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丁建勇主任医师 上海中山医院 胸外科 胸腺上皮来源恶性肿瘤免疫治疗的探索与挑战（最新综述解读）研究背景1） 与其他实体肿瘤开展免疫治疗不一样的是，胸腺上皮来源的恶性肿瘤中，大约近三分一直的胸腺瘤患者合并有自身免疫性疾病，而这里面最多的是重症肌无力，还有就是纯红再障等更少见的情况。2） 理解胸腺上皮来源肿瘤合并的自身免疫性疾病，首先要有一个概念。自身免疫性疾病与伴癌综合症是不一样的。不仅仅是概念不一样，其病理生理以及临床处理完全不一样。自身免疫性疾病是胸腺正常功能的失调，因为胸腺负责中枢性的对自身组织的免疫耐受，通过对胸腺内不成熟的T细胞的阴性和阳性选择。也就是说该耐受的没有耐受，产生了自身抗体。与之相反，伴癌综合症往往来自于肿瘤细胞释放的激素/细胞因子或者多肽，导致代谢异常。或者因为肿瘤的新生抗原激发出来的自身抗体。往往在肿瘤切除术后会消失。常见的一个现象是Lambert-Eaton综合症，它是由针对突触前膜的钙离子同道的自身抗体所导致的肌无力。这个也是为什么临床上有胸腺癌的病人合并有“肌无力”。3） PD-L1的表达在90%的正常胸腺上皮中都有被观察到。在胸腺瘤与胸腺癌中，PD-L1的表达也是很高的。一些基础研究也表明，肿瘤恶性程度的高低与PD-L1的表达水平密切相关。因此在胸腺瘤与胸腺癌的病人中应用免疫检查点PD-1与PD-L1有了理论上的争议，理由如下：a 正常胸腺上皮表达PD1和PD-L1 ； b 几乎所有的研究标本来自于早期手术切除的胸腺瘤，而非转移性或者晚期的胸腺肿瘤，而后者是免疫检查点抑制剂主要的潜在对象； c 胸腺瘤周围的大量的成熟与非成熟的T细胞更多的是一种结构性东西，并非抗肿瘤反应； d 化疗，放疗或者靶向治疗等等有着潜在的免疫调节作用，影响PD-L1的表达研究现状 临床上20-30%的胸腺瘤和70-80%的胸腺癌在发现时就是一个不可切除的，复发的或者转移性疾病。对这样的病人，临床上主要的治疗选择是细胞毒药物的复合以及某些靶向药物比如sunitinib，有效率与生存率都是很有限的。由于其它实体肿瘤的治疗经验，特别是在鳞癌方面的，PD-L1抑制剂在晚期或者转移性胸腺上皮恶性肿瘤，特别是胸腺恶性肿瘤。这方面有一些有限的个例研究，也有4项临床研究考察PD/PD-L1的抑制剂在进展期胸腺上皮恶性肿瘤的有效性与安全性。临床研究 第一项临床研究，2期临床研究，pembrolizumab（PD1抑制剂）用于40例胸腺癌病人。Pembrolizumab给药剂量时200mg每3周。在40个病人中，6个病人发生了严重的自身免疫性疾病：2例多发肌炎和心肌炎。1例胰腺炎，肝炎和1型糖尿病。这项研究表明有效率是23%，有1例完全缓解的病人，有8例病人部分缓解。21例病人病情无进展。无疾病进展时间和生存时间分别为4.2和24.9个月。PD-L1高表达的病例中，6/10例有效；而低表达的病例3/27例有效。 第二项临床研究来自韩国，研究设计类似。入组的病人26个为胸腺癌，7个胸腺瘤。结果是胸腺瘤病人中2例部分有效，5例疾病无进展；中位的PFS时间为6.1个月；7个胸腺瘤病人中有5个病人，26个胸腺癌病人中有4个病人发生了严重的副作用，这里指的是3级以上的副作用。高表达的PD-L1的表达是有效的预测指标。 另外一项2期临床研究，是日本学者用nivolumab来做胸腺癌病人的。第一期有15例病人入选，但没有看到一例有效。因此研究得以总结，在其它研究中，入组的病人往往都接受过多线治疗。只有2例病人有严重副作用，具体机制不清楚。 第4项临床研究是1期的，使用的药物是avelumab，一个完全人源的PD-L1的抑制剂。这项研究纳入的8个病人，1个是胸腺癌，另外7个是胸腺瘤。2例胸腺瘤病人有部分缓解。而且有意思的3个病人在第一次给药有就有反应。5例病人有治疗相关的严重副反应，导致用药被叫停。2020年02月16日
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