胸腺瘤

2022年是形势严峻的一年。全国各地都面临了紧张的疫情防控形势。我们北京同仁医院胸外科通过努力，在胸腺疾病手术治疗方面，克服了各种困难，为越来越多的胸腺肿瘤和重症肌无力患者解除了病痛。全年完成胸腺疾病手术500余例，其中高难度胸腺瘤手术近130多例，胸腺瘤切除后完成上腔静脉置换达到23例（图1）。在年末与同行专家交流时，多数专家都为我们感到骄傲。我们都知道，无论是侵袭非常重的胸腺瘤，还是恶性度比较高的胸腺癌，如果能通过手术完整切除，辅以术后放疗，远期疗效非常好，5年生存率能达到85%以上，10年生存率也能达到75%以上。但如果不切除胸腺肿瘤，患者不仅面对胸腺肿瘤局部侵袭或胸腔、心包内转移引起的痛苦，还要面对有可能出现的自身免疫性疾病，如重症肌无力、系统性红斑狼疮、再生障碍性贫血等。一旦出现了自身免疫性疾病，往往比恶性肿瘤本身对患者损害更大；但在与其他专家交流中，我也感觉到了一些不同方面的问题。首先，有大型三甲医院专家讲述自己对巨大侵袭胸腺肿瘤的治疗，往往建议患者先放化疗，胸腺肿瘤缩小后再手术。确实，有一小部分胸腺肿瘤放疗后可缩小，但在放疗后局部结构改变，使再手术完整切除机会反倒减少，并缺少了手术后进一步放疗根治的手段。加之，放疗可促进一部分侵袭纵隔胸膜的胸腺肿瘤胸膜腔内转移和刺激胸腺肿瘤导致自身免疫性疾病，使患者失去治愈的机会，增加患者痛苦。胸腺肿瘤化疗的有效率更低，这在我们以往的研究中已得到证明，我们的该项研究成果已于2020年发表在.ThoracCancer杂志上。我们在门诊经常遇到患者因化疗导致身体营养状态严重受损，影响后续手术的情况。实际上，主张对巨大侵袭胸腺肿瘤先放化疗的医生，要么遇到的此类患者少，缺乏相关经验，要么是没有足够手术能力，碍于面子，使患者失去了真正治愈机会。在2022年有37例巨大侵袭胸腺肿瘤患者在其他大型三甲医院放化疗后因肿瘤生长或引起自身免疫性疾病，听病友或医生劝说，来北京同仁医院胸外科手术治疗。其中，有2名患者给我留下了非常深刻印象。一名来自于新疆，在当地放疗右前纵隔胸腺肿瘤后出现了严重的重症肌无力，一直呼吸机辅助呼吸，同时，出现了左侧心包内转移。另一名来自浙江，前纵隔胸腺肿瘤放化疗后肿瘤不仅继续增大，而且出现了再生障碍性贫血，2天要输一次悬浮红细胞和血小板。通过我们的积极手术综合治疗，患者均明显好转，但要想达到完全缓解，还要经历很长一段时间的药物调整。而还有一名来自新疆的右前纵隔胸腺肿瘤患者，在北京某大型三甲医院放疗+化疗1年余，出现了自身免疫性肠炎，肝、骨的多发转移，也很遗憾的失去了手术治愈机会。北京一家大型三甲医院主任在年末听完我们关于北京同仁医院胸外科2022年胸腺肿瘤手术治疗情况分析讲解后问我，包括胸腺肿瘤在内的胸腺疾病是少见疾病，为什么北京同仁医院胸外科在治疗胸腺疾病手术上位居全国最多，且这么大的手术量，北京同仁医院胸外科给社会做出了什么贡献？我在最初听到这个提问时很惊讶，感觉这位主任在无中生有，借扣大帽子的方式抹杀我们的工作成绩。但仔细想一下，我反倒是感觉很欣慰。首先，这位主任代表了一些对我们工作成绩不理解的人的观点。绝大多数胸外科专家每年看不到2个胸腺疾病患者，对重症肌无力和胸腺肿瘤不知如何正确手术治疗。在他们看来，只有肿瘤医院、协和医院、301医院有可能每年能有几十例此类手术。但实际上，由于北京同仁医院胸外科通过几代医生们的努力和与国际同行的深入交流，自2002年初，在国内最早开展了重症肌无力和胸腺肿瘤的胸腔镜微创手术治疗。尤其近10年，对高难度侵袭胸腺肿瘤的手术治疗也取得了巨大成功，其中一个代表就是最早开展了Y型上腔静脉置换。对于其他专家问道的“北京同仁医院胸外科给社会做出了什么贡献？”，我们治疗好的巨大侵袭胸腺肿瘤和重症肌无力患者，不仅延长了他们的生命，而且显著提高了他们的生存质量，这就是我们最好的回答。这也是我们实实在在的临床工作，求真务实的态度，为广大胸腺肿瘤和重症肌无力患者解除痛苦的最好展现。真正做到了救死扶伤的医者风范。更何况，通过我们的努力，我们近些年在重症肌无力和胸腺肿瘤临床基础研究方面的工作，也为国际上胸腺肿瘤的临床基础研究做出了一定贡献。我们在多篇国际知名期刊和中华期刊上阐明我们的观点。“胸腺瘤基本上不会出现淋巴结转移，以及胸腺癌一般不会合并重症肌无力”，这些观点说起来大家并不感觉如何深奥，但需要我们大量临床数据积累，通过我们辛苦的临床研究，才能总结出来。尤其是胸腺肿瘤胸膜腔内转移，手术切除+热灌注治疗，显著提高患者疗效，并不是简单的将化疗药通过引流管注入胸腔那么简单。整个治疗程序的演变，花费了我们北京同仁医院胸外科两代医生的临床实践和刻苦研究。最后我想说的是，在胸腺肿瘤手术治疗方式的选择方面，要以根治切除，降低复发和转移为主要依据。由于目前胸腔镜、机器人等微创手术方式的出现，仿佛只有机器人微创手术才是最佳手术方案。实际上，根据肿瘤位置、大小和侵袭情况选择手术方式才是合理的，手术医生的经验和能力才是给患者带来好的远期疗效的可靠保证。在2022年，我们为20多例来自全国各地的胸腺肿瘤手术后半年-1年复发的患者进行了二次手术。这些病例复发的主要原因是手术方式选择失误和手术切除胸腺肿瘤后未进行胸膜腔探查所致。简单的概括就是缺乏相关手术治疗经验。通过二次手术进行治疗的远期疗效是远不如第一次手术准确完整的切除加术后放疗的。有一例来自外地的胸腺瘤患者，由于手术医生用剑突下胸腔镜切口，导致术后腹腔内肝周围的广范转移，也失去了二次手术治疗机会（图2）。还有两例经剑突下胸腔镜切口导致术后双侧胸腔胸腺瘤转移患者，一位来自上海，一位来自山西，尽管经我们胸腔镜二次手术治疗也能清除双侧胸腔转移灶，但远期疗效恐怕要受到很大影响。这也是为什么我们提出胸腺肿瘤“生理性微创”手术的理念。总结我们胸腺肿瘤和重症肌无力的经验，对未来我们更好服务于广大患者是非常必要的。在2022年我们有4例巨大侵袭性胸腺肿瘤未能完整切除，2名巨大侵袭性胸腺肿瘤患者上腔静脉置换术后因脑血栓和心梗而导致术后死亡。随着时间的推移，我们在手术治疗胸腺肿瘤和重症肌无力上的经验将会越来越丰富。同时我们也要依靠通过手术经验的总结，今后尽可能避免或减少未能切除巨大胸腺肿瘤的情况和术后严重并发症的发生，提高手术疗效，改善患者生活质量。

一个三十几岁的年轻女性6年前总是想咳嗽。当地医院体检发现“心脏增大”4月。自觉平卧时胸部不适。但是，左侧卧位或右侧卧位时无明显不适。上图，是术前CT的全貌图，可见心脏的右边有一个巨大的纵隔肿瘤。不是心脏增大。就是这个肿瘤挤压右肺，刺激右肺，才引起咳嗽。上图，可见右胸腔一个巨大纵隔肿瘤，我用四个橙色箭头标记。大约10毫米。最大径11厘米。与左边的心脏界限清楚，这对手术很有利。肿瘤和后方的下肺静脉关系界限尚清楚，可能没有侵犯下肺。术前诊断为胸腺瘤，考虑为低度恶性的胸腺瘤。手术做了右胸腔的纵隔肿瘤切除术。手术切口为常规切口，如果胸腔镜切口，两个缺点：1、术中肿瘤大，视野被肿瘤挡住，暴露差。2、切除后肿瘤拿不出胸腔。术后的病理为AB型胸腺瘤，恶性程度比较低。肿瘤虽然较大，但是分期较早。治疗效果很好，预计寿命很长。上面为纵隔肿瘤术后的照片，由两张图组成。上面的图为全貌，可见肿瘤切除了，不见了。下图为横断面CT，可见这个肿瘤不见了，可见下肺静脉很清晰，腹侧的纵隔肿瘤不见了。你可以点击参考下面的文章：胸腺瘤的病理分型胸腺瘤的临床分期

胸外科手术后复查有两个目的：一是看手术后恢复情况；二是制定后续治疗方案。注意1、复查地点：术后复查最好到我院复查（和平浑南院区都可以），这样电脑里才会有连续记录对比，其它医院复查的结果只能大致看，无法详细对比。注意2、复查结果：我院检查结果可以电脑随时调阅，患者可以检查完后直接回家，通过网络和医生联系看复查结果。1、首次复查看手术后恢复情况，挂胸外科门诊，项目如下：（1）良性疾病：肺平扫CT；（无需空腹）（2）恶性疾病，无需后续化放疗：肺平扫CT；（无需空腹）（3）恶性疾病，需要后续化放疗：肺增强ct+其他检查。（需要空腹）2、首次复查制定后续治疗方案：挂肿瘤内科或放疗科门诊（1）如果需要后续治疗，患者出院时，术者通常会告知术后一个月需要挂肿瘤内科或放疗科，去进行后续治疗；（2）如果不确定是否需要后续治疗与否，可以肿瘤内科就诊，综合评估是否需要后续治疗。3、后续复查：（1）如果是胸部良性疾病，首次复查后发现恢复很好，就从第一次复查开始算，半年后复查；（2）如果是恶性疾病，首次复查后发现恢复很好，就从第一次复查开始算，3个月后复查；（3）如果恢复不佳，则按照医生要求进行相应处置，并约定下次复查时间；（4）如果是在肿瘤内科或放疗科后续治疗，就按照这两个科室的要求定期复查即可。4、病情有变化：随时通过好大夫app、中国医大一院智慧一院、或医生的微信沟通，有问题随时处理。祝好，每天健康快乐~~~~~

相信很多胸腺瘤的患者或家属，在手术后拿到最终病理报告，发现上面写的结果显示是A型或AB型或其他分型时，会产生疑问：这是什么意思呢，良性还是恶性？接下来，带大家认识胸腺瘤的病理分型。首先说明，胸腺瘤有病理分型和临床分型。病理分型是通过显微镜或其他实验室仪器观察病变的组织标本，其组织内部细胞分布的变化来将其分型。临床分型是根据病灶的浸润程度、周围器官和血管的侵犯程度或远处转移来将其分型。胸腺的位置胸腺位于胸骨柄后方，由不对称的左、右两叶而成。（红色线条：胸骨柄位置；蓝色线条：胸腺位置）正常的胸腺组织学结构胸腺组织的表面有层结缔组织被膜将其包裹，并且伸入腺体将其分隔成若干胸腺小叶，每一小叶又分为皮质和髓质两部分。图2：胸腺组织结构示意图（蓝色框的部分进一步放大得到图3）皮质1.在胸腺小叶的周围，染色后颜色较深，由许多淋巴细胞和网状细胞构成。2.淋巴细胞体积较小，又称为胸腺细胞。3.网状细胞又称网状上皮细胞，体积较大，有突起，核大。髓质1.在胸腺小叶的中央，由多数网状上皮细胞和少量的淋巴细胞组成可以看到一种圆形或卵圆形的胸腺小体，是由退化的上皮细胞团集合而成。图3：胸腺内细胞分布模式图哈索尔小体=胸腺小体胸腺上皮细胞：分成皮质上皮细胞和髓质上皮细胞两种胸腺细胞=未成熟T细胞，是淋巴细胞的一种胸腺瘤的病理分型WHO将胸腺瘤的病理分型分成以下几种：A型：起源于胸腺上皮的肿瘤，由梭形或卵形细胞组成，混有少量不成熟淋巴细胞AB混合型：胸腺上皮性肿瘤，由淋巴细胞稀少的梭形细胞成分（A型）和富于淋巴细胞的（B型）成分及明显的不成熟T细胞构成的胸腺上皮肿瘤。B型：按照淋巴细胞和上皮细胞的比例，又将B型分成以下3种。lB1型：组织结构与细胞形态都非常接近正常的胸腺结构。富含淋巴细胞，有少量上皮细胞lB2型：由大量不成熟T淋巴细胞及多角形上皮细胞簇组成，淋巴细胞与上皮细胞比例接近。上皮细胞簇数量比B1型或正常胸腺多。lB3型：是一个以上皮细胞为主的胸腺肿瘤，淋巴细胞稀少。C型：即胸腺癌。2004年删除了胸腺瘤中C型类别，将胸腺癌另列为一类。良性？恶性？从病理的角度来看，A型和AB型的生物学行为与良性疾病相似。B型常合并重症肌无力和其他免疫学疾病。B1型恶性程度略高于A型和AB型，是低度恶性肿瘤，B2型胸腺恶性程度高于B1型，低于B3型。胸腺癌和其他器官恶性肿瘤相似，复发率高，预后差。恶性程度：C＞B3＞B2＞B1＞AB＞A但关于胸腺瘤的治疗不能单纯靠病理分型来作为判断标准。原因：1.即使是良性的胸腺瘤也有复发的可能性2.手术中虽已明确发现病灶侵犯至肺及心包，但是病理检查结果却显示未见肿瘤包膜浸润。因此，必须结合手术中的临床分期来综合判断。最常使用的临床分期是Masaoka-Koga分期：分期定义Ⅰ肉眼和镜下肿物包膜完整Ⅱa镜下侵透包膜Ⅱb肉眼侵犯胸腺或周围脂肪组织，或与纵隔胸膜、心包粘连，但镜下没有侵犯Ⅲ肉眼侵犯邻近器官（如心包，大血管或肺部）Ⅳa胸膜或心包转移Ⅳb淋巴或血行转移小结肿瘤分期的焦点虽然是病理分期，然而，在实际的应用中，临床分期同样重要。因此患者需要充分和手术医生沟通来制定治疗策略，并且配合术后的复查及后续治疗。参考文献：1.WangJ,ZhangS.ZhongguoFeiAiZaZhi.2010;13(10):985-991.doi:10.3779/j.issn.1009-3419.2010.10.102.HuangJ,DetterbeckFC,WangZ,LoehrerPJ.[Standardoutcomemeasuresforthymicmalignancies].Zhongguofeiaizazhi=ChineseJournalofLungCancer.2014Feb;17(2):122-129.DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2014.02.10.陈若凡 上海瑞金医院胸外科 2021-01-0607:00 发表于上海

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会.中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南（2021版）[J].中华肿瘤杂志,2021,43(4):395-404.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210313-00226.中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南（2021版）中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会通信作者：王洁，国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科100021，Email：zlhuxi@163.com【摘要】 胸腺肿瘤是胸部肿瘤相对罕见的一种肿瘤类型，世界卫生组织病理学分类将其划分为胸腺上皮肿瘤，包括胸腺瘤和胸腺癌。中国胸腺肿瘤的发病率约为4.09/100万，略高于欧美国家。对于可手术切除的胸腺上皮肿瘤优先推荐手术完全切除，术后或辅助以放化疗。而晚期不可切除的胸腺上皮肿瘤，治疗方式以放化疗为主，但是缺乏标准的一、二线治疗方案。近年来，靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂在胸腺上皮肿瘤中展现出了一定的治疗前景。目前，中国胸腺上皮肿瘤的诊疗尚无指南发布，中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会根据国内外胸腺上皮肿瘤的研究进展进行认真分析和讨论，对胸腺上皮肿瘤的诊断、治疗和预后等方面进行总结，制定中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南(2021版)，以供临床医师参考。 【主题词】 胸腺上皮肿瘤；胸腺瘤；胸腺癌；诊断；治疗DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20210313-00226胸腺肿瘤是相对罕见的一类肿瘤，通常位于前纵隔，世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)病理学分类将其划分为胸腺上皮肿瘤，其发病率为1.3～3.2/100万。2019中国肿瘤登记年报中，上报2016年肿瘤数据登记处为682个，质量控制后共纳入487个肿瘤登记处，覆盖人口3.8亿，年报显示，筛选胸腺恶性肿瘤（国际疾病分类ICD10编码为C37）的新发病例为1562例，发病率约为4.09/100万，标化发病率（Segi′s世界标准人口）为2.73/100万，高于欧美国家。基于美国监测、流行病学和最终结果数据库，北美的胸腺肿瘤发病率为2.14/100万，胸腺肿瘤在亚裔人中的发病率（3.74/100万）高于高加索族裔（1.89/100万)。2016年中国胸腺上皮肿瘤死亡710例，死亡率1.86/100万，标化发病率（Segi′s世界标准人口）为1.20/100万，2000年始至今发病率呈波动性增高趋势。根据现有文献报道，很多既往为良性的早期胸腺肿瘤，术后亦有复发转移可能，因此，恶性或良性胸腺瘤的相关术语已不再适宜，目前所有胸腺肿瘤均已被视作恶性肿瘤。2015年3月国际癌症研究机构发布了WHO胸腺上皮肿瘤分类，分类的制定基于国际胸腺肿瘤协作组(InternationalThymicMalignancyInterestGroup，ITMIG)于2011年12月组织的多学科研讨会上对胸腺肿瘤达成的共识。胸腺肿瘤属于惰性肿瘤，即使疾病进展后，部分胸腺瘤患者的生存时间仍较长，5年生存率接近90%。因此，建议针对胸腺肿瘤开展较长时间的随访（如10年），以便更好地了解患者总生存时间（overallsurvival,OS）和复发状况。而胸腺癌常伴有远处转移，患者5年生存率约为55%。一诊断（一）诊断的基本原则1.临床表现：胸腺肿瘤起病隐匿，当肿瘤体积较小时，患者常无体感症状；随着肿瘤增大，患者首发表现为纵隔局部压迫症状，如胸闷、气短、头面部肿胀感等。1/3的胸腺瘤患者伴自身免疫性疾病，最常见的伴发疾病为重症肌无力。重症肌无力在AB型、B1型和B2型胸腺瘤中最为常见，多与抗乙酰胆碱受体抗体有关。其他常见伴发疾病包括纯红再生障碍性贫血(5%)和低γ球蛋白血症(5%)。因此，在最初诊断过程中，可疑诊断为胸腺瘤的患者应对自身免疫性疾病进行检查评估。临床诊断需基于完整的病史采集、体格检查，特别是神经系统检查以及实验室和影像学检查综合分析后得出。当出现自身免疫性疾病并伴有前纵隔肿块时，需考虑胸腺瘤。而胸腺癌患者常伴有非特异性局部刺激或压迫症状，当肿瘤侵及肺和支气管时，患者可出现剧烈咳嗽、呼吸困难等症状；肿瘤压迫交感神经可引起同侧眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、额部无汗，出现Horner综合征；肿瘤压迫喉返神经可引起声音嘶哑；当上腔静脉受压时，可引起上腔静脉阻塞综合征。2.鉴别诊断：胸腺肿瘤的诊断需与前纵隔其他类型肿瘤和非恶性胸腺病变相鉴别。胸腺上皮肿瘤是前纵隔肿物的最常见原因，约占前纵隔肿物的35%；其次为淋巴瘤(结节硬化型霍奇金淋巴瘤或弥漫大B细胞型非霍奇金淋巴瘤)，约占25%；生殖细胞肿瘤(畸胎瘤或精原细胞瘤或非精原细胞瘤)约占20%。淋巴瘤患者常表现为无痛性淋巴结肿大，伴或不伴乳酸脱氢酶升高；畸胎瘤影像学上表现为密度不均匀的肿块，呈脂肪和囊性改变。精原细胞瘤和非精原细胞瘤瘤体较大，精原细胞瘤常伴有血清β-人绒毛膜促性腺激素升高，非精原细胞瘤则常伴有甲胎蛋白升高。转移癌最常见的为肺癌转移。区分胸腺恶性肿瘤与生理性胸腺增生存在一定难度。应激、损伤、化疗、放疗、抗激素治疗或皮质激素治疗后可能导致胸腺反应性增生。胸腺淋巴增生最常见于重症肌无力患者，但也可见于甲状腺功能亢进、结缔组织病或血管疾病等患者。（二）病理诊断在病理上，胸腺肿瘤被归类为上皮肿瘤，以上皮细胞和淋巴细胞的结合为特征。胸腺癌具有恶性细胞特征，而胸腺瘤在细胞学角度一般被认为是偏良性病变。胸腺癌是一种少见的上皮来源恶性肿瘤，较胸腺瘤更具侵袭性。胸腺癌占胸腺肿瘤发病率的15%左右，胸腺癌患者的发病率和生存时间均明显低于胸腺瘤患者。胸腺癌最常见的细胞组织类型为鳞状细胞癌、淋巴上皮癌和未分化癌。2015年WHO将胸腺上皮肿瘤分为A型、AB型、B1型、B2型、B3型和C型（即胸腺癌，包括胸腺神经内分泌癌)，分型一定程度上体现了肿瘤的生物学行为和预后。根据肿瘤组织不同亚型的生物学行为差异，将组织学分型简化为低危组(A型、AB型和B1型)、高危组(B2型和B3型)和胸腺癌组（C型）3个亚型。不同分组之间的治疗和预后存在一定差异。组织病理分型和手术根治性切除是关系到患者预后的独立危险因素。（三）影像诊断及分期系统胸腺肿瘤影像学评估的标准检查是对胸部纵隔和胸膜进行从肺尖到肋膈隐窝的增强CT扫描，CT在前纵隔肿物诊断方面与磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)相当或更优，但囊性病变除外。从影像上看，胸腺瘤表现为前上纵隔边界清楚、有包膜、密度均匀的肿物。如果肿物有出血、坏死或囊肿形成，则胸腺瘤在影像上的表现可以是多样的。胸腺癌常会出现局部浸润，也可出现区域淋巴结转移和远处转移。胸腺癌影像学上表现为大块边界不清、易引起渗出的前纵隔肿物，常伴有胸腔积液和心包积液。胸腺瘤的影像学特征包括低衰减、对称和脂肪模式，保持胸腺的双锥体形状。很难通过CT评估胸腺肿物是否存在侵袭性，但是侵袭性肿物的影像学特征表现为血管损伤和周围肺组织分界不清。CT诊断不明确者，可采用MRI评估肿瘤对周围脂肪的浸润情况。正电子发射计算机断层扫描（positronemissiontomography/computedtomography，PET-CT）不常规推荐用于胸腺肿瘤的评估，虽然B3型胸腺瘤和胸腺癌的摄取值可能偏高，但胸腺增生也可表现为高代谢活性。对于进展期、晚期肿瘤可以选择PET-CT扫描用于评估远处转移情况。胸腺上皮肿瘤分期依据Masaoka-Koga分期系统，且分期与患者的生存有关。国际肺癌协会与ITMIG提议胸腺肿瘤在应用Masaoka-Koga分期系统的同时应采用TNM分期系统。胸腺肿瘤的预后与是否行根治性手术切除密切相关，故Masaoka-Koga分期系统仍作为临床应用的主要分期方式之一，为指导胸腺恶性肿瘤治疗提供依据。胸腺上皮肿瘤WHO分类及Masaoka-Koga分期，详见表1、2。胸腺癌亚型包括鳞状细胞癌、基底细胞样癌、黏液表皮样癌、淋巴上皮瘤样癌、透明细胞癌、肉瘤样癌、腺癌（乳头状腺癌、具有腺样囊性癌样特征的胸腺癌、黏液腺癌、腺癌未定型）、睾丸核蛋白中线癌、未分化癌、其他罕见的胸腺肿瘤（腺鳞癌、肝样癌和胸腺癌未定型）。 二、胸腺上皮肿瘤的综合治疗原则目前，胸腺上皮肿瘤的治疗主要根据手术可切除性以及是否完全性切除制定。在尚未建立完善的TNM分期治疗原则前，通常采用Masaoka-Koga分期为依据指导临床治疗。TNM分期与Masaoka-Koga分期存在一定对应关系（表3），可结合二者综合考虑制定治疗策略。胸腺瘤TNM分期推荐应用AJCC第八版。细化定义如下：（1）原发肿瘤（T）：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；T1a：肿瘤未累及纵隔胸膜；T1b：肿瘤直接侵犯纵隔胸膜；T2：肿瘤直接侵犯部分或全层心包膜；T3：肿瘤直接侵犯以下任一部位：肺、头臂静脉、上腔静脉、膈神经、胸壁或心外肺动静脉；T4：肿瘤侵犯以下任一部位：主动脉（升、弓或降支）、心包内肺动脉、心肌、气管或食管。（2）区域淋巴结（N）：Nx：局部淋巴结无法评估；N0：无局部淋巴结转移；N1：胸腺前或周围淋巴结转移；N2：胸内或颈深淋巴结转移。（3）远处转移（M）：M0：无胸膜、心包或远处转移；M1a：单一的胸膜或心包内结节；M1b：肺实质内结节或远处器官转移。病理分期是否累及某部位须经镜下确认。（一）胸腺瘤的综合治疗原则1.Masaoka-KogaⅠ期：手术治疗为首选。Ⅰ期胸腺瘤完全性（R0）切除后不建议行术后辅助治疗，对于病灶未完全性（R1）切除者，推荐行术后放疗(50～54Gy)；术后病灶明显残留者，放疗剂量参照根治性放疗。2.Masaoka-KogaⅡA期：手术治疗为首选。对于R0切除者，国际指南推荐可行术后放疗，但相关的证据尚有争议，可与患者充分沟通后决定，通常来说A型和B1型胸腺瘤术后辅助放疗的指征弱于B2型和B3型。术后辅助放疗剂量建议为45～50Gy。对于R1切除者，推荐行术后放疗（54～60Gy）。3.Masaoka-KogaⅡB期：手术治疗为首选。对于R0切除者，国际指南推荐可行术后放疗，但相关的证据尚有争议，可与患者充分沟通后决定，通常来说A型和B1型胸腺瘤术后复发风险低于B2型和B3型。术后辅助放疗剂量建议为45～50Gy。对于病灶R1切除患者，推荐进行术后放疗(54～60Gy)。4.Masaoka-KogaⅢ～ⅣA期：对于病灶可切除患者，推荐直接手术治疗；尽管缺乏高级别证据，大部分资料支持术后给予辅助放疗（45～50Gy）。对于初始评估无法切除的患者，应先行新辅助化疗（优选蒽环为基础的方案）、新辅助放疗（40～50Gy）或新辅助放化疗，如果经新辅助治疗后肿瘤转化为可切除病灶，可选择手术治疗。若术前未行新辅助放疗，术后应给予辅助放疗（45～50Gy)。若病灶为不完全（R1～R2）切除，则给予局部残留区域加量放疗。如果病灶经诱导治疗后仍不可切除或R2切除，给予根治性放疗（60Gy）或选择同步放化疗。对于病灶不可切除者，也可初始选择同步放化疗（铂类和依托泊苷，60Gy）。5.Masaoka-KogaⅣB期：化疗为主的综合治疗。如果经化疗后转化为可切除病灶，可考虑手术或放疗。如果原发灶和转移灶均可接受根治性放疗，建议行同步放化疗。若化疗后有局部残留病灶或者局部症状较重，可给予引起症状区域病灶的姑息放疗。（二）胸腺癌的综合治疗原则1.Masaoka-KogaⅠ期：手术治疗为首选。病灶R0切除后可考虑术后辅助放疗(45～50Gy)；对于病灶R1切除的患者，推荐进行术后放疗(50～54Gy)。2.Masaoka-KogaⅡ期：手术治疗为首选。对于病灶R0切除的患者，可考虑术后辅助放疗(45～50Gy)；对于病灶R1切除的患者，推荐行术后放疗(50～54Gy)，可考虑术后辅助化疗。3.Masaoka-KogaⅢ～ⅣA期：对于病灶可切除患者，推荐手术治疗，术后给予辅助放疗（45～50Gy）及局部区域加量，可考虑术后辅助化疗。对于初始评估无法切除患者，应先行新辅助化疗（优选蒽环为基础的方案）、新辅助放疗（40～50Gy）或新辅助放化疗。如果经治疗后肿瘤转化为可切除病灶，再选择手术治疗，若术前未行新辅助放疗，术后给予辅助放疗（45～50Gy）。对于R1～R2切除者，可考虑给予局部残留区域加量放疗，可考虑术后辅助化疗（R0或R1切除）。如果病灶经诱导治疗后仍不可切除或为R2切除者，给予根治性放疗（60Gy）或选择同步放化疗。对于病灶不可切除的患者，也可初始选择同步放化疗（铂类和依托泊苷，60Gy）。4.Masaoka-KogaⅣB期：标准化疗。若化疗后有局部残留病灶，或者局部症状较重，可给予引起症状区域病灶的姑息放疗。三、胸腺上皮肿瘤的治疗患者的最佳治疗计划应由胸外科、放疗科、肿瘤内科、影像科、病理科医师组成的多学科诊疗团队综合制定。（一）外科治疗1.胸腺瘤（癌）能否行手术完全切除是影响患者术后复发和生存的重要因素，术前应由具备胸腺肿瘤手术经验的胸外科医师进行评估。对于可手术切除的Masaoka-Koga分期Ⅱ期及以上胸腺瘤（癌）患者的治疗应由多学科团队讨论评估。若临床提示为可手术切除的胸腺瘤，为减少胸腺瘤包膜破坏时导致肿瘤播散种植，应避免行术前组织病理穿刺活检术。对于不可手术切除的局部晚期胸腺瘤（癌），可通过穿刺活检或开放式活检明确病理类型，活检时应避免经胸膜入路。2.对于可手术切除的Masaoka-Koga分期Ⅰ～ⅢA期胸腺瘤（癌），外科手术为首选治疗。外科标准术式推荐胸腺完全切除，包括切除胸腺肿瘤、残存胸腺和胸腺周围脂肪。全部或部分经胸骨正中切口为胸腺完全切除的首选入路。对于瘤体偏向一侧较多且边界清楚、未合并重症肌无力的患者，可选择胸前外侧切口入路。胸腺次全切除术（保留部分胸腺和胸腺旁脂肪组织）为Masaoka-Koga分期Ⅰ～Ⅱ期且不合并重症肌无力的胸腺瘤（癌）患者的可选择术式。3.应对所有拟行手术的重症肌无力患者进行症状评估和体格检查，并在手术前进行药物治疗。完整的胸腺瘤（癌）切除需切除全部肿瘤及其受累的邻近组织，包括心包、膈神经、胸膜、肺甚至大血管；但应该尽力避免双侧膈神经切除，以避免术后出现严重的呼吸衰竭。对胸腺完整切除时应检查胸膜表面是否有转移灶，如果可行，建议一并切除胸膜转移灶。手术标记应放置在近肿瘤切缘、术后残留病灶或与肿瘤粘连未切除的正常组织区域，以便术后行精准放疗定位。因缺乏长期生存数据，不常规推荐微创手术，荐微创手术仅作为临床Ⅰ期及部分Ⅱ期胸腺瘤（癌）患者的可选择术式。4.术中保留膈神经不会影响术后生存，但会增加胸腺瘤（癌）术后局部复发率，尤其对于合并重度重症肌无力的胸腺肿瘤患者，术前需要对保留膈神经的手术方式与胸腺完全切除进行衡量。冰冻病理切片假阴性率较高，不推荐通过术中冰冻病理取代经验丰富的外科医师来评估胸腺肿瘤术后切缘的情况。5.ITMIG建议对所有类型胸腺肿瘤行切除时进行区域淋巴结切除，并推荐常规清扫前纵隔淋巴结和颈前区淋巴结。对于Masaoka-Koga分期Ⅲ～Ⅳ期的胸腺瘤（癌），根据肿瘤所在具体部位，鼓励对其他胸腔内淋巴结(气管旁、主动脉旁及隆突下）进行系统淋巴结采样。6.胸腺上皮肿瘤合并重症肌无力的手术指征，主要为病情进展迅速药物治疗不理想的患者，手术指征包括：（1）年轻，病程短，肌无力严重，药物治疗不易控制；（2）对药物耐受，调整治疗方案后症状无明显改善。（二）放射治疗1.胸腺瘤（癌）的放射治疗计划需要由有相关治疗经验的放疗科医师制定。明确的放疗指征包括无法手术切除的胸腺瘤（癌）（包括术前新辅助治疗后疾病进展）和不完全手术切除后的胸腺瘤（癌），应行根治性放疗；局部晚期胸腺瘤（癌）术后应行辅助治疗；晚期胸腺瘤（癌）化疗后可行姑息手术治疗。2.放疗科医师需要与外科医师沟通术中发现，以协助确定目标靶区范围，与病理科医师沟通病灶组织学形态、侵袭程度（如包膜外浸润程度）和手术切缘病理情况。3.放疗靶区和放疗剂量的确定需要参考术前影像学检查，放疗剂量和分割方案取决于放疗适应证和术后肿瘤切除的完整性。对于不可手术切除病灶者，放疗剂量应给予60～70Gy；对于术后肿瘤切缘阴性者，放疗剂量应给予45～50Gy；而显微镜下术后切缘阳性者，放疗剂量应给予54Gy；肉眼术后切缘阳性者，放疗剂量应给予60～70Gy(等同于不可切除病灶者的放射剂量)。术后辅助放疗剂量一般为40～50Gy，常规放疗分割计划为每次1.8～2.0Gy，持续4～6周。因胸腺瘤一般不会发生区域淋巴结转移，不推荐扩大野选择性淋巴结照射。对于转移性胸腺瘤，由于其平均自然病史相对较长，根据姑息治疗目标值的高低，可选用姑息剂量（例如，8Gy，分1次完成；20Gy，分5次完成；30Gy，分10次完成）至根治性剂量（60～70Gy，常规分割），以实现更持久的局部控制。对于体积有限的转移灶建议采用高度适形放疗技术，情况允许可行立体定向放疗。4.放疗的肿瘤靶区(grosstumorvolume,GTV)应包括所有肉眼可见肿瘤范围，术中放置的放疗标记应被包括在术后辅助放疗的GTV中。术后辅助放疗的临床靶区应包括整个瘤床、部分切除者包括切除瘤床和残留胸腺、手术夹标记和所有潜在的残留病灶部位，并参考患者术前影像资料、手术记录所见来定义临床靶区。计划靶区(planningtargetvolume,PTV)应该基于临床靶区本身、照射中患者呼吸及器官的运动和由于日常摆位、治疗中靶位置和靶体积的变化等因素综合考虑。5.推荐基于CT的放疗计划，CT扫描应根据肿瘤位置，常见的前上纵隔肿物可考虑头颈肩网罩固定，双手置于体侧；若病变头脚跨度广，可采用手臂上抬置于额部的治疗体位，并用体膜固定。鼓励对靶区运动进行模拟，靶区运动应依据美国国立综合癌症网络指南（非小细胞肺癌）中的放射治疗原则进行处理。放疗应采用三维适形放疗技术以减少对周围正常组织的损伤（如心脏、肺、食管和脊髓）。调强放疗（intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT）可以进一步优化放疗剂量的分布并减少正常组织的辐射剂量。有研究显示，与IMRT相比，质子放疗(protonbeamtherapy,PBT)可以改善放疗剂量分布，从而更好地保护正常器官（肺、心脏、食管）。此外，PBT在局部控制和不良反应方面均取得了良好的效果。基于此，在某些情况下可考虑使用PBT。（三）内科治疗1.化疗：Ⅲ期或Ⅳ期术后完全切除的胸腺瘤和胸腺癌，不推荐单纯的术后辅助内科化疗，因为此时术后单纯化疗无证据提示生存获益，单纯化疗应仅为不可手术切除和不可放疗的转移性(ⅣB期)胸腺瘤的推荐治疗。因胸腺癌在手术不完全切除后存在较高的局部和全身复发转移风险，对R1切除的Ⅱ～Ⅳ期胸腺癌患者，术后可考虑辅助化疗，尤其是术前未经诱导治疗的患者。对于局部晚期(Ⅲ～ⅣA期)胸腺瘤（癌），如果根据影像学评估无法手术完全切除，应在活检明确病理后，先进行诱导化疗，继而根据病灶转归情况决定后续手术或放疗。胸腺瘤诱导化疗方案尚未统一，但现有证据推荐顺铂为基础的联合方案，包括CAP方案（环磷酰胺+多柔比星+顺铂）和EP方案（依托泊苷+顺铂）。对于胸腺癌患者，诱导治疗也可选择依托泊苷和铂类为基础的同步放化疗。通常，2～4个周期诱导化疗后重新进行手术评估，若病灶可完全切除，推荐进行手术治疗。对于晚期或转移性(ⅣB期)胸腺瘤（癌），应行以铂类为基础的联合化疗。此时，化疗的目的是通过缩小肿瘤缓解肿瘤相关症状，其是否可延长生存时间目前有待确定。因缺乏随机对照研究数据，目前胸腺瘤（癌）的标准化疗方案尚不确定。既往研究显示，含蒽环类药物及多药联合方案相较含依托泊苷方案改善了患者的肿瘤缓解率。CAP方案可作为胸腺瘤一线化疗的首选方案，胸腺瘤其他一线治疗方案包括CAP方案联合泼尼松、顺铂+多柔比星+长春新碱+环磷酰胺、依托泊苷+顺铂和依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂。胸腺癌一线化疗首选紫杉醇+卡铂。胸腺瘤（癌）的二线化疗方案可选择依托泊苷单药、氟尿嘧啶+亚叶酸钙、吉西他滨±卡培他滨、异环磷酰胺、奥曲肽±泼尼松、单药培美曲塞、单药紫杉醇等。胸腺上皮肿瘤的一线、二线全身治疗方案详见表4。胸腺上皮肿瘤常用的一线联合化疗方案见表5。胸腺瘤二线全身治疗方案包括依托泊苷、依维莫司、氟尿嘧啶+四氢叶酸、吉西他滨±卡培他滨、异环磷酰胺、奥曲肽（包括长效奥曲肽）±强的松（需进行核医学扫描，以评估奥曲肽高摄取疾病）、培美曲塞、紫杉醇。胸腺癌二线全身治疗方案包括依维莫司、氟尿嘧啶+四氢叶酸、吉西他滨±卡培他滨、仑伐替尼（该方案不良反应发生率较高，可能需频繁减量）、奥曲肽±强的松（需进行核医学扫描，以评估奥曲肽高摄取疾病）、紫杉醇、帕博利珠单抗、培美曲塞、舒尼替尼，依托泊苷、异环磷酰胺在特定情况下有效。 2.靶向治疗：胸腺瘤（癌）缺乏有效的靶向治疗药物，循证医学证据有限，其疗效预测标志物及预后尚不明确。抗VEGFR/KIT/PDGFR多靶点口服酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼治疗化疗后复发的胸腺瘤（癌）的Ⅱ期临床研究数据表明，经舒尼替尼治疗的16例胸腺瘤患者中，1例部分缓解(partialresponse,PR)，12例疾病稳定(stabledisease,SD)，3例疾病进展(progressivedisease,PD)，客观有效率（objectiveresponserate,ORR）为6%(1/16)，疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为81%(13/16)，中位无进展生存时间（progression-freesurvival,PFS）为8.5个月，中位OS为15.5个月，1年生存率为86%；而23例胸腺癌患者中6例PR，15例SD，2例PD；ORR为26%(6/23)，DCR为91%(21/23),中位PFS为7.2个月，中位OS数据未达到，1年生存率为78%。舒尼替尼治疗相关的最常见不良反应为淋巴细胞减少、疲劳和口腔黏膜炎。mTOR抑制剂依维莫司治疗既往含铂化疗失败的50例胸腺瘤（癌）Ⅱ期临床研究数据表明，在44例可评价疗效的患者中，1例(胸腺癌)完全缓解(completeresponse,CR)，5例PR(3例胸腺瘤，2例胸腺癌)，38例SD(27例胸腺瘤，11例胸腺癌)；DCR为88%(胸腺瘤93.8%，胸腺癌77.8%)，中位PFS为10.1个月(胸腺瘤16.6个月，胸腺癌5.6个月），中位OS为25.7个月(胸腺瘤数据未达到，胸腺癌14.7个月)。依维莫司治疗的最常见不良反应为胃炎、乏力、黏膜炎和肺炎。组蛋白去乙酰化酶抑制剂对胸腺肿瘤尤其是胸腺瘤具有一定治疗作用。25例胸腺瘤患者接受贝利司他治疗，2例PR，17例SD，5例PD，1例无法评估疗效，ORR为8%，DCR为79%，中位PFS为11.4个月，至数据报告时，中位OS尚未达到(中位OS＞29.2个月），1年生存率为77%，2年生存率为66%。而16例胸腺癌患者中，8例SD，8例PD，ORR为0，DCR为50%，中位PFS为2.7个月，中位OS为12.4个月，1年生存率为55%，2年生存率为0。贝利司他治疗胸腺瘤（癌）的主要不良反应为QT间期延长，注射部位疼痛、淋巴细胞减少等。3.免疫治疗：多项研究表明，胸腺肿瘤上皮细胞存在较高的程序性死亡受体配体1（programmedcelldeath-Ligand1,PD-L1）表达，在胸腺瘤中PD-L1表达可达23%～68%，提示免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（programmedcelldeath-1,PD-1）/PD-L1单抗治疗胸腺瘤有一定的应用前景。一项PD-L1单抗Avelumab治疗晚期胸腺瘤的Ⅰ期临床研究结果表明，7例复发性晚期胸腺瘤患者中，4例观察到疾病缓解（其中2例确认PR，2例为未经确认的PR），2例SD，1例PD，ORR为57.1%，缓解持续时间为4～17周，治疗相关不良反应多为1～2级，2～4级不良反应主要为免疫系统不良反应。一项抗PD-1抗体帕博利珠单抗治疗含铂化疗失败后胸腺瘤（癌）的Ⅱ期临床研究表明，7例胸腺瘤患者经治疗后，2例达PR，5例SD，ORR为28.6%，DCR为100%，中位PFS为6.1个月，中位随访14.9个月，胸腺瘤组患者的中位OS尚未达到；而26例胸腺癌患者经治疗后，5例PR，14例SD，ORR为19.2%，DCR为73.1%，中位PFS为6.1个月，中位OS为14.5个月；3～4级免疫治疗相关不良反应包括免疫相关性肝炎、心肌炎、甲状腺炎、结肠炎、结膜炎和肾炎。14例PD-L1高表达（≥50%）患者中，5例治疗达到了PR；而10例PD-L1低表达的患者未见PR，免疫治疗不良反应与PD-L1表达状态无关。另一项帕博利珠单抗治疗化疗后进展的胸腺癌单中心Ⅱ期研究表明，40例可评价疗效的胸腺癌患者中，1例CR，8例PR，21例SD，总体ORR为22.5%；最常见的3～4级不良反应为转氨酶升高，6例患者（15%）出现了严重的自身免疫性不良反应，其中包括2例心肌炎。总体而言，胸腺瘤（癌）中PD-L1高表达的患者接受免疫治疗具有较好疗效，但目前研究结果仅限于单药免疫治疗，需要开展更多免疫联合治疗的研究。此外，需密切关注胸腺瘤（癌）免疫治疗过程中的免疫治疗相关不良反应，尤其存在自身免疫综合征的患者，接受免疫治疗前需衡量获益与治疗的风险。PD-L1表达可能是抗PD-1/PD-L1单抗治疗胸腺瘤（癌）的疗效预测标志物，未来仍需大样本研究来证实以及探索其他的疗效预测标志物。四、随访1.术后3～4个月行胸部CT检查作为基线检查。2.Masaoka-KogaⅠ期胸腺瘤（癌）R0切除后，术后前2年每6～12月行1次胸部增强CT检查，随后每年行1次胸部增强CT检查。3.Masaoka-KogaⅡ～Ⅳ期胸腺瘤（癌）R0切除后，经规范术后治疗，前2年每6个月行1次胸部增强CT检查，随后每年行1次胸部增强CT检查。4.无论分期，胸腺瘤（癌）R1切除或R2切除后，经规范术后治疗，前2年每6个月行1次胸部增强CT检查，随后每年行1次胸部增强CT检查。5.潜在可切除胸腺瘤（癌）（局部晚期、孤立转移灶或同侧胸膜转移）经治疗降期、并将原发灶及转移病灶均手术切除后，经规范术后治疗，前2年每6个月行1次胸部增强CT，随后每年行1次胸部增强CT检查。6.不可切除局部晚期或晚期胸腺瘤（癌），根据所选治疗方式安排规范随访。7.胸腺癌和胸腺瘤术后应分别进行5年和10年的随访。

胸腺瘤是原发在胸腺组织的一种低度恶性肿瘤，大多数生长、进展缓慢。很少发生淋巴或血循环转移，更多地表现为侵犯相邻的器官或组织，如肺、心包、血管等。在胸腔镜微创技术出现之前，胸腺瘤的手术需要通过胸骨正中劈开切口进行。这就会带来一个长度约30-40厘米的伤口，无论在心理、还是在生理上都对患者造成比较大的影响。在胸腔镜技术出现之后，这一问题得到了极大地改善。不管是早期的单侧三孔方法，还是近期的剑突下三孔或单孔入路，切口的长度和造成的创伤都被大大地降低。这无疑让许多胸腺瘤患者获益。但是，是不是所有的胸腺瘤手术都可以在腔镜下来完成呢？不是。对于比较大的肿瘤，比如直径超过10厘米的肿瘤，由于体积较大，在胸腔镜下可能会暴露困难，医生无法从多角度、充分地观察肿瘤的全貌、看清边界或与周围器官的关系，导致手术的安全性难以保证。这种情况下，选择胸骨劈开入路很可能更加稳妥。还有，如果肿瘤生长的位置恰巧靠近胸腔大血管，术前的CT或磁共振检查提示肿瘤可能已经侵犯血管，这意味着手术中出现大血管损伤、大出血的风险较高。由于腔镜手术中医生的手无法进入胸腔，无法通过触觉评估肿瘤与血管的关系、一旦出血也无法用手压迫控制出血部位，因此也应该考虑选择胸骨劈开入路。此外，如果肿瘤向侧向生长、侵犯至肺门区域，术前评估存在同期行肺叶切除的可能性时，腔镜手术因操作角度限制可能也无法完成。实际上，在临床工作中，以上三种情况都较为少见，大多数胸腺瘤患者都是可以通过胸腔镜微创手术来获得满意的外科治疗的。