗病毒药物治疗可降低 CMV 感染风险。

1. 巨细胞病毒具有潜伏-活动的感染特性，感染后持续终生； 2. 唾液腺和肾脏是最主要的排毒部位，无论有无症状，原发感染者可持续从唾液、尿液等体液中排毒数年； 3. 3 周内检测唾液和尿液巨细胞病毒DNA 是目前诊断先天性巨细胞病毒感染的最佳方法，与新生儿症状程度存在相关性。对于产后早期巨细胞病毒感染的检测，尿液检查的敏感性高于唾液检查； 4. 病毒自尿液的排出存在波动性，对于假阴性结果，可连续留取 3 天晨尿用于检查。 5. 病毒分离是诊断活动性巨细胞病毒感染的「金标准」。

1. 症状性感染 病变累及 2 个或 2 个以上器官系统时称全身性感染，多见于先天感染和免疫缺陷者；或病变主要集中于某一器官或系统。 儿童巨细胞病毒感染性疾病主要包括先天性巨细胞病毒感染、巨细胞病毒肺炎、巨细胞病毒肝炎、脓毒症样综合征、输血后综合征、坏死性小肠结肠炎、单核细胞增多样综合征（类传染性单核细胞增多症）、免疫抑制儿童的症状性感染。 2. 无症状性感染 有 CMV 感染证据但无症状和体征，或有病变脏器体征和（或）功能异常。后者又称亚临床感染。需要注意的是，绝大多数儿童 CMV 感染表现为无症状性感染。

一、先天性巨细胞病毒感染的流行病学先天性CMV感染在全球都发生，发达国家的患病率为0.6%。先天性CMV感染(不一定是先天性CMV疾病)率与育龄期女性CMV血清阳性率成比例。在CMV血清阳性率高的地区(80%-100%)，先天性CMV感染率为1%-5%，而在CMV血清阳性率相对较低的地区(40%-70%)，先天性CMV感染率为0.4%-2%。二、妊娠期母亲CMV感染的感染途径及高危因素1、妊娠期母亲CMV感染的途径常见是由密切接触年幼儿童，尤其是上日托中心的儿童所致。原发性母亲感染与复发性感染相比，前者CMV垂直传播给胎儿的风险远远更高(32% vs 1.4%)。CMV垂直传播给胎儿的几率似乎随孕龄的增加而增加。2、其他可影响妊娠期CMV感染传播的因素包括母亲年龄和产次(较年轻初孕妇风险较高)。3、与母亲复发性CMV感染导致的感染婴儿相比，母亲原发性感染导致的感染婴儿更可能在出生时存在症状，且更可能存在远期后遗症。然而，这两组患者的听力损失风险似乎相近。4、当感染发生在妊娠较早期，尤其是早期妊娠时，后遗症似乎更严重。然而，症状性先天性CMV感染可能由妊娠期任何时间点的母亲感染所致。一项研究纳入了238例妊娠期原发性CMV感染女性，发现当母亲感染发生在早期妊娠时，胎儿症状性感染的发生率是14%(72例中发生了10例)，而相比之下，当母亲感染发生在妊娠较晚期时，症状性胎儿感染率是0(共54例)，但妊娠较晚期的病毒传播率更高。三、先天性巨细胞病毒感染的表现1、宫内表现 ：胎儿在子宫内的感染可能无症状，也可能表现为先天性CMV疾病。先天性CMV感染的诊断和治疗通常在胎儿仍在子宫内时就开始。2、以下超声表现能够提示但不能诊断胎儿CMV感染：脑室周围钙化、脑室扩张、小头畸形、胎儿肠管回声增强(有时这是先天性宫内CMV感染的首发征象和疾病的标志)、胎儿生长受限、肝脾肿大、多小脑回、小脑发育不全、脑室周围或者邻近枕角或颞角存在假囊肿、脑室周围强回声、小脑延髓池增大、羊水异常(羊水过少或羊水过多)、腹水和/或胸腔积液、肝脏钙化、胎儿水肿、胎儿死亡、胎盘增大。3、有症状新生儿的临床表现： 大约10%的先天性CMV感染新生儿在出生时有症状。有症状新生儿的临床表现与其他先天性感染新生儿的表现类似：瘀点(54%-76%)、出生时黄疸(38%-67%)、肝脾肿大(39%-60%)、小于胎龄儿(39%-50%)、小头畸形(36%-53%)、感音神经性耳聋SNHL(出生时发生率34%)、嗜睡和/或肌张力过低(27%)、吮吸无力(19%)、脉络膜视网膜炎(11%-14%)、癫痫发作(4%-11%)、溶血性贫血(11%)、肺炎(8%)四、妊娠女性减低先天性巨细胞病毒感染的行为干预措施1、整个妊娠期坚持良好的个人卫生习惯，尤其是在接触尿布或口鼻分泌物后使用肥皂和水洗手(特别是接触日托儿童后)，仔细清洗至少15-20秒。2、避免亲吻6岁以下孩子的嘴或脸颊，可亲吻头部或者给他们一个拥抱。3、不要与幼儿分享食物、饮料或口腔用具(如叉、勺、牙刷、安抚奶嘴)。4、清洁玩具、桌面以及儿童尿液或唾液可能接触的其他表面。

婴儿巨细胞CMV感染后的病毒血症持续时间长，因CMV是弱致病因子，对免疫功能正常个体并不具有明显致病性，绝大多数表现为无症状性感染，因此对无症状性感染的患者应及时按正常程序接种。 对于有免疫缺陷的胎儿和新生儿，则易引起有症状性CMV感染，也是导致艾滋病和器官、骨髓移植患者疾病加重和增加病死率的重要病因之一。目前常因CMV感染而推迟患者疫苗接种，增加了疫苗可预防传染病的感染机会。有研究发现，CMV感染期间接种百白破、B型流感嗜血杆菌（Hib）和麻疹疫苗，并没有降低疫苗免疫效果。 接种建议 可以接种　CMV感染无临床症状者；有后遗症但无CMV复制者。 暂缓接种　CMV感染有临床症状；有后遗症者且有CMV复制者。