药物性肝损伤

治疗上停用可疑药物最为重要。急性肝衰竭可短程静脉注射乙酰半胱氨酸（儿童不宜）。糖皮质激素对特定的患者可能有益如严重超敏反应、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状（DRESS）、及肝活检显示自身免疫特

药物性肝损伤的诊断依赖于排除法，即排除其他肝损伤病因而诊断。尚无方法或试验来验证何种可疑药物引起的肝损伤。2.1血清学检测血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶以及总胆红素仍然是药物性肝损伤检测和分类

需要预防性应用保肝药物来减少药物性肝炎的发生吗？常见肝病分类1、病毒性肝炎由多种肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等）引起的以肝脏病变为主的一种传染病。2、脂肪性肝病指脂肪（主要是甘油三酯）在肝脏

如何使用保肝药物？如何处理药物性肝损伤？常常有慢性病患者或者家属问我：“医生，这种降压药、降糖药、降脂药……服用过久会不会对肝脏产生损害？”“经常服用中药对肝脏毒害作用大不大？”“我经常吃感冒药，会不会肝脏出现问题?”“如果肝脏出现问题，我们该如何使用保肝药物？”俗话说：“是药三分毒”。任何具有毒副反应的中药或西药长期使用，无论其毒性大小，都有可能造成药物性肝损伤，从而引起肝脏细胞的损伤和坏死。众所周知，肝脏是药物或毒物代谢和解毒的重要器官，因此肝病合理用药应引起足够重视。那么，保肝药该如何使用呢？我们应明确知道，保肝药并非保健品，对于保肝药的选择，不是“头痛医头，脚痛医脚”这么简单，这需要大量的医学专业知识支撑。因个体差异，每名患者都应根据自身病情谨遵医嘱进行选择，而非盲目跟随身边的人或者各种广告自行选择药物；其次，通过正规渠道购买保肝药也是十分重要的。 ★首先我们应明确什么是药物性肝损伤？什么是保肝药？（1）药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。（2）保肝药是能够改善受损害的肝细胞代谢、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能，达到改善肝脏病理、改善肝脏功能目的的药物。即通常所说的保护受损肝细胞的药物。引起肝细胞损伤的病因很多，在保肝治疗中，首先应去除病因，然后进行保肝治疗。 急性肝损伤常通过肝脏生化指标来确诊，包括谷丙转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、胆红素和白蛋白等。DILI诊断的生化阈值包括达到以下标准之一：（１）ALT≥５×ULN；（２）ALP≥２×ULN（伴随谷氨酰转肽酶升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；（３）ALT≥３×ULN同时血清总胆红素（TBL）≥２×ULN。对药物治疗前肝脏生化就异常的患者，ULN以DILI发病前获得的平均基线值所替代。★保肝药的分类《肝脏炎症及其防治专家共识》中对临床中常用的抗炎保肝药物进行了明确分类：（一）抗炎类药物代表药物：异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊。作用机制：可抑制炎症反应、兼具抗过敏、抑制钙离子内流等作用。 ☆根据《甘草酸制剂肝病临床应用专家共识》（2016年版）推荐：（1）对于DILI患者，建议在及时停用导致肝损伤药物的基础上，可选用甘草酸制剂保肝抗炎治疗。（2）安全性及特殊人群用药：甘草酸制剂应用过程中应定期监测电解质、血糖和血压等不良反应。如果出现水钠潴留导致的水肿、高血压，可根据病情停药或改用其他护肝药物。无禁忌证的特殊患者包括幼儿、老年人等，在不适用或无其他治疗方法的情况下，在确保严密监测的前提下，可酌情使用甘草酸制剂以达到抗炎保肝目的。（3）用药原则：①甘草酸制剂是在病因治疗基础上的辅助治疗，只要存在肝脏炎症表现【即ALT、谷草转氨酶（AST）异常】即可应用。②鉴于甘草酸制剂品种繁多、剂型各异，具体应用的剂量和用法应以各自药物说明书标注为准。③根据不同肝病的特点，应用疗程可长可短，具体停药标准建议以肝脏炎症消失，即ALT、AST恢复正常，再巩固应用4～12周并逐渐减量为妥。④对于DILI，参照我国首部DILI诊治指南和专家意见，原则上不主张预防用药。 ☆根据《药物性肝损伤诊治指南》（2015年版）推荐：异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。（二）肝细胞膜修复保护剂代表药物：多烯磷脂酰胆碱（PPC）。作用机制：促进肝细胞的再生、将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式、减少氧化应激与脂质过氧化、抑制肝细胞凋亡、降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化、防治肝纤维化等功能。 ☆根据《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》（2017版）推荐：（1）对于中重度DILI患者，肝功能受损持续进展，在及时停用可疑药物的基础上，可选用PPC辅助治疗。（2）安全性及特殊人群用药：老年脂肪肝患者，可应用PPC进行保肝治疗，改善肝脏生化指标。在常规药物治疗妊娠期肝内胆汁淤积症基础上，可加用PPC，以进一步改善患者生化指标。PPC可用于治疗妊娠期合并肝酶异常。PPC注射液因溶剂中含有苯甲醇，不建议用于妊娠妇女。（3）用药原则：治疗不同原因肝病时，PPC应用疗程不同，在满足基本的停药标准（肝脏炎症消失，即ALT、AST、GGT恢复正常水平）基础上可适当延长疗程，比如用于非酒精性脂肪肝时可长期应用。 （三）解毒类药物代表药物：谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普罗宁等。作用机制：可参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可减轻组织损伤，促进修复。 ☆根据《药物性肝损伤诊治指南》（2015年版）推荐：对成人药物性急性肝衰竭（ALF）和亚急性肝衰竭（SALF）早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50～150mg/(kg·d)给药，疗程至少3d。对于儿童药物性ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。 （四）抗氧化类药物代表药物：水飞蓟素类和双环醇。作用机制：水飞蓟素具有抗氧化、抗炎、抗纤维化及降脂作用。双环醇具有抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白质合成、抗肝细胞凋亡等多种作用机制。临床可快速降低ALT､AST，尤其是ALT。 ☆根据《水飞蓟制剂肝病临床应用专家共识》（2016年版）推荐：（1）对药物所致的药物性肝损伤，尤其是毒蕈中毒所致肝损伤，应用水飞蓟制剂治疗，可恢复异常的肝功能指标，且服用方便，安全性好。预防性应用水飞蓟制剂，可减少抗结核药物所致药物性肝损害的发生率，降低治疗药物的停药率，有助于保障原发病治疗的顺利进行。（2）研究展望：随着对水飞蓟宾的药理活性研究的深入，水飞蓟宾在降血脂、抗血小板聚集、抗肿瘤以及治疗糖尿病并发症方面显示出较好的疗效，但尚需进行符合循证医学原则的临床试验来证实其疗效。（五）利胆类药物代表药物：S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊脱氧胆酸（UDCA）。作用机制：SAMe有助于肝细胞恢复功能，促进肝内淤积胆汁的排泄，从而达到退黄、降酶及减轻症状的作用，多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病。对于胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤可选用SAMe｡UDCA可改变胆盐成分，从而减轻疏水性胆汁酸的毒性，起到保护肝细胞膜和利胆作用。 ☆根据《肝内胆汁淤积症诊治专家共识》（2015年版）推荐：(1)SAMe可用于各种原因（包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等）引起的肝内胆汁淤积症（IHC），临床推荐剂量为0.5～1.0g/d，肌肉或静脉注射，病情稳定及控制后可以改为片剂进行维持巩固治疗。(2)UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病，如原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)有疗效。也可用于其他胆汁淤积性疾病，如妊娠期肝内胆汁淤积、囊性纤维化、肝移植后胆汁淤积、药物性胆汁淤积、Byler病和Alagille综合征等。★临床上治疗DILI，该如何合理使用保肝药？DILI的基本治疗原则是：（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。怀疑DILI诊断后立即停药，约95%患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为ALF/SALF。多数情况下血清ALT或AST升高≥3ULN而无症状者并非立即停药的指征；但出现总胆红素（TBil）和/或国际标准化比值（INR）升高等肝脏明显受损的情况时，若继续用药则有诱发ALF/SALF的危险。（2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：①血清ALT或AST＞8ULN；②ALT或AST＞5ULN，持续2周；③ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；④ALT或AST＞3ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。（3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗。《药物性肝损伤诊治指南》（2015年版）推荐：轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等）；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选用UDCA或SAMe，但均有待高级别的循证医学证据支持。（4）ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。另外，目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生。但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损并给予合理的治疗。药物性肝损伤（DILI，药物性肝病）如何选用抗炎保肝药物？DILI是由化学药物、生物制剂等诱发的肝损伤，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡，其中对乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因。DILI根据病程不同，可分为急性DILI（6个月内，绝大多数）和慢性DILI；根据发病机制不同，可分为固有型DILI和特异质型DILI；根据受损靶细胞不同，可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较轻者可试用水飞蓟素，炎症较重者可试用双环醇及甘草酸制剂如甘草酸二铵、甘草酸单铵。异甘草酸镁推荐用于ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。胆汁淤积型DILI可选用UDCA、奥贝胆酸（OCA）、SAMe、茴三硫、门冬氨酸钾镁、GSH等。NAC可用于对乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的治疗。此外，甘草酸类制剂如异甘草酸镁联合GSH能快速降低血液病者化疗后肝损伤的转氨酶如ALT、AST。

药物性肝损伤是非感染性的化学物质损伤了肝脏细胞，包括中药、西药、保健品、化学添加剂等。这些化学物质大部分通过肝脏代谢，药物本身或代谢产物可以使肝脏受到损伤。不同的药物有不同的作用靶点。第一种以肝细胞损伤为主，肝细胞的抗氧化能力被过量消耗，出现肝细胞过氧化损伤，最后导致肝细胞大面积坏死，出现急性肝功能衰竭。第二种是胆管细胞损伤，很多药物可以导致胆管酶显著升高，生化检测结果以碱性磷酸酶和谷氨酰转移酶升高为主，有些病情严重的患者会导致胆管的消失。第三种是血管内皮损伤，在国内最常见的损伤来源是土三七，它可以直接损伤肝脏的血窦内皮细胞，导致血窦扩张淤血，出现肝脏肿大、腹水。哪些药物容易引起肝损伤抗生素是引起药物性肝损伤的首位。还有一类抗生素就是抗结核药物，很多患者吃了抗结核药物之后，迅速出现肝功能异常。另外，就是中草药和食品添加剂引起肝损伤的比例是非常高。中草药里有明确肝损伤的药物有很多，最著名的就是何首乌，很多人为了让头发变黑，自己购买首乌食用。中草药在炮制过程中减轻了药物的毒性，自行食用未经适当处理就可能出现药物性肝损伤。但不是每个人食用了这些药物都会出现肝损伤，与个人遗传特征有很大关系。如何预防药物肝损伤药物性肝损伤是发病机制除了与药物有关，更与患者自身的药物代谢特征和免疫特征有关。因此，有些明确的药物性肝损伤的药物，知道肝损伤的几率比较高，也只能给患者使用。首先，医生非常清楚药物会有什么风险，用药之后会密切监测患者肝功能，甚至同时给患者使用保肝药，预防药物性肝损伤。从患者的角度讲，要谨遵医嘱，及时随访。第二，不要乱吃药，很多人相信民间的偏方和保健品，实际上存在一定的危险，这些药物所带来的风险是潜在的，没有安全保证，所以患者切勿自行用药。第三，避免多种复杂用药，有些患者担心药效不够或者无法治愈，同时使用多种中成药或西药，虽然每种药物可能都没有明确的肝损伤成分，但是复杂用药会产生药物相互作用，增加药物性肝损伤的风险。第四，明确药物的禁忌，认真看每种药物的说明书，确定有没有明确的禁用。第五，服用药物后出现不适症状，例如恶心呕吐尿黄等，要立即停药到医院就诊，早期发现药物性肝损伤并减少发展为严重损失的风险。

药物性肝损伤北京大学第一医院 感染疾病科暨肝病中心 王艳 转氨酶升高的原因排查是感染疾病科医师临床日常中最常见的工作内容之一。嗜肝病毒、非嗜肝病毒、自身免疫紊乱、酒精、脂质代谢异常、遗传代谢异常、血供

“老话儿说，是药三分毒，其实是有一定道理的。药物诱导性肝损伤（DILI）就是药物最常见和最严重的不良反应之一，重者可导致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂

肝脏是个很坚强的器官，一个肝细胞倒下了，千千万万肝细胞“顶上来”，只要有三分之一的肝细胞正常工作，人体通常不会出现什么症状。正因为它很坚强，受伤了也常常被忽视，长期服用以下三类药的人更需要警惕。1.降

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