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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)缺乏症是一组罕见的代谢障碍性疾病,是肉碱和线粒体脂肪酸代谢障碍疾病之一，是常染色体隐性遗传性代谢病。肉毒碱棕榈酰转移酶与乙酰辅酶A一起在线粒体膜内、外起转运乙酰基作用。由于线粒体膜外侧的肉碱棕榈酰转移酶1缺乏，肉毒碱作为载体将长链脂肪酸向线粒体内转运的机制出现障碍，中、长链酰基CoA不能顺利进人线粒体内进行β氧化，导致乙酰CoA生成减少，同时影响肝的生酮作用，长链酰基CoA等大量堆积，导致人体骨骼肌无法利用长链脂肪酸，可能引起血液中脂肪累积和肌痉挛，还可出现肌坏死、肌蛋白尿症、贮脂性肌病、低糖血症、脂肪肝和伴肌疼痛、疲倦及意识模糊的高氨血症等并发症。当葡萄糖摄人不足或其他疾病导致能量需求增高时，可出现肝损害及大脑功能障碍。一旦确诊，要尽早治疗，是预防及处理并发症的关键；补充肉毒碱，可改善预后。本病预后不佳；特别是并发症较多，且易死于严重并发症。二、临床表通常在禁食或疾病后发生，多于婴儿期或幼儿期发病。肉碱棕榈酰转移酶1缺乏症患者临床表现多样，分为迟发型、婴儿型、致死性新生儿型及急性脑病型。大多在出生后数小时至30个月发病。诱发因素常为饥饿、感染、腹泻等，起病急骤，类似Reve综合征发作，常复发，死亡率较高。脑部远期预后取决于低血糖的严重程度。新生儿型病情严重，患儿于出生数小时至数天内发病，低体温、呼吸窘迫、惊厥、喂养困难、昏迷、肝大、肝功能衰竭、心脏扩大，死亡率很高。迟发型患者常在儿童期发病，男性多见。过度运动、禁食和感染是常见的诱发因素，寒冷、睡眠不足、药物及全身麻醉可诱导发病。主要表现为肌痛、肌红蛋白尿、肌无力、肌强直及横纹肌溶解，严重者可引起肾衰竭、心肌病，甚至死亡。三、致病基因现已发现肉碱棕榈酰转移酶1有3种同工酶：肝型(CPTIA)、肌型(CPT1B)和脑型(CPT1C)，均有组织特异性。1.肝型CPTIA除在肝中含量丰富外，还在肾、成纤维细胞及胰岛中表达，在心脏中也有表达。编码肉碱棕榈酰转移酶1的基因是CPTIA，定位于染色体11q13.3。CPTIA突变导致了肉碱棕榈酰转移酶1活性缺乏。2.肌型CPT1B主要表达于骨骼肌、心脏及棕色脂肪等组织。CPTIC仅在大脑中表达。CPT1A和CPT1B位干线粒体外膜上，催化长链酰基CoA与肉碱合成酰基肉碱。3.脑型CPT1C位于神经元内质网，不参与脂肪酸氧化代谢，可能与摄食行为和整体内稳态的调节有关。四、实验室检查1.血氨基酸及肉碱谱分析游离肉碱(CO)水平显著增高(＞100μmol/L)，多种中、长链酰基肉碱水平升高，尤其是棕榈酰肉碱(C16)、十八碳酰肉碱(C18)和十八碳烯酰肉碱(C18:1)、CO/(C16+C18)升高。2.常规检验急性期可见低酮性低血糖、代谢性酸中毒、血清肌酶增高、高血氨、转氨酶升高、高血脂、肝性脑病。某些患儿伴肾小管性酸中毒。3.基因检查CPTIA基因检出纯合或复合杂合变异，有确诊价值。五、诊断标准1.无特异性症状临床表现患者临床缺乏特异性症状与体征，临床诊断困难，死亡率高，对疑似患者应及早检查。2.血游离肉碱(CO)显著增高CO/(C16+C18)升高是必要条件。3.CPTIA基因检测阳性者，有助于确诊。六、治疗与预后1.基本原则避免饥饿，低脂高碳水化合物饮食，以减少低血糖的发生、减少脂肪动员的供能途径并增加糖原储备。2.左卡尼汀原发性肉碱缺乏症患者仅需补充左卡尼汀，疗效良好。3.禁用或慎用药物大环内酯类抗生素、丙戊酸钠、水杨酸类药物具有潜在的肝毒性，可能诱发Reye综合征，避免使用。4.女性患者或携带者女性患者或携带者孕期时容易发生急性脂肪肝、HELLP综合征；避免饥饿，坚持低脂高碳水化合物饮食，避免低血糖的风险，保护胎儿。5.新生儿筛查可以检出肉碱棕榈酰转移酶1缺乏症患者，在无症状时期或疾病早期开始治疗，避免器官损害，显著改善预后。七、遗传咨询与产前诊断为常染色体隐性遗传病，按照常染色体隐性模式咨询。1.患者父母致病基因携带者，每次生育时胎儿有25%的概率为患者，50%的概率为无症状携带者，25%的概率不携带父母来源的致病变异。2.生育过原发性肉碱缺乏症患者的夫妇再次妊娠前要做遗传风险评估和咨询。3.患者的健康同胞应进行基因分析及血游离肉碱和酰基肉碱谱分析，如为携带者，则需对配偶进行基因检测。4.基因诊断明确的家系在母亲再次妊娠11~13周采取绒毛或在16~22周抽取羊水，通过基因检查进行胎儿产前诊断。也可以选择植入前遗传学检测，规避患儿出生。5.携带者携带者常有轻度肉碱缺乏，需要在生育前、妊娠期、哺乳期补充左卡尼汀。6.孕妇患者原发性肉碱缺乏症患者怀孕后，仅需补充左卡尼汀，疗效良好。有人主张不建议进行产前诊断及不建议医学引产。2023年03月10日
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 肉碱棕榈酰转移酶（CPT）缺乏症是由于CPT缺乏导致中、长链酰基辅酶A（C10～C18）转运进入线粒体进行b氧化受阻引起的疾病，属于常染色体隐性遗传代谢病。分为CPTⅠ缺乏症和CPTⅡ缺乏症。CPTⅠ位于线粒体外膜上，催化长链脂酰辅酶A与肉碱合成脂酰肉碱，是线粒体脂肪酸氧化过程中的第一个限速反应。CPTⅡ位于线粒体内膜，是长链脂肪酸进入线粒体进行b氧化的重要酶。CPTⅠ缺乏症肝型（CPT1A）：主要在肝脏、肾脏、成纤维细胞、胰岛中表达，在心脏中也略有表达；肌肉型（CPT1B）：在骨骼肌、心肌、棕色脂肪等组织表达；脑型（CPT1C）：仅在大脑中表达，位于神经元内质网，不参与脂肪酸氧化代谢。CPTⅡ缺乏症儿童型：最常见，多于6～20岁发病，且男性发病率高（约占80%）；婴儿型：6个月至2岁发病，1岁以内发病的居多，男女发病率相等；致死性新生儿型：出生数小时至4天内即出现症状，部分于出生后一个月内死亡；急性脑病型：以持续高热12~48小时内惊厥为特征，通常导致昏迷、多器官衰竭、脑水肿等，死亡率高。CPTⅠCPTⅠ缺乏症患病率极低。美国、澳大利亚、西班牙、希腊、奥地利以及我国北京、上海、浙江、中国香港、中国台湾省等国家和地区的新生儿筛查中尚未发现该病。CPTⅡ自发现第一例CPTⅡ缺乏症患者以来，国外已报道300余例迟发型，而婴儿型和致死性新生儿型较少见，不同国家和地区的患病率不同，目前我国还没有流行病学报道。CPTⅠCPTⅠ缺乏症为常染色体隐性遗传病，CPT1A和CPT1B分别由CPT1A基因和CPT1B基因编码，两者氨基酸序列同源性达62%。CPT1A基因定位于11q13.1-13.5，包含19个外显子，编码773个氨基酸，目前已检测出34种突变，多为单个碱基置换。CPT1B基因定位于22q，编码772个氨基酸，发病率低，还未有基因突变报道。CPTⅡCPTⅡ缺乏症为常染色体隐性遗传，其基因定位于1p32，全长20kb，含有5个外显子和4个内含子，编码658个氨基酸；目前，已经发现有60多种与疾病相关的基因突变类型，其中大部分为错意突变，也包含2种内含子与外显子交界处的剪切点突变；S113L、P50H、Q413fs-F448L是3种常见的突变类型，其中最常见的S113L突变率约为60%。CPTⅠ的主要功能是催化中、长链酰基CoA与肉碱合成酰基肉碱和乙酰CoA，是进入线粒体参与b氧化反应的主要限速酶。当CPTⅠ的活性降低或缺乏时，肉碱与中、长链酰基CoA合成酰基肉碱过程受阻，长链脂肪酸不能进入线粒体进行b氧化代谢，导致乙酰CoA生成减少，同时影响肝脏的生酮作用，且长链酰基CoA等大量堆积，尤其是当葡萄糖摄入不足或其他疾病导致能量需求增高时，肝脏损害严重，并出现大脑功能障碍。CPTⅡ在全身所有组织细胞中均有表达，位于线粒体内膜内侧，是一个同源四聚体，其主要作用是把转入线粒体基质的酰基肉碱重新转变为相应的酰基CoA及游离肉碱，是长链脂肪酸进入线粒体参与b氧化的重要步骤。当其活性降低或缺乏时，酰基肉碱不能分解为酰基辅酶A及肉碱，长链脂肪酸就不能进行b氧化代谢，大量酰基肉碱蓄积在线粒体基质不能被氧化利用，能量缺乏和代谢产物的毒性作用最终导致一系列生化异常和脏器损伤。CPTⅠ缺乏症临床表现CPTⅠ缺乏症患者首次出现症状大多集中在出生后数小时至30个月。饥饿和感染性疾病是常见诱因，发病急，常可复发，死亡率高。典型表现有低酮型低血糖或肝性脑病所致的呕吐、意识改变、惊厥、昏迷、肝大伴转氨酶升高、凝血功能异常，以及血氨、血脂增高等。可伴有酸中毒、碱性尿、磷酸盐排出增多，提示肾小管性酸中毒，脑部远期损害主要取决于低血糖的严重程度。CPTⅡ缺乏症临床表现儿童型：长时间体育锻炼、禁食、感染、寒冷、睡眠不足是常见的诱发因素，发作期表现为肌痛、肌红蛋白尿、肌无力、肌强直及横纹肌溶解，严重可引起肾衰竭和死亡。婴儿型：通常由感染、发热或禁食诱发，典型表现为低酮型低血糖、嗜睡、昏迷、抽搐、肝大、肝功能衰竭等。致死性新生儿型：患儿在胎儿期即有发育异常，导致先天性畸形如多囊肾、神经元移行异常及面部畸形等，出生数小时至数天内即出现症状，表现为低体温、呼吸窘迫、抽搐、昏迷、肝功能衰竭、心律失常、张力减退等，大部分患儿迅速死亡。急性脑病型：常由感染诱发，感染源包括流感病毒、腺病毒、人类疱疹病毒VI型、轮状病毒、支原体等，尤以流感病毒多见。以持续高热12~48小时内惊厥为特征，通常导致昏迷、多器官衰竭、脑水肿等，死亡率高。CPTⅠ常规检查：低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、转氨酶升高、血脂增高。串联质谱检测：血游离肉碱显著增高，多种长链酰基肉碱降低，C16、C18、C18:1降低，C0、C0/（C16+C18）增高。基因检测：基因突变分析可以进一步确诊和用于产前诊断。CPTⅡ常规检查：低酮性低血糖、肌酸激酶及肝酶增高、尿肌红蛋白升高，严重者出现肾功能异常。串联质谱检测：血游离肉碱显著降低，多种长链酰基肉碱升高，C14、C16、C18、C18:1、（C16+C18）/C2升高，C0降低。基因检测：基因突变分析可以进一步确诊和用于产前诊断。CPTⅠ治疗原则：避免饥饿。长期低脂高碳水化合物饮食，以减少脂肪动员的供能途径并增加糖原储备。急症处理：急性低血糖发作时，迅速给予足量10%葡萄糖溶液静脉输注，血糖纠正后应继续给予葡萄糖溶液静滴以利肝糖原合成。饮食控制：三大营养素的分配一般遵循：脂肪20%-25%，碳水化合物65%-75%，蛋白质8%-10%，其中必须脂肪酸的补充1%4%。推荐多餐制，尤其出生3个月内的婴儿，最好每4小时喂食一次。CPTⅡCPTⅡ缺乏症总的治疗原则是避免饥饿和长时间运动，高碳水化合物和低脂饮食，对症处理及预防和治疗并发症。饮食控制：注意补充必需脂肪酸和限制长链脂肪酸摄入，多餐饮食，给予富含中链甘油酸的食物，夜间给予生玉米淀粉减少低血糖的发生。药物治疗：左旋肉碱：继发肉碱缺乏时应补充左旋肉碱50-100mg/kg.d，维持血中游离肉碱水平稳定•苯扎贝特：苯扎贝特可使CPTⅡmRNA表达增加，残余酶活性增加，用于治疗较轻微的迟发型患者，改善症状及远期预后。急性期治疗：急性能量代谢危象时应持续高速静脉输注葡萄糖溶液，同时给予左旋肉碱100-200mg/kg.d静脉滴注。对于迟发型患者，急性期最主要的治疗目的是防止横纹肌溶解所致的肾衰竭的发生发展，应充分水化治疗。一旦出现肾衰竭迹象，应尽早进行透析治疗。预防普及该病的新生儿筛查，早发现，早诊断，早治疗，防止疾病的发生。对已检出致病突变明确残余酶活性的家系，可进行遗传咨询和产前诊断。患者平时应注意避免饥饿，坚持低脂高碳水化合物饮食，限制运动时间和强度，预防感染，防止急性发病。https://mp.weixin.qq.com/s/3TMWYtf4UDOz-wa8kHF_3Q推荐医生：杨艳玲：北京大学第一医院儿科教授、博士生导师。研究方向：遗传代谢与内分泌疾病的诊断与治疗。2022年11月15日1679
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(verylongchainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,VLCADD)属于较罕见的脂肪酸代谢障碍性疾病，属于常染色体隐性遗传病，多发于婴幼儿，是婴儿期潜在猝死性疾病之一。VLCADD的发病率在世界不同人种之间为1/10万～1/2.5万，据报道沙特阿拉伯为1/37000，美国为1/63481，日本为1/93000。我国暂无全国性流行病学统计，部分地区如湖南省约为1/188394，浙江省约为1/1236665，苏州地区患病率约1/70424，泉州约为1/91136，患病率与地域性有差异。VLCADD病因VLCADD是线粒体内脂肪酸β氧化中的第一步关键酶极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)的基因ACADVL突变所导致的。ACADVL基因位于17p13.1，含20个外显子，编码655个氨基酸，已报道的突变为270种。VLCAD在肝脏、心肌、骨骼肌、皮肤成纤维细胞的线粒体中均有表达，通过一系列酶催化的作用下完成长链脂肪酸的β氧化过程。如果VLCAD缺陷将导致体内长链脂肪酸代谢障碍，不能氧化分解供能，积蓄在细胞内，对肝脏、心肌、骨骼肌等产生毒性作用，从而导致疾病的发生。VLCADD病症VLCADD的临床具有异质性，表现为不同的发病年龄和严重程度，可从无症状到致病结局，可发生在新生婴儿期、婴儿期、儿童期、成年期。还可因长时间的激烈运动、禁食或发热、疾病诱发。主要可分为心肌病型(VLCAD-C)、肝型(VLCAD-H)、肌病型(VLCAD-M)。心肌病型最常见的一种严重早发型，患儿致死率高。通常新生儿或婴儿早期起病，主要表现为低酮症性低血糖、脑病、心包积液、肌无力、新生儿猝死、心肌酶升高、肥厚性心肌病、心律失常等，心肌肥厚和心律失常可致死。肝型婴儿晚期或幼儿期起病，主要以低酮症性低血糖为主可伴有肝功能异常，症状较轻，不伴心肌损害和心肌肥厚，但未经及时诊断和治疗也会有生命危险。肌病型迟发型症状轻，青少年或成人期起病，表现为运动不耐受、横纹肌溶解、肌红蛋白尿等，严重可发生肾功能衰竭，可伴有肌无力、肌肉痛性痉挛或肌痛。VLCADD相关检查实验室患者常有低酮性低血糖，急性期可有代谢性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脱氢酶升高，天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶水平升高。肌病型患者可有肌红蛋白尿，尿常规异常或伴有肾功能异常。串联质谱血酯酰肉碱谱分析VLCAD缺陷最主要的代谢产物以肉豆蔻烯酰基肉碱（C14:1）升高最为明显，因此将此项指标作为诊断极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症最重要的代谢指标。尿气相质谱有机酸分析可发现二羧酸尿症，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但轻症患者或伴有横纹肌溶解患者可无二羧酸尿症。病理检查检查可见肝脏脂肪变性、心肌和骨骼肌脂质沉积。酶学分析皮肤纤维细胞、外周血淋巴细胞、心肌和骨骼肌细胞或组织进行VLCAD活性测定明确诊断。基因检测检测分析出2个等位基因致病突变是确诊金标准。诊断与鉴别对于有临床表现的患者可怀疑此病，实验室检查可明确诊断，基因分析出2个等位基因致病突变为确诊金标准。此外，对于只检测出1个基因致病突变的患者可综合成纤维细胞脂肪酸β-氧化分析、VLCAD酶活性分析、VLCAD蛋白表达的免疫反应抗原分析等特殊检查以确诊。鉴别：心肌病型VLCADD需要与系统性原发性肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶II（CPTII）缺乏、肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症、严重的多种酰基-CoA脱氢酶缺乏症、长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶/三功能蛋白缺乏症相鉴别。相关治疗VLCADD治疗原则主以避免空腹、感染和疲劳，限制长链脂肪酸的摄入同时给予高碳水化合物、低脂补充中链甘油三酯（MCT）饮食，以及对症处理和预防并发症。避免空腹最为简单有效的预防措施是频繁喂养，可以为机体提供足够的热量和能量，根据年龄段选择不同的方案。如果在夜间或紧张活动时可给予生玉米淀粉以加强对空腹的耐受。饮食结构饮食主要以碳水化合物为主，减少脂肪尤其是长链脂肪酸摄入，但务必保证必需的脂肪酸的摄入，同时补充足够的蛋白质。与长链脂肪酸不同，中链脂肪酸可以被中链酰基辅酶A脱氢酶氧化，绕过VLCAD，所以MCT可以完全代谢，为此可以为机体提供所需的能量。药物治疗①左卡尼汀肉碱的使用对于治疗脂肪酸β氧化障碍疾病一直存有争议。据资料了解，左卡尼汀（左旋肉碱）配合饮食治疗可以明显缓解VLCADD患者的心功能异常。短期的使用可以促进酮体生成、减少空腹低血糖发生，但如果过多则对机体产生毒性作用。②苯扎贝特有研究表明，过氧化物酶体增殖激活受体激动剂苯扎贝特（Bezafibrate）可通过刺激ACADVL基因表达，增强酶活性，从而提高迟发型患儿皮肤成纤维细胞脂肪酸氧化能力。虽然已被证实会增加VLCAD缺陷细胞中的氧化作用，但体内有效性仍有争议。治疗药物苯扎贝特（Bezafibrate）、左卡尼汀（左旋肉碱）特殊类：中链甘油三酯补剂、Dojolvi（三庚酸甘油酯）、维生素B2部分相关诊疗机构上海交通大学医学院附属新华医院韩连书主任医师、教授、硕士生导师擅长：小儿内分泌和遗传代谢病，包括苯丙酮尿症、酪氨酸血症、枫糖尿病、瓜氨酸血症、同型半胱氨酸血症、甲基丙二酸血症、戊二酸血症－I、II型及多种羧化酶缺乏症等有机酸血症，肉碱转运障碍、短链、中链、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症症等脂肪酸代谢病等。出诊科室：儿科医学研究所出诊时间：周二下午周三下午周五上午具体时间以实际挂号为准上海交通大学医学院附属新华医院邱文娟主任医师、硕士生导师擅长：小儿遗传代谢病，糖原累积病、PKU、瓜氨酸血症、高氨血症、甲基丙二酸、脂肪酸代谢异常（肉碱缺乏症、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链脂肪酸脱氢酶缺乏症）、溶酶体病等，遗传代谢病的产前诊断。出诊科室：儿科医学研究所出诊时间：周二周三下午周四上午周五下午具体时间以实际挂号为准北京大学第一医院杨艳玲主任医师，教授，博士生导师，擅长：遗传代谢性疾病的诊断与治疗。出诊科室：小儿神经内科出诊时间：周五全天、周三上午具体时间以实际挂号为准总结①对于VLCADD来说，新生儿筛查是该病早期诊断和治疗最具意义的，早诊断早治疗，改善患儿的预后生活。②VLCADD属于常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25%，所以对于所有患者以及其家人需要提供必要的遗传咨询和对高风险胎儿进行产前诊断。2022年07月15日582
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 威廉姆斯综合征(Williamssyndrome,WS)1961年和1962年新西兰Williams和德国Beuren相继报道该病，又称Williams-Beuren综合征(Williams-Beurensyndrome,WBS)。是一种由于7q11.23区域1.5-1.8Mb基因杂合微缺失所致的多系统异常综合征。它累及心血管系统、神经系统及内分泌系统等全身多个系统，临床表现的描述包括前瓣膜动脉狭窄、智力低下以及特征性面容。尤以心血管系统受累多见，其患者心源性猝死的发生率明显高于正常人群。威廉姆斯综合征在挪威的发病率为1/7500，中国香港活产婴儿中的发病率为1/2.35万，中国大陆地区暂无相关的流行病学数据。01症状威廉姆斯综合征患者基本一致的症状有面部畸形100%，其次是牙齿异常90%和听觉过敏90%。50例患儿中仅8例患有严重的心血管缺陷,发现22%的患儿患严重的高血压，6%患儿患小儿性高钙血症。12%的患儿表现为肌酸磷酸激酶升高。大多数的患儿表现出中度至重度的智力发育迟缓，其智商从20-85%不等。1.特殊面容眼睑水肿、眶距增宽、鼻子上翘、星状虹膜、人中长、阔嘴厚唇以及小下巴，被称为小精灵面容。2.心血管疾病75％～80％的患者存在弹性蛋白动脉病，可影响任何动脉。动脉狭窄导致左心阻力增高、心肌肥厚和心力衰竭。威廉姆斯综合征患者高血压患病率为40％～50％。高血压可出现在任何年龄，部分可能和肾动脉狭窄有关。3、智力障碍75％的威廉姆斯综合征患者有智力障碍，通常较为轻微。认知障碍具有特征性，表现为短期记忆和语言表达能力相对较好，但在视觉空间结构性认知方面却极其薄弱。4、心理影响性格、行为、包括过度友好、过度移情、焦虑、恐惧。注意力缺陷。5、睡眠异常 包括睡眠潜伏期增加和睡眠效率降低，睡眠问题的发生率为65％，这可能和夜间褪黑素分泌异常有关。6、眼睛泪道阻塞、远视（67％）和斜视（50％）常见。成人也有白内障的报道。7、耳鼻喉由于弹力蛋白缺乏引起的声带异常，导致大多数患者声音嘶哑或声音低沉。50％的患者有慢性中耳炎，90％对声音的敏感性增加，63％的儿童和92％的成人有轻度至中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。8、牙齿可有牙小缝大、牙齿最外层的白色半透明组织发育不良和牙齿错位咬合。9、消化系统包括胃食管反流、裂孔疝、消化性溃疡、胆石症、憩室炎、缺血性肠病、慢性便秘和焦虑躯体化。高钙血症也可能导致易怒、呕吐、便秘和肌肉痉挛；在婴儿期更常见，成人中复发率高。10.泌尿系统由于患者膀胱容量减少，逼尿肌过度活动，尿频和遗尿症（50％）在儿童患者中很多见。11.神经、肌肉系统年龄较大的儿童和成人有典型导致步态僵硬而笨拙。所有年龄段患者都有使用工具和书写困难的表现。12.生长发育患者有特定生长曲线。70％的婴儿体重增长不佳。在儿童时期线性生长不佳、青春期生长加速时间较短，最终身高低于第3百分位。13.特发性高钙血症15％～50％患者最常见的症状为易激惹、呕吐和便秘。14.内分泌青少年中26％为糖耐量受损,青春期提前(50％),甲状腺功能减退(10％)。02病因威廉姆斯综合征是由染色体7q11.23区域包括ELN基因在内的相邻基因杂合性微缺失所致。该区域两侧均为低拷贝重复序列（LCR），因此易发生非等位基因的同源重组，进而导致7q11.23区域缺失。在95％的WS患者中，缺失范围约为1.55Mb，另外5％的患者，缺失约为1.84Mb。染色体7q11.23区域包含28个基因，目前尚未发现该区域某一单基因是威廉姆斯综合征的致病基因。在该区域中的弹性蛋白基因（ELN基因）所编码的弹性蛋白是各器官结缔组织中的弹性纤维的重要成分，也是血管壁结构的主要成分。该基因缺失会导致结缔组织异常、弹性蛋白动脉病等。03检查1.生化与内分泌检查 可见血清钙或离子钙浓度升高，尿钙/肌酐比升高；甲状腺功能降低等。2、影像学检查X线检查表现为颅骨变薄、上颌窦发育不良、骨化延迟，以及手和脊柱畸形。3、超声心动图超声心动图是明确WS合并的心血管畸形类型的首选辅助检查手段，可用于评估血流动力学。4、CT和MRI诊断WS合并心血管畸形敏感性、特异性高，还可明确PAS中叶段以下分支狭窄。但由于检查费用昂贵、检查条件要求较高，儿童需深度镇静，且CT有辐射性，故可作为超声心动图的必要补充检查。5、心血管造影心血管造影可测量肺动脉压力，通过近远端压力评价狭窄程度，但在先天性心脏病心血管造影术中WS的病死率高达23.1％，故应用较少。6、眼科检查可见远视和斜视等。7、.听力检查可以发现中度听力损失，多为进行性感音神经性听力损失。8、多导睡眠监测可以发现慢波睡眠增加、呼吸相关的觉醒增加等。9、基因检查基因检查可见染色体7q11.23区域1.5-1.8Mb杂合微缺失。鉴别;威廉姆斯综合征需与其他以发育迟缓、注意力缺陷多动障碍、身材矮小，特殊面容和（或）先天性心脏病为特征的综合征，如Noonan综合征，DiGeorge综合征，Kabuki综合征等进行鉴别诊断。04治疗威廉姆斯综合征目前尚无特效治疗方法，主要根据患者的具体情况选择药物、手术治疗等方法进行对症处理。1.药物治疗增加液体摄入量，调整饮食结构，减少饮食摄入钙，避免食用含有维生素D制剂，可根据医嘱口服类固醇药物进行治疗。青春期提前可使用促性腺激素释放激素拮抗剂进行治疗。2.对症治疗应根据不同的胃肠道问题，如G-E反流、高钙血症、食管裂孔疝和（或）憩室炎、便秘等进行对症治疗。3手术治疗主动脉瓣上狭窄、二尖瓣关闭不全或肾动脉狭窄等需要手术治疗。同时还需要控制高血压，目前研究表明钙通道阻滞剂对威廉姆斯综合征高血压效果较好。4.基因治疗目前研究发现WS与多种基因微缺失有关。Borralleras等利用GTF2I基因治疗改善WS小鼠认知水平。05相关药物相关药物：甲状腺素、类固醇药物、钙通道阻滞剂06部分诊疗机构北京301医院孟岩主任医师，博士擅长：儿科常见病，遗传性疾病如溶酶体病（粘多糖病、戈谢病、法布雷病、尼曼匹克病等）、生长发育迟缓、身材矮小、神经肌肉遗传病（如进行性肌营养不良、脊肌萎缩症、苯丙酮尿症、肝豆状核变性等）、皮肤遗传病（先天性鱼鳞病、白化病、外胚层发育不良、神经纤维瘤病、结节性硬化等）、先天性骨骼发育不良（软骨发育不良、假性软骨发育不良、脊柱骨骺发育不良、间向性侏儒等）、罕见遗传综合征（早老症、Williams综合征、颅缝早闭、发鼻指综合征、Noonan综合征等）的临床和实验室诊断、治疗、遗传咨询及产前诊断。出诊科室：小儿内科出诊时间：周一全天、周二全天具体时间以实际挂号为准浙江大学医学院附属儿童医院季钗副主任医师，儿童保健科专家特长：高危儿随访、免疫接种咨询及威廉综合征儿童的随访。研究领域：早产儿的营养及发育监测、威廉综合征的表型和基因的相关研究及特殊健康状况儿童疫苗接种的安全性、有效性的研究。成果/成就：省级及科技厅项目，SCI文章10余篇。出诊科室：儿童保健科07威廉宝宝关爱中心 发布罕见病威廉姆斯综合征(或名威廉姆斯综合症)相关信息，为公众以及患病孩子家长提供沟通、交流平台。QQ群：113965630 http://blog.sina.com.cn/weilianbingyouzhijia http://blog.sina.com.cn/u/686190610708注意事项多数威廉姆斯综合征患者的染色体微缺失为新发缺失，偶尔可见父母传递给子女的情况，再次生育再发风险为50％，应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。2患者日常需要保持良好的心态和健康的生活方式，这对疾病的控制具有重要意义，同时还需要遵医嘱用药、定期复诊、定期检测血压，观察到有异常情况需要及时就医。3饮食要避免食用含有维生素D制剂。多喝水、多吃新鲜的水果及蔬菜、适当添加粗粮，促进大便通畅。进食时细嚼慢咽，少食多餐。规律健康饮食可以帮助控制病情发展，起到改善不良症状、促进身体机能恢复的作用。4威廉姆斯综合征预后与患者的病情有关。若患者器官损害不严重，症状可得到控制，预后相对较好。2022年07月15日4401
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 肌酸缺乏综合征(creatinedeficiencysyndromes,CDS)是一组影响肌酸合成及转运的先天性遗传代谢性疾病，其生化特点为脑肌酸缺乏，故也称大脑CDS。临床主要表现为发育障碍、智力障碍和语言障碍，可伴多动、癫痫、孤独症、行为问题及骨骼肌发育障碍等，胃肠道问题也是其常见临床特征。CDS可能是众多原因不明精神发育迟滞儿童的致病原因，目前该病缺乏流行病学数据，早诊断早治疗，可改善远期预后。01CDS症状CDS临床表现为精神发育迟滞、语言发育迟缓、癫痫、孤独症等特征，根据基因缺陷分以下3种类型。1、GAMT缺陷症状因个体存在明显差异，表现为轻至重度的精神发育迟滞、药物难治性癫痫，大部分重症患者伴锥体外系的运动障碍和基底节异常信号，也有临床表现类似Leigh样综合征和线粒体病，以及迟发型折刀样肌强直和肌张力异常运动障碍。2、AGAT缺陷2001年国外首次报道了3兄妹，临床表现发育迟缓和(或)智力障碍、语言发育延迟、孤独症行为，偶发癫痫和脑肌酸缺乏，通过补充肌酸治疗后病情恢复。另有报道一个14月大的女孩，临床表现为精神运动发育迟缓、重度语言障碍、生长发育迟滞和孤独症行为。2010年报道21岁和14岁的也门AGAT缺陷患者。两例均表现为发育迟缓，易疲劳和体重增加缓慢，分别有重度和轻度智力障碍。3、SLC6A8缺陷SLC6A8基因缺陷是常见的病因，主要临床表现为精神发育迟滞、语言发育迟缓、自闭行为和注意缺陷多动障碍。其它特征包括肌张力减退、关节过伸、运动障碍、身材矮小、脑萎缩、面部畸形和肠道症状。02CDS病因肌酸是一种自然存在于脊椎动物体内的含氮有机酸，为肌肉和神经细胞提供能量。肌酸除了具有能量储存和传输功能外，还可能是一种神经调节物质，3种影响肌酸合成、转运的基因缺陷均可导致脑肌酸缺乏，中枢神经系统受累导致各种病症。3种生化缺陷，分别为常染色体隐性遗传的精氨酸-甘氨酸脒基转移酶AGAT缺陷、胍基乙酸甲基转移酶（GAMT)缺陷以及X连锁遗传的肌酸转运体（CRTR/SLC6A8)缺陷。[1]GAMT、GATM编码基因分别定位于常染色体19p13.3和15q15.3,SLC6A8基因定位于Xq28。03CDS检查1、H-MRS检查脑氢质子MRS(H-MRS)CDS脑H-MRS成像可显示肌酸信号明显降低，仍需进行代谢筛查和分子遗传学分析。虽然MRI手段已成为临床精神发育迟滞和神经系统疾病常用的检查方法，但仍不提倡H-MRS作为CDS首选筛查手段。2、代谢筛查尿液胍基乙酸和肌酸／肌酐比值测定可用于所有类型CDS筛查。对SLC6A8基因缺陷女性杂合子肌酸/肌酐比值指标不够灵敏,不能作为女性SLC6A8缺陷杂合子筛查依据。3、功能试验和酶学诊断利用成纤维细胞和(或)淋巴母细胞或表达系统进行功能试验和(或)酶学诊断法有助于在功能范畴内确定诊断。4、DNA诊断对CDS相关的GAMT、GATM及SLC6A8基因突变分析可用于本病的基因诊断。对于部分缺乏灵敏生化标志性指标的AGAT和SLC6A8基因缺陷，该项技术有助于诊断出更多的患者，尤其适用于SLC6A8基因缺陷的杂合子女性。04NBCCS治疗1、GAMT缺陷口服肌酸替代治疗可有效补充脑肌酸，约70％患者可恢复正常。常用肌酸为300~400mg／(kg·d)，分3~6次服用。该方法单独应用可解除锥体外系症状，显著改善癫痫发作。合并限制精氨酸饮食治疗可帮助减少胍基乙酸的积累，减少高浓度胍基乙酸神经毒性作用。早期联合治疗可显著改善远期预后。2、AGAT缺陷口服补充肌酸300～400mg／(kg·d)可有效恢复脑肌酸库，提高异常的发育评分，早期诊断与治疗可显著改善预后。3、SLC6A8缺陷SLOWS基因缺陷患者用肌酸治疗无效，用肌酸、精氨酸和甘氨酸联合治疗可延缓男性患者病情进展，使女性杂合子症状改善。患儿严重胃肠道表现较前发生频繁，对症支持治疗后症状可暂时缓解，目前尚未出现癫痫发作。大脑肌酸缺乏可过早出现智力缺陷、进展性认知减退，因此早诊早治很重要。05相关药物肌酸、鸟氨酸、苯甲酸钠06部分诊疗机构北京大学第一医院杨艳玲主任医师，教授擅长:遗传代谢性疾病的诊断与治疗。出诊科室：小儿神经内科出诊时间：周五全天、周三全天时间变动以科室公布为准上海交通大学医学院附属新华医院顾学范主任医师、教授、博士擅长：小儿内分泌疾病：矮小症、肥胖症、性早熟、两性畸形、甲状腺和肾上腺病疾病；遗传代谢病：智能发育落后和多发畸形。出诊地点：儿童内分泌科出诊时间：周六上午、周一下午、周三上午时间变动以科室公布为准07日常注意事项1、日常管理中在长期服用肌酸的同时，还要根据身体情况控制精氨酸类饮食，同时补充不含精氨酸的氨基酸混合剂以满足机体的营养需求。2、CDS是遗传性疾病，患者家庭再次生育要做好产前诊断和相关检测，避免患者儿出生。3、CDS需早诊早治，从新生儿期开始补充肌酸治疗干预，可显著改善远期预后。2022年07月15日1130
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 枫糖尿症(MapleSyrupUrineDisease,简称MSUD)是一种罕见的常染色体隐性遗传的支链氨基酸代谢病，因患儿尿液中排出大量-酮-β-甲基戊酸,带有枫糖浆的香甜气味而得名，又称槭糖尿病、支链酮酸尿症。枫糖尿症的发病率和种族地区的不同存在较大的差别。美国为1/18万，澳大利亚为1/25万，德国为1/17.8万，日本为1/50万，中国台湾为1/10万，中国大陆为1/13.9万。01枫糖尿症病因枫糖尿症是由于BCKAD的缺陷导致支链氨基酸代谢受阻，体内支链氨基酸及其酮酸衍生物蓄积，亮氨酸及α-酮异己酸干扰脑的氨基酸转运、脑苷脂合成缺乏，髓鞘形成障碍，继而出现脑萎缩、脑发育障碍等一系列的神经系统毒性损害。是一种常染色体隐性遗传代谢病。02枫糖尿症病症枫糖尿症临床可表现为尿液中具有香甜的枫糖气味、生长发育落后、神经症状等，可分为5种类型，可分为经典型、中间型、间歌型、硫胺反应型和脂酰胺脱氢酶缺陷型，不同类型其症状可有所不同。1. 经典型经典型 最严重的一型。酶活性为正常的0%～2%，出生时正常，发病早症状严重并且发展非常迅速。通常患儿出生12小时后，在耵聍中即出现枫糖浆气味；出生后12～24小时在尿液和汗液中有特殊的枫糖味；2～3天出现酮尿、易激惹和喂养困难；4～5天开始出现严重的代谢紊乱和脑病症状，表现为哺乳困难、阵发性呕吐、拒食、嗜睡、呼吸暂停、惊厥发作、肌张力增高等；生后7～10天可出现昏迷和中枢性呼吸衰竭，若不及时治疗，大多数的患儿在出生后数天死于严重的代谢紊乱。2. 中间型患者症状较经典型轻，在任何年龄阶段均可发病。酶活力为正常人的3%～30%，血中支链氨基酸和支链酮酸仅轻度增高。表现为生长缓慢、发育落后、喂养困难、易激惹、在耵聍中有枫糖浆气味，应激情况下可以出现严重的代谢紊乱和脑病。3. 间歇型通常在婴儿晚期或儿童期发病。酶活性为正常人的8%～16%。呈间歇发作，早期生长发育均正常，多在感染和手术等应激情况下发作，表现为发作性共济失调和酮症酸中毒，极少数的严重者可引起死亡。4. 硫胺反应型酶活力为正常人的30%～40%。 临床表型类似于中间型，智力发育轻度落后，无明显的神经系统症状，用维生素B1（硫胺素）治疗后可以明显改善临床表现和生化指标。5. 脂酰胺脱氢酶缺陷型这种比较 少类似于中间型。但往往会伴有严重的乳酸血症，也可有神经系统受损，如生长发育延迟及肌张力低下等表现。03枫糖尿症检查/诊断枫糖尿症患者一般需要行多种实验室检查，比如生化检测、血浆氨基酸谱分析、尿支链α-酮酸测定、基因分析等，以帮助医生明确诊断、判断病情。头颅MRI是重要的影像学诊断方法，对疾病造成的颅内损害诊断有重要意义。维生素B1负荷试验可以为后续的治疗提供指导。1、新生儿筛查通过串联质谱技术（MS/MS）、高效液相色谱法（HPLC）检测血中的总亮氨酸（XLE）（leu、ile、allo-ile）及别异亮氨酸（allo-ile）可以筛查新生儿MUSD。2、生化检测对于辅助诊断有一定帮助。枫糖尿症患者血糖可减低或正常，血氨可增高，尿酮体阳性，代谢性酸中毒、阴离子间隙增加。血清钠及渗透压减低。部分患儿在急性期可有低血糖。3、血浆氨基酸谱分析串联质谱技术只能检测血中亮氨酸（包括异亮氨酸）及缬氨酸增高，亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。异亮氨酸及别异亮氨酸增高是枫糖尿症诊断的金标准。3、尿支链α-酮酸测定一般采用气相色谱-质谱技术进行尿有机酸分析，MSUD患者尿中亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的α-酮酸衍生物即2-酮异己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮异戊酸排出增加。4、支链酮酸脱氢酶复合体酶活性测定可采用外周血白细胞、培养的皮肤成纤维细胞、肝细胞、羊水细胞及绒毛细胞等进行酶活性测定，方法繁琐，临床上很少开展。5、基因检测对枫糖尿症的致病基因进行Sanger或二代基因测序进行明确诊断。鉴别诊断NBS的建议性生化结果包括（亮氨酸+异亮氨酸）与丙氨酸和苯丙氨酸的全血浓度比高于特定筛选实验室的临界值。后续血浆氨基酸分析通常显示BCAA和异亮氨酸浓度升高。MSUD的诊断通过鉴定BCKDHA、BCKDHB或DBT中的双等位基因致病变异来确认。04枫糖尿症治疗1.急性期治疗主要为积极处理感染等导致分解代谢的应激状态，提供足够能量保证患者组织蛋白合成，维持水电解质平衡，防止脑水肿等并发症。必要时采用血液透析迅速清除代谢毒物，快速有效改善病情。2.慢性期治疗饮食治疗是 MSUD 患儿治疗的关键，需长期高能量低支链氨基酸饮食及定期监测血清支链氨基酸水平。为维持患儿正常生长和神经系统发育，MSUD 患儿需配方奶或氨基酸粉与脱支链氨基酸牛奶混用以满足能量需求。3.肝移植及肝细胞移植肝移植后几小时患儿 BCAA 代谢趋于平稳，亮氨酸耐受量增加了近 10倍，虽然移植前后亮氨酸水平下降不明显，但移植后血 leu 较稳定。效果明显。缺点是肝移植手术创伤大、难度高、并发症多、供肝来源稀缺，不利于广泛开展。肝细胞移植技术也已经取得较大进展。相关药物硫胺素（Thiamine）葡萄糖–胰岛素滴注05相关诊疗机构武汉同济医院罗小平主任医师，医学博士，博士生导师擅长：儿童内分泌疾病、遗传代谢病及新生儿疾病。北京儿童医院桑艳梅主任医师，教授，博士生导师擅长:先天性高胰岛素血症，新生儿糖尿病，儿童糖尿病，身材矮小，性早熟，甲状腺疾病，肾上腺疾病等小儿内分泌疾病。结语糖友应谨遵医嘱。每日摄取足量碳水化合物的同时,应尽量选择升糖指数低的食物,患儿的饮食应以补充不含亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉为主，在饮食过程中还需定期监测血浆氨基酸水平。枫糖尿症也是一种遗传性疾病，再次生育需要进行产前咨询。2022年07月14日414
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 曾有这么一则新闻，有一人家生了个胖小子，但这个胖小子在出生后半个多月就出现了吐奶、呕吐、嗜睡等情况，精神状况很差，并且特别奇怪的是皮肤变的越来越暗沉，家人很着急，带孩子去医院就诊。经过医院一系列的检查，最终在基因分析上诊断出了问题。检查结果显示孩子X染色体的NROB1基因有变异的情况，不过因为诊断与治疗的及时，孩子才暂时脱离生命危险，而造成孩子这样的病症就是先天性肾上腺发育不良。先天性肾上腺发育不良(congenitaladrenalhypoplasia，AHC)是一种由NROB1(DAX-1)基因突变导致的X染色体连锁的隐性遗传病，所以也被叫做先天性X连锁肾上腺发育不良。女性杂合子为携带者，在男性则会发病。通常患者出生后就可出现明显的肾上腺功能不全和低促性腺激素性性腺功能减退症(HH)表现。在欧美以及日本地区其发生率为1/1.25万，我国目前缺乏流行病学相关数据资料。01AHC病因DAX-1基因编码细胞核受体超家族的一种孤儿蛋白——“DAX-1”蛋白，在下丘脑、垂体、肾上腺皮质以及性腺中睾丸间质细胞、支持细胞、卵泡膜和颗粒层细胞的发育过程中起关键的作用。而DAX-1基因突变导致蛋白质合成或功能异常，以致肾上腺皮质发育障碍，类固醇激素合成缺陷。还可能导致下丘脑GnRH细胞和垂体促性腺激素细胞发育障碍，导致性腺功能减退。02AHC病症AHC一般在婴儿期起病，肾上腺皮质功能不全为典型症状，在青春期可表现为不发育或发育不全。随着疾病的发展，患者由单纯的肾上腺功能低下发展到第二性征的障碍，也可伴随智力发育迟缓。1、先天性肾上腺发育不全患者的高发年龄为婴儿期，表现为肾上腺皮质功能不全，如高血钾、低血钠与脱水、代谢性酸中毒、低血糖、呕吐、休克等。皮肤色素沉着，尤其在暴露处、摩擦处、瘢痕以及乳晕、腋窝、阴囊处。2、多数患者青春期表现为不发育或发育不全。少数患者可以表现为儿童早期高雄性激素症、单纯性盐皮质激素缺乏，青春期可出现假性性早熟或自发性青春发育等。在皮肤暴露处、摩擦处、乳晕、阴囊出现皮肤色素沉着。3、危重患者还可出现肾上腺危象，患者对感染、外伤等各种应激的抵抗力有不用程度的减弱，可出现恶心、呕吐。腹痛或腹泻、严重脱水、血压降低、心律快、脉细弱、精神失常、常有高热、低血糖症、低血钠症，甚至危及生命。4、并发症智力发育迟缓，AHC可表现为易疲劳、肌肉痉挛、乏力、体重减轻、食欲下降、情感淡漠等，同时记忆也可受影响，出现幻觉、妄想、昏迷、谵妄等症状。5、AHC可导致生育问题，先天性肾上腺发育不全导致性激素分泌障碍，从而引起患者青春期第二性征受影响。03AHC检查1、实验室检查ACTH升高，血或尿皮质醇降低或正常，肾素活性升高，醛固酮降低。还可发现血钾偏高，血钠偏低，低血糖。由于糖皮质激素缺乏，少数患者可出现轻度或中度高血钙。大部分患者青春期后性激素检测符合HH，男性患者睾酮水平低下，FSH、LH基线水平偏低或正常，GnRH兴奋试验可呈低平曲线，也可表现为升高的曲线，其峰值可达到正常范围。雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮、11-脱氧皮质醇水平较低。2、影像学检查CT可见肾上腺腺体体积较小或正常。有部分患者表现为单侧肾上腺缺失。部分患者可见双侧肾上腺发育欠佳。垂体影像多无明显异常。3、基因检查DAX-1基因突变类型包括无义突变、移码突变、错义突变。无义突变可发生于整个基因区域内，如发生在靠近C端通常疾病程度较重，而发生在N端则较轻，如迟发性AHC；移码突变可发生于整个基因区域，对基因和蛋白功能影响大；错义突变集中在DAX-1的配体结合区，参与蛋白疏水核心的几个氨基酸为热点突变位点。此外，还有部分AHC还可合并邻近基因缺失而出现相应的临床表现，如甘油激酶缺陷症(GKD)、杜兴肌营养不良、生长发育迟缓(ILRAPL1基因)等的临床症状。通过基因检测等检查与自身免疫性艾迪生病、肾上腺脑白质营养不良、家族性促肾上腺皮质激素抵抗综合征等疾病进行鉴别。04AHC治疗1、肾上腺皮质功能不全治疗表现出急性肾上腺功能不全的婴幼儿和儿童需要及时接受治疗，包括心肺复苏、液体替代治疗和静脉氢化可的松治疗。密切监测血压、心率、血糖、电解质等，积极寻找并去除应激因素。一旦患儿病情稳定，建议终生补充氢化可的松，大部分患者需同时联用氟氢可的松替代。2、HH的治疗对于男性患者，睾酮替代疗法能够促进第二性征的发育。对于有生育需求的患者，可选择GnRH脉冲治疗或人绒毛膜促性腺激素(hCG)与尿促性腺激素(HMG)联合间断肌内注射治疗。该类患者诱导精子产生成功率低，可能是因为DAX-1基因缺陷致使睾丸功能受损。但曾报道过DAX-1基因突变的患者通过辅助生殖技术应用睾丸精子提取物进行胞浆内注射(TESE-ICSI)，成功生育后代的病例。3、肾上腺危象治疗肾上腺危象为内科急症，应积极抢救。①补充液体：典型的危象患者液体损失量约达细胞外液的1/5，于初治的第1、2天内应迅速补充生理盐水。对于以糖皮质激素缺乏为主、脱水不甚严重者补充盐水量适当减少。应补充葡萄糖液以避免低血糖。②糖皮质激素：立即静注大剂量氢化可的松，此后如病情好转可逐渐减量，并过渡至口服。③积极治疗感染及其他诱因。相关治疗药物根据患者情况补充糖皮质激素、盐皮质激素、性激素。1、糖皮质激素氢化可的松（Hydrocortisone）氢化可的松是人工合成也是天然存在的糖皮质激素。2、盐皮质激素氟氢可的松（Fludrocortisone）氟氢可的松是唯一的药学上可用的盐皮质激素，通常以每天0.05至2毫克的剂量使用。在疾病和压力期间糖皮质激素需求增加，所有服用替代糖皮质激素的人都需要在疾病，手术，严重受伤或严重疲劳的情况下增加剂量。3、性激素睾酮（Testosterone）睾酮(又称睾丸素、睾丸酮或睾甾酮)是一种类固醇荷尔蒙，由男性的睾丸或女性的卵巢分泌，肾上腺亦分泌少量睾酮，具有维持肌肉强度及质量、维持骨质密度及强度、提神及提升体能等作用。对低促性腺激素性性腺功能减退者，从青春期或青春期后开始，需终身进行睾酮替代治疗。促性腺激素（Gonadotropin,Gn;gonadotropinhormone,GTH）简称促性素,包括由腺垂体分泌的LH、FS泌的hCG和eCG。助产和试管婴儿等领域适用，有报道使用促性腺激素治疗后患者生育成功。部分相关诊疗医院北京协和医院伍学焱 医学博士、教授、博士研究生导师、北京协和医院内分泌科主任医师、北京协和医院垂体-性腺学组负责人专注于生长发育、生殖、激素与衰老及下丘脑-垂体-性腺疾病的基础和临床研究；擅长各类内分泌及代谢疾病的诊治复旦大学附属中山医院卞华 博士生导师、医学博士、现任复旦大学附属中山医院内分泌科副主任擅长糖尿病及各种内分泌疾病如甲状腺、肾上腺、垂体疾病的诊治工作，尤其擅长代谢内分泌疾病、糖尿病、脂肪肝及骨质疏松症、甲状腺疾病的诊治。先天性肾上腺发育不良是一种遗传性罕见病，为了更好的避免家族后代出现患儿，要做好生育前的基因检测。除了要注意观察患者治疗中的身体状况，治疗外还要患者养成一个规律生活习惯，良好的饮食和适量的运动，可以帮助患者恢复到健康的身体。2022年07月14日184
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 精氨酸酶缺乏症(Arginasedeficiency)，又称精氨酸血症(Argininemia),是一种常染色体隐性遗传的代谢疾病，是先天性尿素循环障碍中比较少见的类型。1969年由Terheggen等首次报道。精氨酸酶(EC3.5.3.1)有两种同工酶，I型存在于肝脏，为精氨酸酶的主要类型；II型存在于肝外组织，含量较少。精氨酸酶缺乏导致精氨酸不能顺利转化为瓜氨酸，血液及尿液中精氨酸浓度增高，尿素生成障碍，引起神经、肝脏等多脏器损害。国内外关于精氨酸酶缺乏症发病率的研究资料较少，在美国的新生儿发病率为1/1000000～1/300000。在日本该病的发生率大约是1/350000。目前国内外报道较多的是散发的病例报告。随着液相串联质谱技术的应用与普及，精氨酸酶缺乏症患者的检出率明显增加。精氨酸酶缺乏症的症状1.症状：精氨酸酶缺乏症患者的临床表现复杂，因人而异。典型的临床表现为进行性痉挛和瘫痪(肌肉僵硬，肌张力增加，反射能力增强)，认知功能下降，体型缩小。高氨血症很少或通常很轻微，通常很少发生在新生儿身上。大多数患者从3个月到4岁开始出现精神活动恶化的症状。2.特征性症状：高血氨症，由于应激，如高蛋白饮食或感染，或禁食，婴儿会出现严重的高氨血症，导致易怒、嗜睡、拒食、呼吸困难、呕吐，甚至昏迷。儿童可出现恶心、吞咽困难、笨拙、易摔倒等症状。3.进行性神经损伤：在严重的情况下，这种疾病可能发生在新生儿早期，出生后几天可能会发生惊厥，导致高死亡率。智力低下、痉挛性麻木和共济失调是儿童从婴儿期到学龄的主要表现。4.癫痫：半数以上的儿童有癫痫发作，常为强直阵挛性发作，但也可能有单纯局灶性癫痫、复杂局灶性癫痫、全身强直、精神障碍甚至癫痫持续状态。5.其他：神经外科病变罕见，主要影响肝脏。肝损伤可表现为轻度肝细胞损伤，甚至凝血障碍和急性肝衰竭。在新生儿期，肝内胆汁淤积引起黄疸、肝肿大、肝纤维化等；肌肉痉挛会导致脊柱侧凸或脊柱前凸。精氨酸酶缺乏症如何诊断1.血氨测定患者血氨不同程度增高。2.血液氨基酸检测精氨酸增高，精氨酸与鸟氨酸比值增高（大于0.8）。3.尿液有机酸检测急性发作期尿液乳清酸浓度升高，但病情稳定或低蛋白饮食状态下尿液乳清酸呈正常状态。4.精氨酸酶活性测定肝组织或红细胞精氨酸酶活性降低。5.基因检测ARG1基因分析是确诊精氨酸酶缺乏症的主要技术，发现致病突变有助于指导遗传咨询及产前诊断。关于精氨酸酶缺乏症的治疗方案可以通过饮食干预、药物及肝移植治疗，可减低血氨浓度，缓解病情。1.饮食：限制天然蛋白质，低精氨酸饮食，饮食以高碳水化合物和脂肪为主，注意补充其他必需氨基酸和营养素。2.药物治疗：苯甲酸钠或苯丁酸钠可促进氨的排泄，控制高氨血症。3.酶替代治疗：采用重组人精氨酸酶可降低体内精氨酸水平。4.红细胞替换疗法：静脉滴注红细胞悬液可改善重症精氨酸酶缺乏症患者的生化代谢状况，缓解症状。5.肝移植：可以显著提高患者精氨酸酶水平，是确切有效的治疗方法。6.对症治疗：针对合并症对症治疗，如抗癫痫药物、物理治疗等。治疗精氨酸酶缺乏症的药物对精氨酸酶缺乏症的婴儿(个体)的治疗包括药物：1、苯甲酸钠(Sodiumbenzoate):苯甲酸钠是天然防腐剂，也是一种广泛使用的食品防腐剂，和药用辅料。在许多食品中，苯甲酸钠与苯甲酸及其酯类一起天然存在。2、苯丁酸钠(Sodiumphenylbutyrate):苯丁酸钠(又名苯基丁酸钠）该化合物用于治疗尿素循环障碍，因为其代谢物提供了尿素循环的替代途径，以允许排出过量的氮。苯基丁酸钠代谢物可使肾脏排出过量的氮气代替尿素，加上透析，氨基酸补充剂和蛋白质限制饮食，出生时尿素循环障碍的儿童通常可以存活超过12个月。患者可能一生都需要接受治疗。3、卡谷氨酸(Carglumicacid):卡谷氨酸是用于乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血症的辅助治疗及慢性高氨血症的维持治疗。卡谷氨酸片剂可变构活化性线粒体内的氨甲酰磷酸合酶，在酶促作用下将氨转化化为尿素排出体外，给药24小时内能有效降低体内氨水平。4、苯丁酸甘油酯(Glycerolphenylbutyrate):苯丁酸甘油酯,是用于治疗某些先天性尿素循环障碍的药物。该药物通过防止体内氨的有害累积起作用。它是美国FDA批准的处方药。适用于2个月以上的任何人。5、聚乙二醇精氨酸酶(Pegzilarginase)：聚乙二醇精氨酸酶，是一种酶替代疗法，用增强型人体精氨酸酶，促进体内精氨酸代谢，降低患者血液中升高的精氨酸水平。聚乙二醇精氨酸酶相对于安慰剂治疗24周的疗效和安全性，主要终点是血浆精氨酸相对基线水平的降低。目前国内相关诊疗机构中国儿童遗传代谢病研究中心2014年11月21日，由首都医科大学附属北京儿童医院与中国初级卫生保健基金会合作建立的“中国儿童遗传代谢病研究中心”成立暨揭牌仪式在北京儿童医院举行。中心将在儿童遗传代谢病的筛查、诊断、治疗、干预、救助以及宣传、培训和研究等方面全方位开展工作，努力减少我国出生缺陷，提高人口素质。全国人大常委会副委员长、农工党中央主席陈竺出席仪式并指出，这是贯彻落实11月19日李克强总理主持召开的国务院常务会议精神的重大举措，是社会公益组织和医疗机构开展合作，关注我国儿童健康事业发展，预防和控制儿童罕见病的创新之举。北京大学第一医院儿科杨艳玲研究员、教授、主任医师，博士生导师。1984年获得北京医科大学临床医学专业学士学位。1996年获得日本东京医科齿科大学医学部儿科学博士学位。中华医学会儿科分会临床营养学组副组长、内分泌遗传代谢学组顾问;中华预防医学会出生缺陷预防与控制专委会常委、残疾预防与控制专委会常委、新生儿筛查学组副组长;中国医师协会临床遗传学分会委员、青春期医学专业委员会临床生化学组副组长、儿科分会神经修复学组副组长、检验医师分会线粒体疾病检验医学专家委员会副主任委员;北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组组长、儿科分会内分泌遗传代谢学组副组长;亚洲遗传代谢病学会理事。《中华儿科杂志》、《中华实用儿科临床杂志》、《中国当代儿科杂志》、《临床儿科杂志》编委，北京医学会鉴定专家。上海交通大学附属儿童医院吕拥芬中国医师协会青春期医学青年工作委员会委员，上海市罕见病防治基金会专家。主持、参与多项市局级、国家级科研课题。主要研究方向为性早熟、矮小症、甲状腺疾病、性发育异常、先天性肾上腺皮质增生症、儿童低血糖症等小儿内分泌系统疾病及包括氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化代谢障碍、尿素循环障碍、溶酶体贮积病等在内的遗传代谢性疾病的筛查、诊治及随访。2015年赴澳大利亚Women‘s＆children‘sHospitalAdelaide进修。目前，精氨酸酶缺乏症虽然可治疗缓解，但是费用比较高，希望未来都可以用的起这些治疗药物，还有展望一下基因治罕见病疗方面的进展。2022年07月14日813
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 概述法布里病又称为弥漫性体血管角质瘤或糖鞘脂类沉积症（glycosphingolipidosis），为X连锁隐性遗传先天性糖鞘磷脂代谢异常病，男性半合子呈完全表现型，女性杂合子表现轻微或无症状。本病为α-半乳糖苷酶A缺乏引起糖鞘脂代谢障碍，致使酰基鞘氨酸己糖苷在组织中积聚而发病。本病最常见于白种人，也可见黄种人，而西班牙人、葡萄牙人及黑种人的发病率只有1/4万，几乎所有患者都为正常核型。本病男性发病及病情较女性重；发病年龄为儿童后期至青少年早期，存活年龄为50岁左右，女性携带者可存活至70岁。可有多系统受累表现。受累部位病变汇总基因及致病机制GLA基因，位于X染色体长臂2区2带1亚带（Xq22.1）,基因组坐标为（GRCh38）:X:101397809-101407903，基因全长10095bp，包含7外显子，编码429个氨基酸。GLA基因编码从糖脂和糖蛋白水解末端α-半乳糖基部分的同二聚糖蛋白。该蛋白主要水解神经酰胺三己糖苷，可催化蜜二糖水解为半乳糖和葡萄糖。GLA基因中的多种突变影响了该酶的合成、加工和稳定性，从而引起法布里病。案例分享CASE患者，男性，32岁。因“尿检异常4年”于2002年2月19日入院。患者十余年前发现尿色深如茶色，因无不适，未就诊。四年前感头晕、乏力，尿检蛋白＋＋，在杭州市某医院查尿24小时蛋白定量0.25g，予中药治疗后，尿检转阴，自行停药，未再复查，4个月前又出现头晕，尿检蛋白＋＋，予“百令胶囊，保肾康”治疗后尿检无改善，而收入院。人院查体BP:120/70mmHg，全身未见皮疹，眼睑无浮肿，心肺腹阴性，双下股无浮肿，神经系统检查未见阳性体征。辅助检查：尿沉渣：1-2个／HP。尿蛋白0.36g/24h。血常规：WBC5200/mm3,Hb147g/L,PLT25.4万／mm3。血生化：BUN4.92mmol/L,Scr78.6µmol/L,ALB40.8g/L。乙肝三系：阴性。免疫全套：IgG17.30g/L,IgA3.92g/L,lgMl.50g/L,C30.58g/L,C40.24g/L,ANA全套阴性。内生肌酐清除率77.02ml／min。双肾B超大小形态正常。肾脏病理检查：LF：肾组织内可见14只肾小球，小球显示：节段性系膜细胞及基质轻度增生，PAS及PASM染色：毛细血管壁未见增厚，可见脏层上皮细胞弥漫性泡沫样改变（即上皮细胞肿胀，胞浆呈泡沫状），Masson染色系膜区少量桔红色沉积物，肾小管浊肿及个别小管萎缩，肾间质个别慢性炎细胞浸润，肾血管未见明显病变。IF:3只肾小球，IgA(±）、C3（士）系膜区弥漫颗粒状沉积，余阴性。EM：基膜未增厚，系膜轻度增生，有小块状沉积物，足突大部分融合，脏层上皮细胞内充满髓样小体。Fabry病的临床表现：1.剧烈的神经性疼痛或肢体疼痛，可能由应激、热、冷、体力活动等诱发。有此症状的平均发病年龄为10岁。有时，可将疼痛误解为「生长痛」。因为随着年龄增长，由于进行性的神经纤维丢失，疼痛会趋于减轻。2.毛细血管扩张和血管角皮瘤为该病的典型表现，后者常见于腹股沟、臀部和脐周。嘴唇增厚和蒜头鼻也有描述。有此症状者的平均发病年龄为17岁。3.肾脏表现，如蛋白尿、多尿以及烦渴，或其他原因不能解释的肾功能不全。蛋白尿症状出现时的平均诊断年龄为35-40岁。4.心脏受累表现形式：向心性左室肥厚、心力衰竭、高血压、冠状动脉疾病、主动脉瓣和二尖瓣异常以及传导异常。在不典型患者中，心脏问题（尤其是左室肥厚）是Fabry病的唯一表现。Fabry病是很多不明原因左室肥厚的病因。5.脑血管受累：可导致短暂性脑缺血发作和脑卒中，可导致多种神经系统症状（包括失明）。此外，可能发生大颅动脉扩张（动脉延长扩张症）。大约25%的患者会发生短暂性脑缺血发作和脑卒中，平均发病年龄为40岁。6.其他：热、冷和运动不耐受，少汗（或多汗），淋巴结肿大以及胃肠道症状（如腹痛和腹泻）。以及眼睛的角膜混浊、耳鸣等。通常在40岁之前出现。既往认为Fabry是一种罕见疾病。但随着对Fabry病的深入了解，现在已经清楚大多数的Fabry病患者是轻症不典型者。「神经痛」、「皮肤改变」只是少数典型Fabry病人的症状。大多数Fabry病人无任何主观症状，仅仅是蛋白尿、脑卒中、心肌肥厚——甚至仅仅是心肌肥厚。那么不典型的Fabry病的患病率呢？根据基因分析，如把不典型者囊括在内，那么0.1%的男性、0.017%的女性罹患Fabry病。目前已经清楚无高血压、心脏瓣膜病变的≥40岁心肌肥厚者里约6%到12%是Fabry病患者。不过上述数据是来自国外的。中国自身的数据不多。来自上海瑞金医院肾脏科的研究证实，该单位的终末期肾衰竭透析患者中Fabry病的患病率为0.12%。在中国，仅仅表现为心肌肥厚者的不典型患病率是不清楚的。这是一个经典的Fabry病人。了解该病的医生可以一望而知。所以，对于风湿科医生来说，只要了解Fabry病就可以轻松得跟类风湿关节炎、痛风等风湿病疾病区分。但碰到占据Fabry病的大多数不经典表现形式呢？目前的共识是：如遇到如下症状之一就应怀疑Fabry病可能，而无需多个症状组合。间歇性肢端剧烈疼痛（肢端感觉异常）皮肤血管病变（血管角皮瘤）排汗减少（少汗）青春期或成年早期即出现病因不明的左心室肥厚青春期或成年早期出现病因不明的脑卒中青春期或成年早期出现病因不明的慢性肾脏病偶然发现多发性肾窦囊肿家族中有明确Fabry病史者Fabry病的误诊、漏诊情况很严重。欧洲一项针对366例Fabry病患者的研究证实：平均延迟时间为男性13.7年、女性16.3年。一般认为，儿童、少年时期的发作性神经痛表现者相对容易诊断。然而，由于不了解Fabry病而导致视而不见听而不闻的情况仍很普遍。主楼提到的就是家族病谱系就是明证。对于占大多数的不典型患者，则更容易被医生们漏诊。虽然Fabry病并非经典风湿疾病，但由于存在肢体疼痛、蛋白尿、慢性肾病而常请风湿科医生会诊。这说明临床实践对风湿科医生有更高的要求。2022年07月14日1934
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 1概述短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（short-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，SCADD；MIM201470）是由于短链酰基辅酶A脱氢酶(short-chainacyl-CoAdehydrogenase,SCAD,或ACADS)基因缺陷造成血丁酰肉碱和尿中乙基丙二酸蓄积的一种脂肪酸氧化代谢障碍疾病。由Amendt等1987年报道了首例SCADD患者，早期认为是SCADD相对严重的疾病，近年来随着串联质谱(MS/MS)新生儿疾病筛查的广泛开展，多数通过新生儿筛查诊断的患者无明显临床症状。2流行病学SCADD的发病率有种族和地区的差异，以丁酰肉碱(C4)作为SCADD筛查指标的美国、德国、澳大利亚的串联质谱新生儿疾病筛查资料提示其发病率约为1/95000。在串联质谱进行扩大新生儿疾病筛查开展之前，患者一般由于发育迟缓、低血糖、癫痫和行为异常等临床表现进行选择性检查而获得诊断。目前我国SCADD发病率尚未明确。3发病机制短链酰基辅酶A脱氢酶(SCAD)为线粒体β氧化代谢通路酰基辅酶A脱氢酶家族中一个重要酶，SCAD结构上和中链脂酰辅酶A脱氢酶（MCAD)以及极长链脂肪酸脱氢（VLCAD)的序列有高度同源性。在体内主要可催化C4-C6的短链辅酶A脱氢，但其活性最强的底物为丁酰(C4)辅酶A,其辅酶为黄素腺嘌吟二核苷酸(FAD),由FAD将电子转移至电子转运黄素蛋白(ETF)和电子转运黄素蛋白脱氢(ETFDH),进入线粒体呼吸链进行氧化磷酸化产生ATP供能。SCAD是一个同型四聚体的线粒体黄素酶蛋白，每个SCAD单体包含一个FAD辅基，FAD与SCAD的结合，对SCAD蛋白活性，折叠修饰及稳定性具有重要作用。SCAD首先细胞质中形成蛋白前体，转运入线粒体基质中经过修饰折叠形成活性蛋白。SCAD缺陷导致丁酰基辅酶A蓄积，丁酞辅酶A旁路代谢生成丁酰基肉碱、丁酞基甘氨酸，丁酸盐或通过丙酸辅酶A羧化酶作用生成乙基丙二酸(EMA),因此SCAD的生化学标志性代谢物为血中丁酰肉碱和尿中的乙基丙二酸升高。但乙基丙二酸同时也可以在另外一个线粒体呼吸链缺陷疾病乙基丙二酸脑病和多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症中升高。目前认为乙基丙二酸是SCAD酶缺陷非特异的生化指标，与SCAD酶活性的缺乏程度不相关。4遗传学SCAD缺乏症呈常染色体隐性遗传，致病基因ACADS基因位于染色体12q24.31，长约13k6，含10个外显子，编码412个氨基酸。1989年随着ACADS的cDNA明确，基因诊断了首个SCAD缺乏症患者，迄今国际上已经报道70余种ACADS基因突变类型，大部分为错义突变。研究发现SCAD缺乏症患者中常见的2个突变c.625G→A(G209S)及c.511C→T(R147W),这两种突变的纯合子或杂合子中69%伴有乙基丙二酸尿，14%为正常人。对694例美国新生儿的干血滤纸片分析这两个常见突变显示，c.625G→A突变占所有检测的等位基因的22%，c.511C→T突变占3%。另一项对荷兰1036例新生儿的研究提示5.5%为c.625G→A突变的纯合子，31.3%为c.625G→A突变杂合子。多数SCAD缺乏症患者是这两个常见突变的纯合子或复合杂合子（c.625G→A/c.625G→A，c.511C→T/c.511C→T,c.625G→A/c.511C→T)或两者之一与其他致病突变的复合杂合子。Pedersen等报道了基于乙基丙二酸尿、丁酰肉碱升高和（或）肌肉或成纤维细胞的SCAD酶活性降低而诊断的114例SCAD缺乏症患者，除了4例外其他均有临床症状，c.625G→A和c.511C→T突变分别占所有检查的等位基因的67%和8%，相比在对照100个丹麦等位基因分别占21%和8%。114例患者中11例的两个等位基因携带罕见突变，39例为一个罕见突变和上述两个常见突变之一的杂合子，64例为两个常见突变的纯合子或复合杂合子。SCAD缺乏症亚洲人群的发病率明显低于白种人，c.625G→A突变在西班牙裔中携带率高达30%，明显高于非洲-美国的9%和亚洲的13%。这些常见突变在SCAD缺乏症发病中作用和机制尚不明确，但其在正常人群中也占有相当比例，提示它们不足以单独引起SCAD缺陷的发病，可能需要联合其他遗传和环境因素才能致病，例如在特殊的代谢压力条件下（温度升高）或与其他一个致病突变组合或有其他基因调控因素参与作用等方导致SCAD酶活性降低和发病。5临床表现SCADD患者发病年龄新生儿到成人不等，多数起病于5岁以内，Pedersen等所报道114例SCADD患者中，25%患者生后第一天发病，61%患者生后1岁内发病，4%患者10岁以后发病。起初报道的确诊患者多为新生儿起病，随着患者增多，临床表现轻型者逐渐增多，临床过程不可预测，有的患者临床为暂时性表现，随着时间延长症状渐改善。临床表现与基因型及SCAD酶活性缺乏程度均无明显相关性，许多新生儿疾病筛查检出患者可多年无症状。SCADD患者的临床表现不同于其他脂肪酸氧化代谢（低酮性低血糖、脂肪肝以及心肌病等），主要表现为神经系统方面，发育迟缓是最常见的表现。其他常见的症状有语言发育落后和肌张力低下、惊厥、肌病、生长迟缓和喂养困难、昏睡和行为问题。有时可见到患者有畸形、心肌病、宫内发育迟缓和呼吸抑制，偶见急性酸中毒发作报道。曾有研究提示SCADD与孕母的急性脂肪肝和HELLP综合征（以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点的妊娠疾病）相关。2006年,VanMaldegenm等对31例荷兰SCADD患者研究发现其临床表现主要为发育落后、癫痫、行为异常和低血糖等，且大部分临床表现较重患者均携带c.625G→A纯合突变。来自三组较大例数的患者研究显示，20%存在生长发育迟缓、喂养困难及肌张力减退，25%表现为发育落后和抽搐。随着美国和澳大利亚对SCADD进行新生筛查，其新生儿临床表现多变。2002年Rhead等对17例新生儿筛查诊断的SCADD患儿进行了出生后2年临床随访并未发现任何临床症状。一项由16个代谢中心发布关于44例新生儿SCADD可表现为反复发作短暂性酮症低血糖，随着疾病进展可发展为语言发育迟缓、智力低下等。大部分无临床症状SCADD婴幼儿通过新生儿筛查诊断。6实验室检查1.血串联质谱酰基肉碱谱分析 血丁酰基肉碱（C4)升高是SCADD患者主要的生化指标，有时也可有C5酰基肉碱升高。2.尿气相质谱有机酸分析 可发现尿中特异性的乙基丙二酸（EMA)升高，但EMA升高并非SCADD的特异性改变，EMA也可在戊二酸血症Ⅱ型、线粒体病中出现。在有代谢压力时，尿中同时可有甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、丁酰肉碱等升高。在不发病时，尿中可无相应有机酸检出。尿丁酰肉碱升高需与正常人中的异丁酰肉碱相鉴别，同时也尿丁酰肉碱可在异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症、乙基丙二酸脑病和支链酰基辅酶A氧化障碍疾病中检出。3.SCAD酶活性测定检测SCAD酶活性的方法多样，可对患者的皮肤成纤维细胞、骨骼肌细胞等组织进行酶活性测定，其酶活性减低可明确诊断。4.基因检测 检测ACADS基因突变情况是确诊SCADD的金标准，对于新生儿筛查出C4升高和尿EMA异常升高者，可进行基因诊断，可针对ACADS基因热点突变c.625G→A、c.511C→T进行基因筛查，若无热点突变可通过对ACADS基因的10个外显子设计引物进行聚合酶链反应(PCR)和DNA测序寻找突变以明确诊断。7诊断和鉴别诊断1.诊断 对临床表现疑似脂肪酸氧化代谢障碍患者行血尿质谱检测发现尿EMA及丁酰基甘氨酸升高，血C4升高者，并通过对患者成纤维细胞或者骨骼肌行SCAD酶学检查，发现其酶活性降低。由于SCAD酶活性检测复杂，可活检患者皮肤组织培养后，进行酰基肉酰谱分析，也可反映其SCAD酶活性高低。而临床上对疑似SCADD患者常行基因检测明确诊断。在基因诊断中可先对常见的热点突变进行分析，在排除热点突变后对ACADS基因全外显子进行聚合酶链反应(PCR)及测序寻找基因突变明确诊断。目前SCADD基因型及表型的相关性尚未明确，携带双等位基因突变SCADD患者的生化指标及SCAD酶活性较仅携带多态位点患者改变更显著。2.鉴别诊断 尿中的EMA升高不能诊断SCADD，与戊二酸血症Ⅱ型、乙基丙二酸脑病相鉴别。尿丁酰肉碱升高需与正常人中的异丁酰肉碱相鉴别，同时也可在异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症、乙基丙二酸脑病和支链酰基辅酶A氧化障碍疾病中检出。8治疗对SCADD治疗资料少且对该病尚无统一的治疗共识，目前主要处理措施是改善临床症状，低脂饮食，可适当补充肉碱或维生素B2（核黄素），避免长时间禁食。1.对于反复性发作的SCADD 患者可与其他脂肪酸氧化代谢障碍疾病的治疗方法类似，主要是减少分解代谢同时增加其他途径供能来源。急性发作期，可静脉给予10%葡萄糖溶液［速率为8-lOmg/(kg·min)]或者口服葡萄糖液抑制分解代谢，尤其对于恶心呕吐的不能口服口服葡萄糖的患者。低血糖不是常见症状，但可给予类似治疗。这些处理措施似不能明显改善其临床病程，但患者症状会随年龄好转。预防性的措施主要为避免长时间的空腹。2.左旋肉碱 对于肉碱补充治疗脂肪酸β氧化障碍疾病一直存有争议。通过摄入左旋肉碱增加丁酰基肉碱代谢物，减少尿中EMA排出。在SCAD（-/-）缺陷小鼠的动物研究中发现，增加肉碱的摄入降低血及组织中的丁酰肉碱水平，与患者的研究结果并不一致。3.维生素B2（核黄素）FAD为SCAD蛋白的辅助因子，对SCAD蛋白功能发挥重要作用，核黄素作为分子伴侣可修饰突变蛋白及稳定突变蛋白构象。核黄素治疗有效性只有散在报道，1995年Kmoch及Dawson等对SCADD患儿使用低脂饮食、左旋肉碱【50mg/(kg·d)】及核黄素(200mg/d)进行治疗，其临床症状得到改善。2010年,VanMaldegem等对核黄素【1Omg/(kg·d)】治疗16例SCADD患者研究中发现，高剂量治疗后尿中EMA排出减少，临床症状改善，停止摄入核黄素后症状复现，提示高剂量的核黄素治疗SCADD可改善临床及生化指标。也有核黄素治疗无效的报道。使用左旋肉碱和维生素B2治疗SCADD的可行性及有效性仍需被证实。9预防1.遗传咨询及产前诊断 对SCADD高危家庭产前诊断是优生优育，防止同一遗传病在家庭中重现的重要措施。对有本病家族史的夫妇及先证者可进行DNA分析，并对其胎儿进行产前诊断。家族成员DNA分析也可检出杂合子携带者，进行遗传咨询。2.新生儿筛查无症状患者的存在，早期诊断的益处就显得不明确，自然病程也不太清楚，包括最佳治疗方法也不明确，因此美国ACMG组织中部分专家建议将SCAD缺乏症排除出核心筛查疾病之外，也有人建议将其作为次级筛查疾病。在英国、丹麦、荷兰，该病均未被新生儿疾病筛查范围。2022年07月14日1570
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