药物性肝损伤

使用具有明显肝损害的精神药物需要密切监测肝酶学，其中首要两项是ALT和AST，两者都反应肝细胞受损情况，同时也存在一些区别。肝细胞ALT是血清中的100倍，因此一般性肝细胞损害第一个关注的就是它，AST主要存在于肝细胞中的线粒体，两种在反应肝细胞损害程度方面与他们所处的部位相关，在肝细胞轻度和中度损害时，仅仅是肝细胞膜通透性的改变，胞质内ALT释放出来，这种情况主要以ALT作为判断依据。重度肝细胞受损时，肝细胞内线粒体溶解破坏，存在于线粒体内部的AST升高，反应了更严重的肝细胞损害。

治疗上停用可疑药物最为重要。急性肝衰竭可短程静脉注射乙酰半胱氨酸（儿童不宜）。糖皮质激素对特定的患者可能有益如严重超敏反应、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状（DRESS）、及肝活检显示自身免疫特征。可疑药物的再激发是确诊最有利的证据，除非预期获益高于该药物导致的严重或危及生命的情况，通常应避免使用。一旦停用相关药物，大多患者（80%）完全康复没有后遗症。高达10%伴有黄疸的重症肝细胞损伤型存在死亡风险。高总胆红素、INR延长及低白蛋白血症是预后不良的最高风险指标。胆汁淤积型的慢性风险较高，极少（＜1%）肝内胆管消失将发生进行性和致命的胆管缺失综合征。4几种特殊常用药的肝损伤4.1对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚是剂量依赖性肝毒素，24小时内服用超过4克或数天内过量服用，引起围中央静脉肝坏死，12-24小时内可出现恶心呕吐，72小时达高峰，而后迅速缓解，少数爆发超急性肝衰竭，合并脑病、凝血功能障碍、酸中毒则预后不良，或需要肝移植。显著的血清转氨酶升高和低胆红素是肝生化特点。大多患者将在7天内完全康复。早期活性炭服用和洗胃。N-乙酰半胱胺酸是有效的解毒剂，口服或静脉注射负荷剂量后给于数天的维持剂量，若能12小时内给药，可使肝脏损伤最轻，超过12小时仍可应用。4.2异烟肼近40年来，异烟肼治疗常进行肝功能基线评估。“美国药物性肝病实践指导”认为，这种方法对肝毒性监测不能证明比临床症状评估更好，每月一次的实验室监测可能导致不少患者过早地终止治疗[1]。异烟肼可使血清肝酶一过性升高，继续用药，也可自限性下降，可能与代谢和免疫适应性有关。患者异烟肼肝损伤宣教很重要，做好肝功能监测，尤其对高危人群如肝功能基线评估异常、病毒性肝炎、酗酒、使用其他肝毒性药物、潜在肝病或艾滋病毒感染，以及孕妇，应进行每月肝功能监测。肝损伤后再用异烟肼虽然仅有10%产生肝损伤，但是，仅在少数情况下如活动性耐药性结核病方可试用。4.3甲氨蝶呤长期使用甲氨蝶呤可能导致肝脂肪变性和肝纤维化，嗜酒、慢性肝病、糖尿病、高脂血症和肥胖等叠加更易诱发，需要系列肝酶监测和了解肝纤维化程度，累积剂量3.5-4.0克时须肝弹性检查、肝活检。4.4他汀类他汀类药物，即七种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂药物，临床广泛应用，肝毒性风险较小，治疗前应肝脏生化指标评估。用药初期约20%患者可发生自限性转氨酶升高，显著异常少见，常为急性胆汁淤积型和肝细胞损伤型，自身免疫型较少。代偿性慢性肝病或肝硬化也可使用，由于药物的肝脏代谢，失代偿肝硬化应避免使用，但在评估分险与收益后也可个体化小剂量使用。4.5免疫治疗免疫检查点抑制剂是单克隆抗体，每2-4周单独或联合应用。免疫性肝损伤大多发生在6-12周内，表现为无症状肝损伤，治疗开始和各治疗周期均需监测。晚期癌症发生的肝损伤仅30%为免疫相关性肝损伤，需要与肝转移、败血症等原因鉴别，增强CT、磁共振评估非常重要。皮质类固醇治疗后持续肝毒性3级或黄疸，可考虑肝活检。肝活检常表现为肝小叶性或门脉周围炎症。免疫性肝损伤分级及处理：肝损伤1级：谷丙转氨酶介于1-3倍正常值上限(ULN)和/或总胆红素介于1-1.5倍ULN。可继续治疗，增加实验室监测。肝损伤2级：谷丙转氨酶介于3～5倍ULN，总胆红素介于1.5～3倍ULN。停用免疫检查点抑制剂，强的松每天0.5–1.0mg/kg。肝损伤3级：谷丙转氨酶介于5～20倍ULN，总胆红素介于3～10倍ULN。永远停用免疫检查点抑制剂，静脉注射类固醇激素每天1-1.5mg/kg。肝损伤4级：谷丙转氨酶>20倍ULN，总胆红素>倍10ULN。肝损伤5级：致命性肝毒性。

药物性肝损伤的诊断依赖于排除法，即排除其他肝损伤病因而诊断。尚无方法或试验来验证何种可疑药物引起的肝损伤。2.1血清学检测血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶以及总胆红素仍然是药物性肝损伤检测和分类的主要指标，而血清白蛋白和国际标准化比率（INR）则是疾病严重性的标志。血清谷草转氨酶升高除肝脏外，还可见于心脏和骨骼肌等脏器病变，肝损伤时通常合并谷丙转氨酶的升高。一例“慢性肝损伤”患者近期就诊，3年来血清谷草转氨酶持续升高，达200U/L以上，而谷丙转氨酶正常，这种单一的谷草转氨酶异常，应更多考虑其他疾病，见图。广泛的共识认为，谷丙转氨酶或谷草转氨酶轻度升高可能是由于机体对药物的适应性和可逆性肝脏反应（如他汀类）或已有肝病（如脂肪肝）所致，不应归类为药物性肝损伤[2]。对于药物性肝损伤的肝酶异常值各国定义有所不同，个人认为欧洲指南[2]比较合理，药物性肝损伤病例定义为符合下列任一项者：1、谷丙转氨酶≥5倍正常值上限（ULN）；2、碱性磷酸酶≥2ULN；3、谷丙转氨酶≥3ULN，同时总胆红素＞2ULN。治疗前肝酶异常值则取代ULN并修改基线比例。2.2临床类型可分为转氨酶升高为主的肝细胞型、碱性磷酸酶升高为主的胆汁淤积型以及混合型。依据R值可精准分类：R值＝ALT/ULN÷ALP/ULN，R值>5为肝细胞性，R值<2为胆汁淤积性，R值介于2和5之间则为混合型。病程中各临床类型可转化，一种药物可产生不同类型的肝损伤。2.3病史追溯大多药物性肝损伤发生在开始用药的六个月内。有些潜伏期会更长些，如呋喃妥因、甲氨蝶呤等，也可停药后出现肝损伤如阿莫西林－克拉维酸等，超敏反应则在用药后24-72小时即可发病。因此，疑似药物性肝损伤时，需要详细追问近半年的用药情况。停药治疗后肝功能持续下降也是诊断的重要依据，下降缓慢或持续异常需排除其他病因。此外，转氨酶持续异常可能预示慢性化演变，总胆红素和碱性磷酸酶持续升高二个月强烈提示慢性可能。偶尔，用于皮肤、眼睛或耳朵的局部外用制剂也可引起肝损伤。2.4肝活检肝活检为非必须检查项目，肝生化结果或症状没有改善或持续黄疸等严重或迁延者，应考虑肝活检。肝活检有助于排除其他肝脏疾病，可明确肝损伤严重程度，提升诊断可信性。疑似慢性胆汁淤积性药物性肝损伤肝穿刺结果[见图]药物性肝损伤表现为多种组织学变化，肝活检有助于明确肝损伤类型。急性肝细胞性肝损伤和合并炎症坏死多见，可伴或不伴轻度胆汁淤积的急性或慢性肝炎。表现为不同程度的小叶和门脉炎症、界面性肝炎、细胞凋亡、肉芽肿、凝固性坏死以及融合性或桥接性坏死。药物诱导与特发性自身免疫性肝炎病理变化相似，难以鉴别，病例报道的诱导药物有呋喃妥因、米诺环素、双氯芬酸、他汀类药物和抗肿瘤坏死因子等。自身免疫性肝炎病理特征如界面性肝炎（汇管区或汇管区周围不同程度的坏死性改变，浸润细胞以淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞为主）、穿入现象（淋巴细胞进入肝细胞）和玫瑰花环排列（数个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构，中心可见扩张的毛细胆管，形似玫瑰花环）在药物诱导的自身免疫性肝炎发生率分别为89%、34%和40%。后者常见门静脉中性粒细胞浸润并伴有胆汁淤积，而特发性为慢性“肝炎”类型，界面性肝炎也以浆细胞为主。纤维化的存在有助于二者鉴别。免疫检查点（如PD-1）抑制剂导致的肝损伤报道逐渐增多，临床上称为免疫相关性不良事件。大多为肝细胞损伤类型，约70%是全小叶性肝炎，约20%为肝小叶中心凝固性坏死。与自身免疫性肝炎不同，炎症浸润浆细胞不占主导，主要包括T淋巴细胞，CD8+细胞较CD4+细胞数目多。总的来说，硬化性胆管炎、黄疸和肝衰竭少见，大约三分之一的重症甚至可能自发好转。胆汁淤积型肝损伤的组织学变化包括急性胆汁淤积、慢性胆汁淤积和急性胆汁淤积性肝炎。胆汁淤积型较易形成慢性。急性胆汁淤积中，无炎症的胆汁淤积即所谓清淡（bland）胆汁淤积可能是特有的组织学变化，表现为胆汁淤积于扩张的胆小管和肝细胞胞浆内。急性胆汁淤积肝炎是伴较明显小叶炎症的胆汁淤积。慢性胆汁淤积则表现为胆汁淤积持续存在，或出现严重的胆管损伤甚至进展为胆管缺失。胆管缺失超过50%，称为胆管缺失综合征。少见的组织学表现有脂肪肝、药物诱导的脂肪变性和药物诱导的脂肪性肝炎。脂肪变性可以是纯微泡（与线粒体损伤有关）、混合微泡、大泡及纯大泡状。微泡脂肪变性超声检查难以发现，亦无肝肿大，仅肝活检才能证实其存在。另外，尚可见非特异性组织学特征和轻微病变如肝窦内衬细胞激活、蜡质样巨噬细胞、肝细胞细玻璃样胞浆。坏死和肝管反应的严重程度与不良预后有关。嗜酸性粒细胞和肉芽肿提示预后良好。慢性肝损伤为持续6个月以上，或发现显著肝纤维化、肝硬化。参考文献[2]

需要预防性应用保肝药物来减少药物性肝炎的发生吗？常见肝病分类1、病毒性肝炎由多种肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等）引起的以肝脏病变为主的一种传染病。2、脂肪性肝病指脂肪（主要是甘油三酯）在肝脏过度沉积的临床病理综合征，分为酒精性和非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝病：是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。非酒精性肝病：除酒精和其他明确的肝损害因素外所致的脂肪性肝病。3、自身免疫性肝病以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病。4、药物性肝炎还有一种常见且不能忽视的肝病——药物性肝炎，又名药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)，是肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在用药后5～90天内发生(特异质反应在5天内)，严重的药物性肝损伤可能导致患者出现继发性肾、脑功能损伤、急性肝衰竭，甚至死亡。在美国，超过50%的急性肝功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝损伤仍是一种常见的药物不良反应，占所有药物不良反应的10%～15%。西药、中成药、中草药、膳食补充剂均可以导致药物性肝损伤。据统计，我国引起肝损伤的药物主要为各类保健品和传统中药（26.81%）、抗结核药（21.99%）、抗肿瘤药或免疫抑制剂（8.34%）。近年来，随着自服保健品和中草药的现象越来越多，由此导致的药物性肝损伤也越来越常见。研究显示，23.38%的患者在发生药物性肝损伤时合并有病毒性肝炎、脂肪性肝病等基础肝病，此类患者的肝损伤表现更为严重，发生肝衰竭和导致死亡的风险也更大。当遇到一位肝功能异常的患者时，我们该如何判断其是药物导致的肝功能异常，而不是其他原因导致的肝功能异常？其具体诊断流程可见下图：药物性肝损伤（DILI）诊断流程图（BCS：巴德-基亚里综合症；IPH：特发性门静脉高压症；NRH：结节性再生性增生；PH：紫癜性肝病；SOS/VOD：肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病。R=（ALT实测值/ULN)/(ALP 实测值/ULN) ）停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。怀疑DILI诊断后立即停药,约95%患者可自行改善甚至痊愈;少数发展为慢性,极少数进展为ALF/SALF。有报道,肝细胞损伤型恢复时间约(3.3±3.1)周,胆汁淤积型约(6.6±4.2)周。同时，美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物:(1)血清ALT或AST>8ULN;(2)ALT或AST>5ULN,持续2周;(3)ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%)上述原则适用对象为药物临床试验受试者,且有待前瞻性系统评估,因此在临床实践中仅供参考。需要预防性应用保肝药物来减少药物性肝炎的发生吗？有人说，保肝药是一类“让人听了名字就忍不住想买的药物”。病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等均会表现出肝损害，让保肝药物越来越受欢迎。上述这些肝病患者在肝功能正常时一般不推荐常规服用保肝药，但仍有很多肝病患者经常提出：“我要不要吃点养肝护肝的药？”据《中国新闻周刊》报道，中国患者一年吃掉百亿元保肝药！在多个肺结核患者社群发现，从水飞蓟宾、双环醇、谷胱甘肽等化学药，到益肝灵、保肝丸、葵花护肝片等中成药，一大类被统称为“保肝药”的药物，成为结核病治疗的“标配”，贯穿整个疗程，部分患者服用的保肝药数量甚至比抗结核药还要多。很多患者“久病成医”认为“吃的抗结核药会造成药物性肝损害，所以要吃保肝药啊！”其实，服用保肝药，一是预防肝损害，二是在肝损伤真正发生时，用保肝药来治疗。在动物模型中，一些药物被认为可以保护肝细胞，进而改善肝脏生化指标，在国内许多肝病治疗中被广泛使用。一些保肝药物的确具有降低血清谷丙转氨酶（ALT）的作用，然而指标的降低并不能完全真实地反映肝功能的改善。目前尚缺乏预防性应用保肝药物来降低药物性肝炎发生风险的多中心大样本随机对照研究，指南对预防性应用抗炎保肝药物的推荐意见级别为“弱推荐、中等质量”。专家意见1．有高危因素（有肝脏基础疾病、老年人群、营养不良）的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生率较高的抗结核药物。2.尽可能避免联合使用其他损害肝脏的药物，如唑类抗真菌药、对乙酰氨基酚等。3.药物性肝损伤的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型药物性肝损伤可酌情减少用药剂量。比如对于抗结核药物所致药物性肝损伤（DILI）。4．建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，但对无高危因素的患者常规给予预防性保肝治疗是否能减少药物性肝损伤的发生尚缺乏证据。专家推荐：（1)仅ALT<3倍正常值上限而无明显症状，酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物(2)ALT≥3倍正常值上限，或总胆红素≥2倍正常值上限，停用有关抗结核药物，密切观察下保肝治疗(3)ALT＞5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍正常值上限，立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗 保肝药物分类保肝机制代表药物促肝细胞再生类促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱；保肝解毒类葡醛内酯、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁；缓解胆汁淤积类熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸；保肝降酶类甘草酸类、双环醇；抗氧化类水飞蓟素。目前暂无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对药物性肝损伤有更好的疗效, 因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。保肝药常见用药误区01、盲目选择保肝药• 保肝药物的选择要有的放矢，不能盲目用药。•应在明确肝病类型后有针对性地保肝治疗。02、单一使用保肝药• 保肝药只能辅助性地治疗肝病。• 病毒性肝炎患者应先进行抗病毒治疗；酒精性肝病患者应先戒酒；药物性肝病患者应立即停用肝毒性药物并尽快清除体内残留药物。在此基础上使用保肝药才能起到保护肝脏的作用。单一使用保肝药物，治疗效果往往不佳。特别是病毒性肝病患者若长时间、单一地进行保肝治疗，可能失去抗病毒治疗的时机。03、过量使用保肝药有些肝病患者治病心切，可能过量使用某种保肝药或联合使用多种保肝药。殊不知，保肝药物进入体内，也需要在肝脏进行代谢，反而加重肝脏负担；而药物作用机制可能雷同，联合使用不仅会造成不必要的浪费还会增加不良反应，得不偿失。药师建议01、简化用药可选择1种具有多重作用机制的药物（如腺苷蛋氨酸），既能从多条途径保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用，是较理想的选择。02、疗效确切避免使用疗效不明确的保肝药物03、安全监测肝病患者应该定期监测肝功能指标。但过分依赖降酶药物使转氨酶达到正常范围，造成一种“治好”的假象，也是不可取的。04、优化方案保肝药物不是用得越多越好，要根据不同的病因、病期、病情，针对性地选择1-3种。温馨提示：由于肝病患者的体质和病情不一，具体施治时应在医师指导下进行，避免自行用药和不合理用药。 生活小贴士少饮酒勿每日大鱼大肉，暴饮暴食，要均衡饮食避免熬夜劳累谨慎用药：特别是成分不明、疗效不确切的保健品；中草药（主要是何首乌、补骨脂、延胡索、大黄、决明子、附子、三七等）定期检查随访，以免延误最佳治疗时机常用保肝药物的临床应用1、维生素及促进代谢类药物 代表药物：水溶性维生素（如维生素C、复合维生素B）、辅酶A、辅酶Q10、肌苷、门冬氨酸鸟氨酸 、门冬氨酸钾镁等。 临床应用：各种肝病所致的维生素缺乏、物质代谢低下、能量代谢低下、凝血功能障碍、肝性脑病。2、促肝细胞再生类药物 代表药物：促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱。 临床应用：急慢性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等。3、解毒保肝类药物  代表药物：还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、葡醛内酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。 临床应用：（1）治疗急慢性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝和重金属中毒性肝损伤；（2）用于食物或药物中毒。4、降酶类保肝药 代表药物：联苯双酯、双环醇片。 临床应用：慢性肝炎、药物性肝损伤、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病。 用法用量：联苯双酯，口服，每次25-50mg（1-2片），每日3次（肌酐可减少本药的降酶反跳作用）5、利胆保肝药物 代表药物：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。  临床应用：自身免疫性肝炎以及胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等各种胆汁瘀积症。6、其他 甘草酸甜素制剂（如复方甘草酸胺、甘草酸二胺、复方甘草酸苷、异甘草酸镁注射液）、水飞蓟素、苦参素。 临床应用：各型肝炎如病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎的治疗。

如何使用保肝药物？如何处理药物性肝损伤？常常有慢性病患者或者家属问我：“医生，这种降压药、降糖药、降脂药……服用过久会不会对肝脏产生损害？”“经常服用中药对肝脏毒害作用大不大？”“我经常吃感冒药，会不会肝脏出现问题?”“如果肝脏出现问题，我们该如何使用保肝药物？”俗话说：“是药三分毒”。任何具有毒副反应的中药或西药长期使用，无论其毒性大小，都有可能造成药物性肝损伤，从而引起肝脏细胞的损伤和坏死。众所周知，肝脏是药物或毒物代谢和解毒的重要器官，因此肝病合理用药应引起足够重视。那么，保肝药该如何使用呢？我们应明确知道，保肝药并非保健品，对于保肝药的选择，不是“头痛医头，脚痛医脚”这么简单，这需要大量的医学专业知识支撑。因个体差异，每名患者都应根据自身病情谨遵医嘱进行选择，而非盲目跟随身边的人或者各种广告自行选择药物；其次，通过正规渠道购买保肝药也是十分重要的。 ★首先我们应明确什么是药物性肝损伤？什么是保肝药？（1）药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。（2）保肝药是能够改善受损害的肝细胞代谢、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能，达到改善肝脏病理、改善肝脏功能目的的药物。即通常所说的保护受损肝细胞的药物。引起肝细胞损伤的病因很多，在保肝治疗中，首先应去除病因，然后进行保肝治疗。 急性肝损伤常通过肝脏生化指标来确诊，包括谷丙转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、胆红素和白蛋白等。DILI诊断的生化阈值包括达到以下标准之一：（１）ALT≥５×ULN；（２）ALP≥２×ULN（伴随谷氨酰转肽酶升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；（３）ALT≥３×ULN同时血清总胆红素（TBL）≥２×ULN。对药物治疗前肝脏生化就异常的患者，ULN以DILI发病前获得的平均基线值所替代。★保肝药的分类《肝脏炎症及其防治专家共识》中对临床中常用的抗炎保肝药物进行了明确分类：（一）抗炎类药物代表药物：异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊。作用机制：可抑制炎症反应、兼具抗过敏、抑制钙离子内流等作用。 ☆根据《甘草酸制剂肝病临床应用专家共识》（2016年版）推荐：（1）对于DILI患者，建议在及时停用导致肝损伤药物的基础上，可选用甘草酸制剂保肝抗炎治疗。（2）安全性及特殊人群用药：甘草酸制剂应用过程中应定期监测电解质、血糖和血压等不良反应。如果出现水钠潴留导致的水肿、高血压，可根据病情停药或改用其他护肝药物。无禁忌证的特殊患者包括幼儿、老年人等，在不适用或无其他治疗方法的情况下，在确保严密监测的前提下，可酌情使用甘草酸制剂以达到抗炎保肝目的。（3）用药原则：①甘草酸制剂是在病因治疗基础上的辅助治疗，只要存在肝脏炎症表现【即ALT、谷草转氨酶（AST）异常】即可应用。②鉴于甘草酸制剂品种繁多、剂型各异，具体应用的剂量和用法应以各自药物说明书标注为准。③根据不同肝病的特点，应用疗程可长可短，具体停药标准建议以肝脏炎症消失，即ALT、AST恢复正常，再巩固应用4～12周并逐渐减量为妥。④对于DILI，参照我国首部DILI诊治指南和专家意见，原则上不主张预防用药。 ☆根据《药物性肝损伤诊治指南》（2015年版）推荐：异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。（二）肝细胞膜修复保护剂代表药物：多烯磷脂酰胆碱（PPC）。作用机制：促进肝细胞的再生、将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式、减少氧化应激与脂质过氧化、抑制肝细胞凋亡、降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化、防治肝纤维化等功能。 ☆根据《多烯磷脂酰胆碱在肝病临床应用的专家共识》（2017版）推荐：（1）对于中重度DILI患者，肝功能受损持续进展，在及时停用可疑药物的基础上，可选用PPC辅助治疗。（2）安全性及特殊人群用药：老年脂肪肝患者，可应用PPC进行保肝治疗，改善肝脏生化指标。在常规药物治疗妊娠期肝内胆汁淤积症基础上，可加用PPC，以进一步改善患者生化指标。PPC可用于治疗妊娠期合并肝酶异常。PPC注射液因溶剂中含有苯甲醇，不建议用于妊娠妇女。（3）用药原则：治疗不同原因肝病时，PPC应用疗程不同，在满足基本的停药标准（肝脏炎症消失，即ALT、AST、GGT恢复正常水平）基础上可适当延长疗程，比如用于非酒精性脂肪肝时可长期应用。 （三）解毒类药物代表药物：谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及硫普罗宁等。作用机制：可参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可减轻组织损伤，促进修复。 ☆根据《药物性肝损伤诊治指南》（2015年版）推荐：对成人药物性急性肝衰竭（ALF）和亚急性肝衰竭（SALF）早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50～150mg/(kg·d)给药，疗程至少3d。对于儿童药物性ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。 （四）抗氧化类药物代表药物：水飞蓟素类和双环醇。作用机制：水飞蓟素具有抗氧化、抗炎、抗纤维化及降脂作用。双环醇具有抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白质合成、抗肝细胞凋亡等多种作用机制。临床可快速降低ALT､AST，尤其是ALT。 ☆根据《水飞蓟制剂肝病临床应用专家共识》（2016年版）推荐：（1）对药物所致的药物性肝损伤，尤其是毒蕈中毒所致肝损伤，应用水飞蓟制剂治疗，可恢复异常的肝功能指标，且服用方便，安全性好。预防性应用水飞蓟制剂，可减少抗结核药物所致药物性肝损害的发生率，降低治疗药物的停药率，有助于保障原发病治疗的顺利进行。（2）研究展望：随着对水飞蓟宾的药理活性研究的深入，水飞蓟宾在降血脂、抗血小板聚集、抗肿瘤以及治疗糖尿病并发症方面显示出较好的疗效，但尚需进行符合循证医学原则的临床试验来证实其疗效。（五）利胆类药物代表药物：S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊脱氧胆酸（UDCA）。作用机制：SAMe有助于肝细胞恢复功能，促进肝内淤积胆汁的排泄，从而达到退黄、降酶及减轻症状的作用，多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病。对于胆汁代谢障碍及淤胆型肝损伤可选用SAMe｡UDCA可改变胆盐成分，从而减轻疏水性胆汁酸的毒性，起到保护肝细胞膜和利胆作用。 ☆根据《肝内胆汁淤积症诊治专家共识》（2015年版）推荐：(1)SAMe可用于各种原因（包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等）引起的肝内胆汁淤积症（IHC），临床推荐剂量为0.5～1.0g/d，肌肉或静脉注射，病情稳定及控制后可以改为片剂进行维持巩固治疗。(2)UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病，如原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)有疗效。也可用于其他胆汁淤积性疾病，如妊娠期肝内胆汁淤积、囊性纤维化、肝移植后胆汁淤积、药物性胆汁淤积、Byler病和Alagille综合征等。★临床上治疗DILI，该如何合理使用保肝药？DILI的基本治疗原则是：（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。怀疑DILI诊断后立即停药，约95%患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为ALF/SALF。多数情况下血清ALT或AST升高≥3ULN而无症状者并非立即停药的指征；但出现总胆红素（TBil）和/或国际标准化比值（INR）升高等肝脏明显受损的情况时，若继续用药则有诱发ALF/SALF的危险。（2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：①血清ALT或AST＞8ULN；②ALT或AST＞5ULN，持续2周；③ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；④ALT或AST＞3ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。（3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗。《药物性肝损伤诊治指南》（2015年版）推荐：轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等）；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选用UDCA或SAMe，但均有待高级别的循证医学证据支持。（4）ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。另外，目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生。但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损并给予合理的治疗。药物性肝损伤（DILI，药物性肝病）如何选用抗炎保肝药物？DILI是由化学药物、生物制剂等诱发的肝损伤，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡，其中对乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因。DILI根据病程不同，可分为急性DILI（6个月内，绝大多数）和慢性DILI；根据发病机制不同，可分为固有型DILI和特异质型DILI；根据受损靶细胞不同，可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较轻者可试用水飞蓟素，炎症较重者可试用双环醇及甘草酸制剂如甘草酸二铵、甘草酸单铵。异甘草酸镁推荐用于ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。胆汁淤积型DILI可选用UDCA、奥贝胆酸（OCA）、SAMe、茴三硫、门冬氨酸钾镁、GSH等。NAC可用于对乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的治疗。此外，甘草酸类制剂如异甘草酸镁联合GSH能快速降低血液病者化疗后肝损伤的转氨酶如ALT、AST。

药物性肝损伤是非感染性的化学物质损伤了肝脏细胞，包括中药、西药、保健品、化学添加剂等。这些化学物质大部分通过肝脏代谢，药物本身或代谢产物可以使肝脏受到损伤。不同的药物有不同的作用靶点。第一种以肝细胞损伤为主，肝细胞的抗氧化能力被过量消耗，出现肝细胞过氧化损伤，最后导致肝细胞大面积坏死，出现急性肝功能衰竭。第二种是胆管细胞损伤，很多药物可以导致胆管酶显著升高，生化检测结果以碱性磷酸酶和谷氨酰转移酶升高为主，有些病情严重的患者会导致胆管的消失。第三种是血管内皮损伤，在国内最常见的损伤来源是土三七，它可以直接损伤肝脏的血窦内皮细胞，导致血窦扩张淤血，出现肝脏肿大、腹水。哪些药物容易引起肝损伤抗生素是引起药物性肝损伤的首位。还有一类抗生素就是抗结核药物，很多患者吃了抗结核药物之后，迅速出现肝功能异常。另外，就是中草药和食品添加剂引起肝损伤的比例是非常高。中草药里有明确肝损伤的药物有很多，最著名的就是何首乌，很多人为了让头发变黑，自己购买首乌食用。中草药在炮制过程中减轻了药物的毒性，自行食用未经适当处理就可能出现药物性肝损伤。但不是每个人食用了这些药物都会出现肝损伤，与个人遗传特征有很大关系。如何预防药物肝损伤药物性肝损伤是发病机制除了与药物有关，更与患者自身的药物代谢特征和免疫特征有关。因此，有些明确的药物性肝损伤的药物，知道肝损伤的几率比较高，也只能给患者使用。首先，医生非常清楚药物会有什么风险，用药之后会密切监测患者肝功能，甚至同时给患者使用保肝药，预防药物性肝损伤。从患者的角度讲，要谨遵医嘱，及时随访。第二，不要乱吃药，很多人相信民间的偏方和保健品，实际上存在一定的危险，这些药物所带来的风险是潜在的，没有安全保证，所以患者切勿自行用药。第三，避免多种复杂用药，有些患者担心药效不够或者无法治愈，同时使用多种中成药或西药，虽然每种药物可能都没有明确的肝损伤成分，但是复杂用药会产生药物相互作用，增加药物性肝损伤的风险。第四，明确药物的禁忌，认真看每种药物的说明书，确定有没有明确的禁用。第五，服用药物后出现不适症状，例如恶心呕吐尿黄等，要立即停药到医院就诊，早期发现药物性肝损伤并减少发展为严重损失的风险。

药物性肝损伤北京大学第一医院 感染疾病科暨肝病中心 王艳 转氨酶升高的原因排查是感染疾病科医师临床日常中最常见的工作内容之一。嗜肝病毒、非嗜肝病毒、自身免疫紊乱、酒精、脂质代谢异常、遗传代谢异常、血供异常、药物等多种因素均可导致不同程度的急性或慢性性肝损伤。而药物性肝损伤由于目前仍缺乏特异性诊断生物指标，需要排他性诊断，临床诊断相对困难，也越来越收到临床医师的重视。药物化学物进入机体后大多数需要在肝脏完成大部分的代谢过程。药物及化学物通过I相代谢酶细胞色素P450酶完成第一步的氧化、还原、水解等反应，增加药物化学物的水溶性，进而再由一系列II相代谢酶完成合成转化，进一步提高药物或化学物的极性，增加水溶性，利于药物化学物的排出；少数药物还需要III相代谢酶完成至胆汁排泌；在任何一个药物或化学物代谢的环节出现异常，不管是药物过量导致的中间产物蓄积、还是中间产物结合过程诱发的异常免疫反应，均可导致肝脏损伤，可以累及肝细胞、胆管上皮细胞、血管内皮细胞等，临床上表现为转氨酶显著升高；黄疸，瘙痒，腹水、甚至肝衰竭。因为药物过量导致的药物性肝损伤（比如非甾体解热镇痛类药物），临床可预见，与剂量相关，成为“肝脏固有损伤”，诊断相对容易；但大多数药物化学物引起药物性肝损伤与患者的基因背景、免疫系统状态、代谢酶的活性等多种因素相关，与接触剂量不一致，临床不可预见，又称为“肝脏异质性损伤”，诊断困难；另外近年随着PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗这些免疫检查点抑制剂在肿瘤患者的临床应用增多，因免疫活化导致的间接肝损伤作为药物性肝损伤的一种新的类型逐步受到关注。那么多种药物性肝损伤，如何诊断？分几步诊断？第一步---加减法-RACUM积分的计算判断可能性。（RACUM积分根据服药时间、服药到发病间隔时间、排除其他疾病的可能性（比如病毒感染啦、自身免疫性肝病、酒精性肝病、代谢性肝病、全身其他疾病累及肝脏、肝脏血管疾病等，进行打分）超过8分，非常可能诊断成立；6-8分，很可能；3-5分，可能性相对较低；3分以下，基本不考虑。第二步---乘除法-进行疾病分类。计算ALT上升的倍数与ALP上升的倍数（著名的R值）。R值超过5--肝细胞损伤型（此型多仅表现为转氨酶升高，无黄疸，病程相对短）；R值小于2---淤胆型（此型多出现黄疸、病程长、恢复慢，有部分慢性化，甚至诱导发展为自身免疫性肝炎）；R值介于2～5之间，混合型，肝细胞及胆管上皮细胞可能均有损伤。第三步---病情评估-严重程度的标准：严重程度1级-总胆红素不超过50umol/L，转氨酶升高，凝血功能正常；2级-总胆红素超过50umol/L，但不超过100umol/L，转氨酶升高，凝血功能可能降低；3级-总胆红素超过100umol/L，转氨酶升高，凝血功能可能下降；4级-符合肝衰竭标准；（个人认为不用看0级和5级的分类标准，因为0级没肝损伤；5级致死性损伤。均与后续治疗无关）。第四步---找出犯罪药物-明确可疑药物是什么至关重要，以防重蹈覆辙。因为药物性肝损伤再发，会比第一次发病起病快、病情重、恢复慢。查查曾经上报的引起肝损伤的药品、保健品、化学成分、中草药成分等…不要掉以轻心，就连食品添加剂都榜上有名！防不胜防。第五步---制定计划-病程中规律监测各项指标，注意有无慢性化的趋势，有没有发展转变为自身免疫性肝炎。因为诊断还没有结束，不同诊断的治疗方案不尽相同。第六步---停药-其实是接诊后与上述五步同一时间做出的决定。但如果可疑药物相当重要（如肿瘤患者的不能替换的化疗药物、比如严重感染患者的敏感抗生素等），要重新评估肝细胞、胆管上皮细胞、血管内皮细胞及其他肝脏相关情况、功能以及临床症状，权衡利弊，由主管大夫综合分析后做出判断。以下停药标准仅供参考：1.ALT或AST＞8ULN；2.ALT或AST＞5ULN持续2周；3.ALT或AST＞3ULN并且（TBL＞2ULN或INR＞1.5）；4.ALT或AST＞3ULN并伴随逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐右上腹痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。第七步-保肝治疗-1，抑制炎症反应、肝脏损伤，异甘草酸镁可以选择；2，促进胆汁排泌，熊去氧胆酸、s腺苷蛋氨酸可以考虑使用；3，关于激素，使用的时机、剂量、疗程、适应症，对于有自身免疫性肝炎倾向的患者效果较好，但一定要考虑禁忌症并监测不良反应；4，当然，如果出现肝衰竭，按肝衰竭治疗原则处理，人工肝、甚至肝移植都要考虑并全力以赴准备。最后，介绍几个可以查找可疑药物的网站：HepaTox，LiverTox，NCBI等等。目前非甾体类消炎止痛药、各类抗菌药物、生物制剂、精神神经类药物、中药保健品等均可导致药物性肝损伤。临床发现可致肝损伤的常用中药有：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香，川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、桑寄生、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、艾叶、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等。已知临床上可引起肝损伤的中药复方制剂有：壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等。

“老话儿说，是药三分毒，其实是有一定道理的。药物诱导性肝损伤（DILI）就是药物最常见和最严重的不良反应之一，重者可导致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。”01、药物性肝损伤的病因及危险因素已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类消炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM–NM-HP-DS（传统中药-天然药-保健品-膳食补充剂）等。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可在不同人群中导致不同类型的肝损伤。在美国及西欧等国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食纤维补充剂是导致DILI的常见原因，其中，对乙酰氨基酚、异烟肼等抗结核药物是引起急性肝衰竭最主要的原因。国内有报道急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%，并呈逐年上升趋势。报道较多的与肝损伤相关的TCM–NM-HP-DS有何首乌、土三七、以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。DILI的危险因素包括宿主因素和药物因素。其中宿主因素又包括遗传学因素和非遗传学因素。人类白细胞抗原（HLA）系统的基因多态性可能与某些患者对特定药物的肝毒性较为易感相关；高龄、女性、妊娠、有慢性肝病基础的患者、糖尿病、HIV感染、严重营养不良、肿瘤及心脏病患者是DILI非遗传学方面的危险因素。药物的化学性质、剂量、疗程以及药物相互作用可影响DILI的潜伏期、临床表现、病程和结局。DILI的靶点主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦等血管内皮细胞，以前两种靶细胞损伤多见。下图阐述了DILI病理学分型及其与临床分型的关系：SOS：肝窦阻塞综合征；VOD：肝小静脉闭塞病；IPH：特发性门静脉高压症；R=（ALT实测值/ALT正常值上限）/（ALP实测值/ALP正常值上限）02、药物性肝损伤的临床表现急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1日至数日、长达数个月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损害的表现。病情严重者可出现ALF或SALF。慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和VBDS等。少数患者还可出现SOS/VOD等肝血管损伤及肝脏肿瘤。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。03、药物性肝损伤的诊断流程04、药物性肝损伤的治疗DILI的基本治疗原则是：1）及时停用可疑肝损害药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损害加重的风险；3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗：如卧床休息，补充液体和能量，给予合理的对症支持治疗，并应用具有解毒和抗炎保肝作用的药物；4）ALF/SALF等重者患者必要时可考虑紧急肝移植。糖皮质激素宜用于自身免疫征象明显、停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的免疫机制介导的DILI。对SOS/VOD等血管损伤型DILI，早期应用低分子肝素等抗凝治疗有一定效果。05、药物性肝损伤的预后急性DILI患者大多预后良好。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月至3年恢复，少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。LiverTox和HepaTox等网络互动平台的建立和应用是近年来DILI研究领域的重大进展之一。其分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，其提供的药物肝毒性信息、专业术语、诊断量表、最新资讯以及病例报告-管理-随访互动系统，方便医务人员及公众及时了解DILI的科学知识。古人云，药贵合宜，法当应变。临床上注意合理用药，生活中留意传统中药-天然药-保健品-膳食补充剂的应用，方可减少不必要的肝损害。

肝脏是个很坚强的器官，一个肝细胞倒下了，千千万万肝细胞“顶上来”，只要有三分之一的肝细胞正常工作，人体通常不会出现什么症状。正因为它很坚强，受伤了也常常被忽视，长期服用以下三类药的人更需要警惕。1.降糖药。多数降糖药物是在肝脏内代谢，定期监测肝功尤其重要。其中，吡格列酮、罗格列酮是胰岛素增敏剂，有活动性肝病或血清转氨酶升高的患者禁止服用。2.降脂药。长期服用降脂药，可能导致血清转氨酶升高。常用降脂药有他汀类（如普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等）、贝特类（非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐）、烟酸类（烟酸、阿昔莫司），后两类甚至可能造成肝损伤。服用降脂药前及用药过程中，都应定期监测肝功能。3.咪唑类抗真菌药。常用的氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等抗真菌药都有肝毒性。氟康唑在治疗过程中偶尔出现肝毒性症状，因此治疗开始前和治疗中均应定期检查肝功能。持续使用伊曲康唑超过1个月的患者，以及出现厌食、恶心、呕吐、疲劳、腹痛或尿色加深的患者，应停止用药。