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师建国主任医师 医生集团-广东 线上诊疗科 肝脏是药物代谢的主要场所，很多精神障碍患者在服用精神科药物之后，会出现严重的肝功能异常。1、概述在药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤（简称DILI），亦称药物性肝病，是临床常见的不良反应。药源性肝损伤也与体质有关，当特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低时，更易发生上述过程，按照病因可分为固有型和特异质型两类，按照临床表现可分为急性肝炎、慢性肝炎、胆汁淤积性肝炎、急性肝衰竭或慢性肝衰竭等。2、流行病学资料由药物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%，暴发性肝衰竭的15%－30%。而在我国，急性药物源性肝病占我国急性肝损害住院病例的10%，在老年肝病中可达20%以上。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤。3、发病机制固有型肝损伤：药物及其代谢产物对肝脏的直接毒性作用，称为药物的“固有毒性”造成的肝损伤。这类肝损伤是可以预测的，所有人用这种药物都有可能出现肝毒性，其毒性与药物的剂量有关，剂量越大，肝损伤的发生率越高且越严重，并在动物实验中可复制出来。药物的特异质反应：包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)两种类型。此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，在实验动物模型上也常无法复制出来。与药物剂量、疗程等常无明显的相关性，与免疫、代谢、遗传等机体因素关联密切，个体差异较大，常常难以预测。线粒体功能障碍：线粒体是为细胞提供能量的场所。临床上许多靶向该细胞器的药物通过干扰线粒体的不同功能（脂肪酸β-氧化、线粒体通透性转换孔形成（MPTP）、氧化磷酸化和线粒体DNA复制），引起毒性反应。药物到底是如何导致肝损伤的呢？通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏；肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP)。Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢，有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤；或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。有些药物本身或其在体内的代谢物具有直接的肝脏毒性，应用此类药物时有些患者可出现肝损伤，而且用药剂量越大、时间越长，发生肝损伤的风险也增大。由于已知这些药物有直接的肝脏毒性，临床上往往可以预测，也便于防范。但在另一种情况下，药物本身或其在体内的代谢产物对肝脏并没有直接毒性作用，大部分人用并不会出现肝损伤，但少部分人用药后造成肝损伤的原因可能与药物在体内代谢的遗传因素或对药物成分过敏等相关，因为不同的人对同一种药物的代谢可能存在个体差异。通俗地讲，此时出现的肝损伤是和服用药物的“人”有关。少数对药物代谢不佳的患者可能因药物或代谢产物在体内长时间滞留而发生不良反应甚至肝损伤。由于在用药前无法鉴别，因此对这类患者而言，药物引起的肝脏损伤往往较难预测，一旦发生，症状也较严重，甚至可能引起急性肝功能衰竭，威胁生命。4、诊断与鉴别诊断如果出现ALT、ALP及TBIL指标升高、腹水和静脉曲张等门静脉高压表现，详细采集用药史：种类、剂量、疗程、起止日期，以往肝毒性信息、再用药反应；既往病史、饮酒史、疫区旅游史。详细记录症状特点、体检所见。实验检查：B超、CT及MRI等辅助检查结果。药物肝损伤主要是药物的副作用引起，常表现为黄疸、转氨酶升高等。药物性的肝损害的诊断，首先是要识别我们的用药和我们的肝功能的异常的一个关系性。其次排除所有的能想到的肝病，比如病毒性的肝病，乙肝、丙肝、甲肝、戊肝，排除脂肪性的肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性的肝、自身免疫性的肝病、胆汁淤积性的肝病，排除一些肝的血管性疾病，比如布-查综合征、遗传代谢性的肝病。这些都进行排除完之后，如果我们结合因果关系评价量表（RUCAM量表），认为药物和用药是相关的才能诊断药物性的肝损伤。肝病在右肋骨下方疼痛时会伴随有哪些症状轻度肝损伤，右肋骨下方一般在坐着、直立都不疼痛，但是在急速走、跑步、劳累、咳凑后会有疼痛的感觉，疼痛的感觉呈放射状。同时伴有恶心、食欲下降、浑身乏力等症状。重度肝损伤，右肋骨下方在晚上时候特别疼痛，发出隐隐剧痛。呈现针锥一样的刺痛。同时会有肝掌和蜘蛛痣、皮肤发黄等异常症状。药物性肝损害严重程度分级5、治疗一旦发现异常，首先，考虑停药或者换药。停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。怀疑 DILI 诊断后立即停药, 约 95% 患者可自行改善甚至痊愈; 少数发展为慢性, 极少数进展为 ALF/SALF。其次，如果不能停药就要保肝，可是保肝药同样是药物，同样从肝脏代谢，因此保肝药的选择慎之又慎。有针对性的选药，方能保护肝脏并尽量保证原有疾病治疗的正常进行，否则不能有效缓解肝脏的困境反而加重其代谢负担。（1）常见的保肝药物如下：①异甘草酸镁机制：抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能;明显减轻氨基半乳糖对肝脏的损伤，改善免疫性因子对肝脏的慢性损伤。适用范围：ALT明显升高的危急性肝细胞型或混合型DILI。②复方甘草酸苷(盐酸半胱氨酸)机制：主要成分是甘草酸苷、甘氨酸和盐酸半胱氨酸。甘草酸苷可以抗炎、调节半胱氨酸。甘草酸苷可以抗炎、调节免疫、抑制肝细胞损伤、抑制病毒增殖;甘氨酸和盐酸半胱氨酸可抑制或减轻由于长期大量使用甘草酸苷引起的电解质代谢紊乱造成的假性醛固酮增多症。适用范围：治疗慢性肝病、改善肝功能异常③硫普罗宁机制：含活性巯基的甘氨酸衍生物，是新型代谢改善解毒剂，具有较强的防治四氯化碳、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝损伤，抑制过氧化物产生，保护肝线粒体结构并改善其功能的作用。适用范围：改善急慢性肝炎患者的肝功能，药物性肝损伤的治疗。④双环醇机制：可通过抑制炎症因子表达和抗氧化作用，保护细胞膜、改善线粒体和减少细胞凋亡。适用范围：肝细胞损伤型和混合型药物性肝损伤，快速降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶。⑤肌苷肌苷(Inosine)，也称为次黄苷、次黄嘌呤核苷等。本药为人体的正常成分，为腺嘌呤的前体，是由次黄嘌呤于核糖结合而成的核苷类化合物。在嘌呤的从头合成(de novo synthesis)中，肌苷酸(IMP)可以作为合成腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP)的前体 。机制：本药能直接透过细胞膜进入体细胞，参与体内核酸代谢、能量代谢和蛋白质的合成。活化丙酮酸氧化酶系，提高辅酶A的活性，活化肝功能，并使处于低能缺氧状态下的组织细胞继续进行代谢，有助于受损肝细胞功能的恢复。并参与人体能量代谢与蛋白质合成。提高ATP水平并可转变为各种核苷酸。可刺激体内产生抗体，还可提高肠道对铁的吸收，活化肝功能，加速肝细胞的修复。有增强白细胞增生的作用。适用范围：各种原因引起的白细胞减少症、血小板减少症、各种心脏疾患、急性及慢性肝炎、肝硬化等，此外尚可治疗中心视网膜炎、视神经萎缩等。（2）保肝中草药有哪些？肝脏是维持人体新陈代谢的重要脏器，对生物合成、生物转化、解毒、分泌、排泄、免疫各方面起着重要作用，常见的保肝护肝的中药有：垂盆草：有清热解毒利尿作用，对急、慢性肝炎病人均有良好的降酶效果，它的降酶作用快、幅度大，但也有反跳。丹参：研究证明，丹参能抑制和减轻急慢性肝损伤时肝细胞变性、坏死以及炎症反应，加速纤维组织重吸收，具有抗肝纤维化、改善肝脏血液循环、防止肝硬化的作用。三七：实验表明，三七长期小剂量给药，可以改善肝脏微循环，有促进肝组织修复、再生和抗肝纤维化的作用。黄芪：黄芪有抗氧化及稳定肝细胞膜作用，能促进胆红素代谢，减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生。临床用黄芪治疗黄疸型肝炎取得了较满意的效果。冬虫夏草：能减轻肝脏的炎性细胞浸润和肝细胞变性坏死，同时能抑制Ⅰ、Ⅱ型胶原在肝内的沉积，使已形成的胶原重新吸收和溶解，有抗肝纤维化作用。五味子：对肝损害引起的SGPT升高均有降低作用。也能使肝炎患者的高SGPT降低，还可减轻中毒性肝损伤的物质代谢障碍，具有轻度升高肝糖元、减轻肝细胞变性、减轻中毒致病因子对肝细胞线粒体和溶酶体的破坏、促进肝细胞内蛋白质合成的作用。甘草：甘草可减轻肝细胞变性和坏死，降低血清转氨酶活力，提高肝细胞内的糖元和DNA含量，促进肝细胞再生，对肝炎病毒有抑制作用。垂盆草：所含的垂盆草甙具有明显降酶（ALT）及解酶作用。其降酶作用迅速而持久，用药２～４周后ALT可降至正常。（3）护肝食品有哪些？护肝的食品有很多,比如香蕉、豆制品、奶类食品、葡萄等都有很好的护肝作用。常见的如下：大蒜：大蒜有护肝的功效，肝功能不正常者可以辅助治疗，不过不能多吃，多吃反而伤肝。香蕉：香蕉属于凉性，有滋阴的功效，肝炎患者每天吃一支可以预防肝硬化。柑橘：柑橘中富含VC，可帮助肝脏起到解毒的作用，不过不能多吃，多吃容易上火，而且空肚吃会伤胃。葡萄：葡萄是秋季养肝的最佳食品。奶制品：主要是为了补充蛋白质，不过最好是食用酸奶，因为酸奶可以调整肠道菌群促进毒素的排出，而且也有人说酸奶可以促进干扰素的生成，可提高机体的免疫力。鸡蛋：含有丰富的蛋白质，可修复破损的细胞同时促进细胞的再生，不过每天也不可多吃，每天1-2个就够了，多吃了浪费。豆制品：豆制品含有丰富的蛋白质，可以修复受损的肝细胞。（4）联合用药目前暂无证据显示 2 种或以上抗炎保肝药物对药物性肝损伤有更好的疗效, 因此尚不推荐 2 种或以上抗炎保肝药物联用。（5）肝损伤恢复时间有报道, 肝细胞损伤型恢复时间约 (3.3±3.1) 周, 胆汁淤积型约 (6.6±4.2) 周 。（6）停药原则美国 FDA 于 2013 年制定了药物临床试验中出现 DILI 的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：血清 谷丙转氨酶（ALT或SGP）或谷草转氨酶（AST或GOT）>8 ULN（正常上限）；ALT 或 AST>5 ULN, 持续 2 周；ALT 或 AST>3 ULN, 且总胆红素(TBIL或STB)>2 ULN 或INR>1.5；注：INR为国际标准化比率的缩写。用凝血活酶所测得的参比血浆与正常血浆的PT比值和所用试剂标出的ISI值计算出INR，INR的值越高，血液凝固所需的时间越长。）；ALT 或 AST>3 ULN, 伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多 (>5%)。（7）如何有效预防药物性肝损伤？①治疗原发疾病时，应在有经验的医生或临床药师的指导下用药；②患者在服药前，应仔细阅读药品说明书，确认所用的治疗药物与说明书中针对原发病的适应证一致，并了解药物的治疗剂量、疗程、是否有引起肝损伤的报道、药物相互作用、注意事项等信息；③在用药前，需确认药物在有效期内；④按说明书中的要求贮藏药物；⑤确认对即将服用的药物，以前没有过敏史；⑥服药剂量及服用方法与说明书一致，避免随意加大剂量或延长疗程；⑦除非必须，尽可能避免同时使用多种药物；⑧与医生沟通，尽可能避免使用已报道的具有肝脏毒性的药物，若必须服用已报道的有肝毒性的治疗药物，需定期监测肝功能，一旦出现信号或异常，需及时与治疗原发病的医生沟通，以决策是否需要变更治疗方案；⑨在用药过程中，一旦出现非特异性症状，如乏力、纳差、黄疸等，需及时与医生沟通；⑩一旦出现肝损伤，应同时去专业的肝病科医生处就诊，寻求最佳治疗方案。与健康成人相比，儿童的肝脏尚未发育完善，老年人的肝脏代谢功能下降，因此这两类人群更易发生药物性肝损伤。糖尿病患者，对某些药物而言也更容易受到药物性肝损伤的影响。此外，流行病学调查还显示，肥胖、过敏体质者、酗酒、肾功能不全者也更容易发生药物性肝损伤。因此，这类人群在接受药物治疗时需要格外注意。总之，肝脏作为药物代谢的主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。许多药物可引起肝损伤，人们在使用药物治疗疾病的同时，不要忘记药物是一把双刃剑。药物在治病的同时，又可能“致病”，我们应警惕药物引起的肝损伤。2021年04月26日5255
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翟炜副主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 泌尿外科 靶向药物导致的最常见的消化系统不良反应主要包括腹泻和肝损伤。上次我们介绍了腹泻的预防及处理原则，今天我们再来谈谈关于靶向药物相关性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）的常见症状以及处理原则。1、问：DILI的原因是什么？答：多数靶向药物主要通过肝脏（cytochrome P450, CYP450）酶系代谢。有研究认为靶向药物的肝毒性与其活性代谢产物的代谢有关，而诱导的自身免疫性损伤是靶向药物肝毒性的另一种机制。DILI总体发生率在20%~56%之间。2、问：DILI的临床表现有哪些？答：DILI的临床表现通常无特异性。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。因此，对于靶向药物治疗过程中出现相应非特异性症状的患者，应考虑到DILI的可能性。血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）和总胆红素（TBil）等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。此外，白蛋白和凝血功能是反映肝脏功能的指标，其水平下降通常提示肝脏损伤较重，肝脏的功能受到了影响。靶向药物治疗过程中，定期筛查这些实验室指标有助于早期发现潜在的DILI。超声、CT或磁共振成像（MRI）等常规影像学检查可协助发现特殊类型的DILI（如失代偿期肝硬化、肝脏血管病变、肿瘤等），在有强烈临床提示时，可考虑进行相应检查。事实上，影像学检查也是临床上DILI鉴别诊断过程中常用的手段。3、问：DILI的临床诊断有哪些依据？答：DILI的诊断目前仍属排他性诊断。在实践中，对疑似DILI患者，首先要确认患者是否存在肝损伤，其次需排除引起肝损伤的其他病因，最后通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑靶向药物的因果关系。由于（1）DI LI的潜伏期差异很大，可短至数日至1个月、长达数月，药物和肝损伤的关系比较隐秘；（2）药物可以导致目前已知的所有急性、亚急性和慢性肝损伤类型；（3）同一种药物在不同人群中可导致不同的肝损伤类型；（4）中国有大量慢性乙型肝炎病毒携带者、慢性乙型肝炎和脂肪肝等慢性肝病背景的患者等，这些因素导致了DILI的诊断和鉴别诊断充满挑战。因此，在遇到肝损伤病因诊断仍不明确、疑难和重症肝损伤患者时，建议转诊至肝病专业协助诊治。4、问：DILI的临床分型答：诊断DILI后，应对肝损伤进行临床分型。对于靶向药物所致肝损伤，目前无证据显示可造成肝脏血管损伤。因此，对多数患者，分型可参考中华医学会药物性肝病学组发布的《药物性肝损伤诊治指南》进行：（1）肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN，且R≥5；（2）胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且22020年06月01日11960
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张玉琴主治医师 南阳市第六人民医院 感染肝病科 服用保肝药，一是预防肝损害，二是在肝损伤真正发生时，用保肝药来治疗。是不是服用抗结核药物一定要配合保肝药物呢？ 专家意见 1．有高危因素（有肝脏基础疾病、老年人群、营养不良）的患者需谨慎选用抗结核药物， 尽量少用或慎用肝损伤发生率较高的抗结核药物。 2. 尽可能避免联合使用其他损害肝脏的药物，如唑类抗真菌药、对乙酰氨基酚等。 3. 药物性肝损伤的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型药物性肝损伤可酌情减少用药剂量。比如对于抗结核药物所致药物性肝损伤（DILI）。 4．建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，但对无高危因素的患者常规给予预防性保肝治疗是否能减少药物性肝损伤的发生尚缺乏证据。 什么时候应用保肝药物合适呢？ 专家推荐 （1)仅ALT2019年07月26日2706
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