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乔洁主任医师 上海第九人民医院 内分泌科 初二“女生”长出喉结 体内无卵巢子宫竟是疾病作祟 东方网 刘轶琳 2019年7月31日 21:16:06 东方网记者刘轶琳7月31日报道：声音变粗了，还长出了喉结，身上和四 肢的毛发增多，更难以启齿的是，自己的“阴蒂”也变大了！今年上初二的 小丽（化名）怎么也没想到，这些莫名其妙的变化竟会发生自己身上。小丽 母亲带孩子去当地医院检查后发现，小丽体内的睾酮水平明显高于正常女 性。妇科B超还发现，小丽体内没有竟然卵巢和子宫，并且在她的双侧腹股沟 发现了睾丸。而染色体检查提示是“46，XY”——这是男性的染色体核型！ 养了十几年的“女儿”竟变成了儿子！男孩还是女孩？父母都说不清 暑假里，小丽随家人来到上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外 科刘阳主任门诊，经九院性发育异常多学科MDT会诊，考虑小丽是性发育异 常，这是由于染色体性别(46, XY)与表型性别(女性)不一致所引起的。这种 疾病的病因非常复杂，仅有不到50%的患者能够明确病因。 随后通过基因检测证实小丽所患的疾病是5α-还原酶缺乏症，这是一种 基因突变导致的罕见病，由于睾酮向双氢睾酮的转化障碍导致。通过询问家 长病史，家长表示，小丽刚出生的时候就被发现“阴蒂”略大，但当时并没 有在意，且孩子一直按照女孩来抚养。从未想过“她”有可能是男孩。 而小丽的性别选择则成为了一个难题。“已经当了十几年女孩，突然说 其实是男孩，生活上肯定会有很多不方便，我们一下子都很难接受，别说孩 子自己了。”小丽的父母坦言。不过最终，小丽还是选择做回男孩，后续他 需要接受尿道下裂手术，新的社会性别也许暂时会带来生活上的困扰，但他 心理的转变还需要漫长的时间。 近年来，九院多个学科都在性发育异常疾病的诊治中积累了丰富的经 验，像小丽这样的患者多数愿意改变社会性别，最终以男性社会性别生活。 专家表示；“如果患者以女性的身份生活，手术治疗方案相对较为简单；但 在未来面临婚姻和生育问题时，患者可能还要遭遇更多的困难。” “这是一个非常特殊的群体，而且我们遇到的是不同年龄不同病因，临 床表现相近的患者”。 ”这些患者的性别选择，是一个非常痛苦的抉择过程；但对于14岁以后 的患者，性别选择更要尊重患者的本人意愿“。发现得早，治疗效果会更好 同样被诊断为5α还原酶缺乏症的还有出生时就被发现尿道下裂伴有小阴 茎的陶陶（化名）。2年前，陶陶就诊于九院内分泌科乔洁主任门诊被诊断患 此罕见病，这个消息对于患者尚不富裕家庭来说无异于是晴天霹雳。“罕见 病，我们理解就是看起来肯定要花很多钱，而且也没有什么办法可以治疗 了。”孩子的父母无奈地表示。 陶陶是幸运的，在九院内分泌科性腺疾病诊疗团队努力下，通过外用双 氢睾酮的补充，患者的小阴茎奇迹般的发育到接近正常儿童大小。九院泌尿 外科尿路修复团队姚海军等医师仅通过一期手术就完成了孩子全部的尿道修 复，不但为这个家庭节省了医疗开支，且最大限度地减轻了孩子的痛苦。 今年暑假，九院内分泌科联合整复外科、泌尿外科、妇科、辅助生殖 科、分子诊断科、超声科和检验科等组织的性发育异常（DSD）多学科联合义 诊，经多位专家联合会诊，一致认为孩子达到了较好的治疗效果，医疗团队 由衷地为陶陶一家感到高兴。 “近4年，我们“九院DSD关爱计划”通过多学科联合义诊的形式，为百 余例不同年龄的DSD罕见病患者进行了诊疗方案的多学科讨论。这些患者来自 全国各地，包括青海、西藏、新疆以及云南等。为了保护患者隐私，我们进 行了充分的准备工作，分诊室为患者进行抽血、B超检测，病史采集，心理咨 询、遗传咨询和生殖咨询等。各科室的专家根据各自学科特长，协商讨论， 共同为患者拟定长期治疗和随访方案。”九院内分泌科副主任医师韩兵告诉 东方网记者。“九院经验”精准治疗“尴尬”罕见病 性发育异常疾病（DSD）在人群中是一种少见疾病，多数与基因遗传缺陷 有关，目前已知的致病基因超过200个。有些患者在新生儿期就发现异常，有 些则可能在青春期后才引起父母重视。由于家属和基层医院对这些疾病缺乏 了解，患者往往四处奔走，就医困难，造成患者及其家庭承担严重的经济和 精神负担。 不同病因的患者，其治疗的方案和预后完全不同。正是因为这种疾病的 复杂性和异质性，使大量的基层医院甚至三甲医院的多数专科医师对这些疾 病缺乏了解，患者往往辗转就医，得不到及时专业的诊治，造成患者及其家 庭承担严重的经济负担和精神创伤。 据悉，经过多年的积累和探索，九院各相关科室已经形成了“性发育异 常”这种复杂罕见病的多学科诊疗模式，根据患者基因诊断的结果，进行手 术方案的选择，然后进行了尿道及生殖道的修复重建。研究团队建立了适合中国人群DSD疾病的二代测序平台，并申请了相关专利。与九院辅助生殖科合 作使疑难患者的生殖重建成为可能，逐渐完善了DSD诊疗流程，形成了根据不 同病因给予患者精准治疗的“九院经验”。 目前，这种DSD疾病的多学科诊疗模式在国内尚属首次，为探索此类疾 病的诊疗模式做出了创新性的尝试。早发现，早诊断，患者可以获得非常可 喜的治疗效果，多学科诊疗团队的成员也再次感到早期诊断和联合诊疗的重 大意义。”韩兵说。选稿:付杨2019年08月22日
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库尔班江·阿布都西库尔副主任医师 复旦大学附属儿科医院 肝病科 复旦大学附属儿科医院肝病科库尔班江阿布都西库尔医生，王建设教授此文于2019年8月发表在“临床肝胆病杂志”摘要：先天性糖基化障碍（CDG）是近年来快速增长的一组遗传代谢性疾病，由蛋白或脂肪的异常糖基化所致。随着二代测序技术的问世和普及、人类在不断发现新的糖基化相关基因突变导致的疾病。糖蛋白及糖脂合成是肝脏主要功能之一，众多的CDG影响肝胆结构及功能，可导致脂肪肝、肝纤维化及胆管板发育异常。报道了CDG及相关肝脏病变的发病机制、诊断及治疗等方面的新进展。关键词：先天性糖基化病；诊断；糖组学中图分类号：R575.29文献标志码：A文章编号：Congenital Disorders of Glycosylation and Liver DiseasesABUDUXIKUER Kuerbanjiang, WANG Jian-She.（Department of Hepatology, Children’s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102）Abstract:Congenital disorders of glycosylation (CDG) is a group genetic disorders that lead to abnormal glycosylation of proteins and lipids, and number of CDGs are increasing rapidly in recent years. With the advent and popularization of next generation sequencing technology, the number of new disorders related to glycosylation is increasing. One of the major roles of the liver is synthesis of glycoproteins and glycolipids, and many CDGs affect hepatobiliary structure or function leading to steatosis, fibrosis, and ductal plate malformation. In this report, we summarize latest advances in diagnosis and treatment of CDGs and related liver disorders.Key words：congenital disorders of glycosylation; diagnosis; glycomics1概述先天性糖基化障碍（congenital disorders of glycosylation，CDG）是近年来快速增长的一组遗传代谢性疾病[1-2]，由蛋白或脂肪的异常糖基化所致[3]。因表现多样，多器官系统功能异常，临床诊断往往困难。随着二代测序技术的问世和普及、哺乳动物细胞模型的成熟及糖组学检测技术的进步，人类在不断发现新的糖基化相关基因突变导致的疾病[4-7]。1.1糖基化过程糖基化是通过酶的催化，糖和蛋白（或脂肪）结合形成糖蛋白（或糖脂）的生物化学过程。糖与蛋白（或脂肪）结合后使蛋白质（或脂肪）与相应器官组织链接，保证其功能正常运行。糖基化过程在正常器官及神经系统发育过程中至关重要[8]。糖基化的生理过程非常复杂，需要100多个步骤，每个步骤需要相应酶的催化才能完成。每个酶的反应精确有序地对蛋白质（或脂肪）添加特定的糖分子或从蛋白质（或脂肪）去除特定的糖分子。CDG的患者通常存在一种或多种糖基化酶的功能缺陷，出现异常糖基化的蛋白（或脂肪），导致糖蛋白（或糖脂）功能异常，从而出现相应的临床表现[9]。目前为止，科学家们发现130多种CDG，每型均有独特的糖基化酶缺陷。大部分糖基化障碍与蛋白质和天门冬酰胺结合的N-连接寡聚糖合成异常有关，被称为N-连糖基化障碍（图1）。人体所有细胞均需要按特定顺序合成寡聚糖，形成不同糖链与蛋白结合。寡聚糖对蛋白稳定性及细胞间信号传递起非常重要的作用，是必不可少，寡聚糖合成异常可能导致不同器官功能的异常。因糖基化过程非常复杂，今后也会不断发现新的CDG。此外还有O-连糖基化障碍、N和O-连联合糖基化障碍、脂肪糖基化障碍及糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinosi-tol, GPI)锚生物合成障碍。O-连糖基化过程在高尔基体进行，逐步在糖基转移酶的作用下向蛋白中丝氨酸、苏氨酸及羟基赖氨酸添加糖链。GPI锚是内质网内合成，高尔基体内修饰的糖脂。GPI锚生物合成完成后在细胞膜定位并与数百种细胞膜蛋白结合行使众多细胞功能[10-13]。图1N-连接糖基化通路及相关基因[4]动物模型已用于CDG研究，包括无脊椎动物（果蝇及秀丽隐杆线虫）及脊椎动物（非洲爪蟾、泰和鸡、斑马鱼、小家鼠及大鼠）。小鼠由于获取容易、体积小、繁殖速度快、饲养及研究成本低以及人类基因同源相似度高等特点，已成为研究人类遗传性疾病理想的动物模型。已建立的小鼠CDG模型中，PMM2-CDG (CDG-Ia)、MPI-CDG (CDG-Ib)、DPAGT1-CDG (CDG-Ij)及SRD5A3-CDG (CDG-Iq)等内质网糖基化障碍相关基因敲除小鼠模型均在胚胎发育早期或中期死亡，提示内质网糖基化过程异常时胚胎发育晚期组织分化及器官形成过程受到严重影响。而MGAT2-CDG (CDG-IIa)、SLC35C1-CDG (CDG-IIc)及B4GALT1-CDG (CDG-IId)等高尔基体糖基化障碍相关基因敲除小鼠模型胚胎发育后出生，可短期内存活，甚至表现出类似于人类患者的表型，提示无论高尔基体上N-乙酰葡糖胺、岩藻糖或半乳糖均不是胚胎发育所必须的碳水化合物。新一代小鼠模型可利用亚等位基因敲除来避免胚胎期死亡，并且同时敲除N-糖基化通路的不同基因进一步明确糖基化障碍对胎儿及出生后不同时期发育的影响[14-15]。1.2 CDG命名及遗传模式CDG是一组罕见的遗传代谢病，影响复杂的糖基化酶代谢过程。既往CDG根据生物化学通路缺陷发生的部位分为I型及II型，另根据发现疾病的时间顺序添加相应字母（比如PMM2基因缺陷导致的命名为CDG-Ia型），而随着基因诊断技术的普及，科学家们制订了新的命名方式：基因名称-CDG（比如CDG-Ia型目前称之为PMM2-CDG）。新的命名方式有助于认识基因与疾病的关系，让家属及科学研究人员精确跟踪病情变化。绝大多数CDG遵循常染色体隐性遗传模式，仅有少数CDG遵循常染色体显性（N-连CDG：GANAB-CDG及PRKCSH-CDG；O-l连CDG：EXT1/EXT2-CDG, POFUT1-CDG及POGLUT1-CDG）或X-连锁遗传模式（ALG13-CDG、SSR4-CDG、PIGA-CDG、SLC35A2-CDG及ATP6AP1-CDG）。大部分常染色体显性及X-连锁遗传的CDG患者由相关基因自发（de novo）突变导致[16-17]。1.3 CDG临床表现[1，7，12-13，18-19]每一种CDG的临床表现及疾病严重程度可有不同，但多影响人体多个器官系统，部分器官的症状到了一定年龄才表现出来。1.3.1多种CDG可能出现的共有临床表现（患儿可能至少会有3~4种类似表现，强调全面评估的重要性）特殊面容（前额突出、杏仁状眼睛、眼窝凹陷、眉毛高拱、耳廓偏大/下移/后旋、鼻梁短、鼻梁塌陷、人中偏长且光滑、嘴唇丰厚、上唇偏薄且前凸）、特殊的体表特征（乳头内陷、短指或长指畸形、指/趾重叠、指/趾弯曲、全身水肿、皮肤发红或脱皮、皮下脂肪异常分布、多毛、皮肤橘皮样改变）、腹泻或营养不良、肝功能指标异常（白蛋白低下、转氨酶升高、胆汁淤积、肝衰竭、肝肿大、脾肿大、肝硬化、肝纤维化）、凝血功能异常、腺体功能异常、免疫功能异常、神经系统异常、运动发育落后、智力障碍、共济失调、语言落后、眼部异常、脊柱或关节病变及心脏异常。1.3.2部分CDG的特殊临床表现SLC35C1-CDG（IIc型）表现为严重的营养不良、发育落后、小脑畸形、肌张力低下、特殊面容、反复细菌感染及白细胞升高。MPI-CDG（Ib型）则表现不同，患儿神经系统发育正常，但可能会出现肠道吸收及消化功能严重缺陷，蛋白丢失性肠病、肝功能异常，白蛋白低，低血糖、凝血功能障碍及血栓形成。PGM1-CDG（It型）表现为肝功能异常、悬雍垂裂、低血糖、乳酸升高、营养不良、矮小、扩张性心肌病、骨骼肌异常（运动不耐受，横纹肌溶解），性激素异常。1.4 CDG诊断由于CDG相关基因（130多个基因）及表型（177种独特表型）众多、不同CDG可出现相同表型，而同一CDG表型可截然不同、缺乏简单快速筛查方法及医务人员对CDG认识不足等众多原因，CDG诊断面临巨大的挑战。大部分CDG可以通过血液检测初步筛查。CDG筛查第一步应为血清转铁蛋白（transferrin，Tf）等电聚焦电泳（isoelectrofocusing，IEF）及电喷雾电离质谱（ESI-MS）检测方法确定检查异常糖基化的Tf，但毛细管区带电泳及高效液相色谱检查方法速度更快且省力。然而，Tf-IEF只能检测N-糖基化障碍，无法检测O-糖基化引起的脂肪糖基化障碍及GPI锚合成障碍。约50%的CDG无法通过Tf-IEF方法检测，而且目前缺乏通用于所有CDG的检测方法。少数情况下临床表现及IEF/质谱等方法考虑特定CDG时单基因测序及相关酶活性测定可帮助确诊，而多数情况下临床表现及糖谱检查特异性差，需要包括所有已知CDG相关基因的基因包（panel）甚至全外显子组等高通量测序技术帮助诊断[20-22]。1.5 CDG治疗[23-25]1.5.1 CDG特定类型的特异治疗方案（1）MPI-CDG（Ib型）患儿表现为神经系统发育正常，但肠道吸收及消化功能严重缺陷，蛋白丢失性肠病、肝功能异常，白蛋白低，低血糖、凝血功能障碍。如果早期诊断，甘露糖治疗可能明显改善腹泻症状及低血糖，治疗后白蛋白水平及凝血功能可恢复正常。1例反复血栓形成及凝血功能障碍的MPI-CDG患者，甘露糖治疗后未再出现血栓，凝血功能恢复正常。有学者报道2例患儿甘露糖治疗后仍未能阻断肝纤维化出现。但1例28岁甘露糖及肝素治疗后仍出现肝纤维化的女性患者，肝移植治疗后症状缓解，随访2年仍正常。治疗腹泻及肠病方面肝素治疗可替代甘露糖治疗。（2）PGM1-CDG（It型）表现为肝功能异常、悬雍垂裂、低血糖、乳酸升高、营养不良、矮小、扩张性心肌病、骨骼肌异常（运动不耐受，横纹肌溶解），性激素异常。口服半乳糖或乳糖治疗后肝功能可好转，糖基化异常得以改善，性激素水平上升、未再出现横纹肌溶解，脂肪肝及心功能指标未出现继续加重的情况。（3）SLC35C1-CDG（IIc型）表现为严重的营养不良、发育落后、小脑畸形、肌张力低下、特殊面容、反复细菌感染及白细胞升高。患者使用岩藻糖治疗可能会控制反复感染，改善糖基化异常指标。1.5.2体外或动物实验提示可能有效的治疗措施CAD-CDG进行尿苷治疗、SLC35A1-CDG进行唾液酸治疗、GNE-CDG补充乙酰甘露糖胺及D-甘露糖胺等唾液酸前体、NANS-CDG进行唾液酸缓释药物治疗、PGM3-CDG补充N-乙酰葡萄糖胺、ALG1-CDG进行甘露糖治疗、ALG13-CDG进行D-半乳糖治疗、MAGT1-CDG补充镁离子、PIGA-CDG生酮饮食、PIGM-CDG进行丁酸钠治疗、PIGO-CDG口服维生素B6、TMEM165-CDG补充锰离子或半乳糖、CCDC115-CDG补充柠檬酸铁、TMEM199-CDG补铁治疗、SLC39A8-CDG补充半乳糖级尿苷等促进UDP-半乳糖合成和Mn2+治疗、ISPD-CDG核糖醇或核糖醇代谢物治疗。1.5.3对症、支持治疗营养不良、口腔运动协调能力障碍及持续呕吐、发育落后、肝功能异常、凝血功能障碍、斜视、心包积液、甲状腺功能减退、抽搐、脑中风样发作（发作时可补液）、骨骼发育异常及独立生活能力缺乏应该对症处理。2 CDG与肝脏糖蛋白及糖脂合成是肝脏主要功能之一，过去20年的研究发现众多CDG出现细胞膜及分泌的糖蛋白异常影响肝脏结构及功能，导致脂肪肝、肝纤维化及胆管病变。异常折叠的糖蛋白在内质网蓄积影响细胞功能，异常糖基化的血浆蛋白及凝血因子稳定性差，导致高凝或低凝状态。部分CDG病变仅限于肝脏，但多数伴有其他系统病变，包括胃肠道（蛋白丢失性肠病）、低血糖、肌张力异常、发育落后及抽搐。血清Tf糖基化实验（Tf-IEF）通过简单而成本低的方法筛查CDG。所有不明原因肝病患者应筛查CDG，合并有其他系统病变的患者尤为如此。与肝脏相关的CDG大致可分为两大类，单纯表现为肝脏病变或肝脏病变为主的CDG（包括MPI-CDG、TMEM199-CDG、CCDC115-CDG、SLC37A4-CDG及ATP6AP1-CDG）及其他系统病变为主但合并有肝损伤的CDG（包括PMM2-CDG、ALG1-CDG、ALG3-CDG、ALG6-CDG、ALG8-CDG、ALG9-CDG、PGM1-CDG及COG-CDG），其中SLC37A4-CDG又称糖原累积病Ib或Ic型。进一步认识及研究CDG相关肝损伤不仅有助于早期诊断，早期治疗，也帮助改善CDG患者长期预后[26]。表1总结了常见与肝脏病变相关的CDG肝功能相关指标变化及肝脏病理改变，而图2总结了与肝脏相关的糖基化障碍及相关蛋白在细胞内定位。图2与肝脏相关的糖基化障碍及相关蛋白在细胞内定位红色框：仅有肝脏病变或肝脏病变为主的CDG；紫色框：合并有肝脏病变的CDG[26]肝脏病变是CDG常见的表现之一，可出现肝硬化及肝衰竭等严重病变。多数CDG患者转氨酶会升高，ALT最高值往往出现在发热时或用抗癫痫药物后。肝脏合成的糖蛋白减少，尤其是与凝血功能相关的糖蛋白，包括蛋白C、抗凝血酶III（AT-III）及凝血因子（VII、IX及XI）。常见的肝脏病理改变包括脂肪肝、汇管区周围纤维化及肝细胞肿胀，而极少见到炎症表现。部分患者肝脏病理表现为胆管板发育不良及胆管扩张等典型的纤维囊性病变。肝脏电镜超微结构主要表现为类似于尼曼匹克C型的溶酶体包涵体，可能提示NPC2蛋白糖基化异常导致胆固醇转运障碍。然而，与NPC不同，溶酶体内包涵体仅见于肝细胞，而Kupffer细胞溶酶体正常。CDG患者血浆多种溶酶体酶水平升高，提示细胞内转运（富含甘露糖结构）及溶酶体靶标（甘露糖-6-磷酸）相关糖基化异常[27]。2.1 CDG与肝脏纤维囊性病变肝脏纤维囊性病变属于纤毛病，表现包括先天性肝纤维化、肝硬化、胆管扩张、胆汁淤积症、多囊肝及胆管板发育不良[28]。虽然多囊肝是少见病，约25%的患者发现内质网表达的PRKCSH或SEC63基因突变。SEC63作为转位子复合体一部分参与蛋白质在内质网内外转运，转位子复合体可将新合成的蛋白转运至粗面内质网内，也可通过内质网相关降解途径将未折叠的异常蛋白从内质网转运至胞浆内。PRKCSH基因编码葡萄糖苷酶II（又称肝囊肿蛋白hepatocystin）β亚单位，负责从蛋白质上Glc3Man9GlcNAc2 N-聚糖分裂两个葡萄糖分子。肝囊肿蛋白通过调控钙联蛋白/钙网蛋白直接参蛋白折叠过程。近期研究[29]发现内质网N-糖基化相关基因突变导致的CDG出现多囊肝病，囊上皮细胞肝囊肿蛋白表达缺失，提示糖基化障碍和多囊肝病存在共同发病机制。PRKCSH及SEC63均与内质网糖基化过程相关且引起多囊肝病，其他内质网糖基化相关的基因突变也可以出现肝脏病变。如，2例ALG3-CDG患者出现肝肿大、胆湖形成、肝纤维化及胆管板发育不良；ALG6-CDG患者可出现肝肿大，其中3例肝活组织检查发现肝细胞内异常溶酶体包涵体，但未发现胆管异常；ALG8-CDG可出现严重的转氨酶升高及肝肿大，1例肝穿患者发现肝内外胆管多发囊性扩张，随访时出现胆汁淤积及肾脏微小囊肿；3例ALG9-CDG患者出现肝肿大，其中1例发现肾囊肿；ALG12-CDG患者虽然没有发现肝肿大，但转氨酶升高；1例新生儿GLS1-CDG患者出现进行性肝肿大74日龄死亡，尸检发现胆管增生扩张、胆汁淤积、脂肪变性、肝纤维化、毛细胆管及肝细胞内胆栓样改变[29]。治疗方面应针对病因治疗改善糖基化为主，熊去氧胆酸可能对胆汁淤积症、胆管扩张、胆管板发育不良及肝囊肿有效，有望延缓或阻断肝脏病变进展。此外应监测脂溶性维生素水平，必要时补充维生素A、D、E及K1等。严重的肝囊肿及肝纤维化可能需要外科手术干预或肝移植治疗。图3引起肝脏纤维囊性病变的CDG及其发病机制[29]2.2 CDG与脂肪肝PMM2-CDG、MPI-CDG、ALG1-CDG、ALG3-CDG、ALG6-CDG、ALG8-CDG、ALG11-CDG、MOGS-CDG、COG6-CDG、CCDC115-CDG、ATP6AP1-CDG、MPDU1-CD、RFT1-CDG及PGM1-CDG等CDG均可出现不同程度的脂肪肝。CDG引起脂肪肝的发病机制尚不清楚。肝细胞脂肪变性多见于汇管区周围，并且肝细胞内脂褐素沉积，提示三肽氨基肽酶糖基化水平低下影响蛋白折叠、转运及稳定性。当然脂肪肝也可能与CDG导致调控能量及脂肪代谢通路的相关蛋白糖基化异常有关[27，30]。脂肪肝根本治疗措施仍为针对病因治疗并改善糖基化异常。此外维持血糖稳定、改善能量代谢、纠正脂肪代谢紊乱等措施可能改善肝脏脂肪病变。小结随着基因诊断技术的普及，不断发现更多CDG类型及患者。CDG与肝脏密切相关，不仅成为肝病病因之一，也为部分疑难肝病发病机制提供了有力依据。随着CDG研究深入，糖基化异常有望成为疑难肝病新的诊断措施和治疗靶点。参考文献1.SCOTT K, GADOMSKI T, KOZICZ T, et al. 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邓振忠主治医师 上海新华医院 肿瘤科 P-J综合症又称黑斑息肉综合征，该病由1921年Peutz首先描述，1949年Jeghers进行了详细系统地介绍。人群发生率为1/3万至1/12万。有很高的外显率，约有30-50%患者有明显的家族史，息肉分布的广泛性与遗传并不一定有直接的关系，但黑斑的发生部位常较一致。 临床症状 PJS临床表现不一，个体差异很大，常无特异性的症状。PJS具有家族史、色素沉着、胃肠道息肉3大特征性表现。 1.家族性：PJS是常染色体显性遗传疾病，由单一多效基因传递，同一家族中常有多人发病，也可以是散发病例。 2.色素沉着： ①部位：色素斑主要发生于面部、口唇周围、颊黏膜、指和趾，以及手掌、足底部皮肤等处； ②色泽：多数患者发生在上下唇和颊黏膜的色素斑为黑色，其余部位多为棕色或黑褐色； ③特征：外形为圆形、椭圆形、梭形等多种形态，一般界限清楚，以口唇及颊黏膜最明显，下唇尤为突出。色素斑常紧密相连，不高出于皮面； ④出现时间：可出现于任何年龄，斑点多在婴幼儿时发生，特别在5岁前，至青春期明显，部分患者在30岁后可逐渐减退或消失； ⑤与息肉关系：绝大多数病例为两者同时存在，约5％的患者仅有胃肠道多发性息肉或色素沉着。 两者在出现顺序上，临床多为先有色素斑点，然后才发生息肉，但色素斑的数目和深浅与息肉的数目无相关性； 3．胃肠道息肉：常呈多发性，息肉可发生在整个胃肠道，以小肠多见，在胃、大肠、阑尾腔也有生长。这些息肉大小不定，小者仅为针头般大小的隆起，大者直径可达10.0cm，多为0.2～0.5cm，表面光滑，质硬，蒂的长短、粗细不一，也可无蒂。较大息肉可呈菜花样。 当息肉长大、发生炎症、扭转而出现一系列的并发症，如腹痛、腹胀、腹泻、肠梗阻、肠套叠、消化道出血、贫血，有时还可并发直肠脱垂。肠套叠大多数可自行复位，如不能及时复位，延误较久可引起肠梗阻、肠坏死。 癌变及其机制 PJS患者为典型的恶性肿瘤高发人群。PJS患者发病年龄早，癌变发生机制不明，目前认为有至少有两种机制：错钩瘤-腺瘤-腺癌途径和de novo的恶变途径。息肉在切除后可继续生长，且具有癌变倾向，需定期复查，动态随访，有条件者建议行基因检测以指导进一步的诊治及随访。 随访方案 1.对10~20岁患者，每2年行全消化道造影检查；>20~25岁患者，每2年应接受胃肠镜检查； >25岁患者，每年接受包括腹部、盆腔的全面体格检查； 2.女性患者还应行乳腺检查、宫颈涂片和盆腔B超检查； 3.男性患者从10岁开始就应 该检查睾丸，警惕发生睾丸癌。 因PJS具有家族遗传性，对患者后代也应严密跟踪，定期行胃肠镜、小肠钡剂造影、胶囊内镜等检查，以免漏诊或误诊。 如果发现儿童或青少年皮肤黏膜黑斑，应注意追问家庭成员中有无类似病史并进一步检查消化道，以尽早明确诊断，及时行内镜下微创治疗，防止发生 急性肠套叠甚至癌变。 发病机制 PJS发病机制尚不完全清楚，可能与多个致病基因有关，其中位于19p13.3位点STK11/LKB1基因的突变是PJS发病的最常见原因，突变率为30%~80%。 STK11基因可发生杂合性缺失、移码突变或无义突变，从而使哺乳动物雷帕霉素靶点(mammalian target of rapamycin，mTOR)活性增加，细胞大量增殖，导致皮肤黏膜黑斑及胃肠多发息肉。 治疗 因发病机制尚不完全清楚，目前国内外的指南推荐是早期筛查，早期发现，早期切除，预防肿瘤及并发症的发生。尽管有学者报告塞来西布（西乐葆）可能有一定的化学预防作用，但仍未得到公认。针对致病基因的病因治疗，如STK11/LKB1及下游AMPK/mTOR信号通路的新药开发正在积极开展。2019年08月18日7112
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库尔班江·阿布都西库尔副主任医师 复旦大学附属儿科医院 肝病科 最近碰到基因检查提示MOGS基因突变的婴儿，部分临床表现类似既往报道的患者。我们准备对患儿及父母标本进行分析，明确是否有蛋白糖基化方面的异常。复旦大学附属儿科医院肝病科及其合作研究机构可为先天性糖基化障碍相关基因异常的患儿血液标本进行糖基化分析，帮助确诊或排除各类先天性糖基化障碍。 MOGS基因突变引起的先天性糖基化障碍2B型是极为罕见的疾病，至今全世界报道只有4例。关于此病，尚无详细的中文资料。笔者整理了国外报道的患者病情，希望对类似患者或家属有所帮助。 比利时学者2000年首次报道MOGS基因突变引起的先天性糖基化障碍2B型。2018年07月03日5072
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韩蓓副主任医师 南京医科大学附属儿童医院 内分泌科 临床特征：PMM2-CDG（CDG-Ia）（以前称为1a型糖基化的先天性障碍）是N-连接寡糖异常糖基化障碍中最常见的一种，分为三种类型：婴儿多系统，晚期无症状和儿童时期的共济失调 - 智力残疾，以及成人稳定的残疾。尽管有三种类型，临床表现和病程变化很大，从生命第一年死亡的婴儿到轻度累及的成年人。临床表现倾向于在同胞中相似。在婴儿多系统类型中，婴儿表现出轴性张力减退，低反射，内斜和发育迟缓。经常出现喂养问题，呕吐，无法茁壮成长和生长受损。臀部和耻骨上区域的皮下脂肪可能过量。观察到两种不同的临床表现：（1）婴儿期出现斜视，精神运动迟滞和小脑发育不全以及神经病变和视网膜色素变性的非致死性神经系统形态，（2）神经系统 - 多系统形式在第一年的死亡率为20％。晚期婴儿和儿童时期的共济失调 - 智力残疾类型，发病年龄在三岁到十岁之间，其特征为张力低下，共济失调，语言和运动发育严重迟缓，无法行走，智商为40至70;其他发现包括癫痫发作，中风样发作或短暂的单侧功能丧失，色素性视网膜炎，关节挛缩和骨骼畸形。在成人稳定型残疾人中，智力稳定;周围神经病变，胸椎和脊柱畸形进展，并观察到早衰;女性缺乏第二性发育，男性可能表现出睾丸体积下降。可能发生高血糖诱导的生长激素释放，高催乳素血症，胰岛素抵抗和凝血病。目前存在着深静脉血栓形成的风险增加。诊断/检测。在具有I型运铁蛋白异构体模式的先证者中建立PMM2-CDG（CDG-Ia）的诊断，并且在PMM2中鉴定分子遗传学测试中的等位基因致病变体或如果分析基因测试中低水平的磷酸甘露糖变位酶（PMM）分子遗传学检测结果不确定。管理。表现的治疗：最大卡路里摄取量包括使用鼻胃管或胃造口管;抗胃食管反流措施;职业治疗，物理治疗和发育迟缓的言语治疗;水化和物理治疗中风样发作;骨科介入治疗脊柱侧弯;康复医学服务，包括轮椅，转运设备和物理治疗。预防继发性并发症：由于出血和/或深静脉血栓形成风险增加，注意术前凝血状态。关于深静脉血栓形成风险和症状的教育。要避免的试剂/情况：谨慎使用对乙酰氨基酚和其他肝代谢物。遗传咨询.PMM2-CDG（CDG-Ia）以常染色体隐性方式遗传。在概念上，受影响个体的同胞理论风险是受到影响的风险为25％，无症状携带者为50％风险，未受影响且不是携带者的风险为25％;然而，根据高危妊娠的结果，患病儿童的风险接近1/3，而不是预期的1/4。如果家族中的PMM2致病变异体已被鉴定出来，则可能对风险较高的家庭成员进行携带者检测，并对风险增加的孕妇进行产前诊断。实验室检查结果肝功能障碍（升高的转氨酶）具有低血清浓度的因子IX和XI，抗凝血酶III，蛋白C和/或蛋白质S的凝血病分析血清转铁蛋白糖型时的I型转铁蛋白同种型模式（也称为“转铁蛋白同种型分析”或“碳水化合物缺乏转铁蛋白分析”）。基于同工型分析（通过等电聚焦（IEF）或其他方法（毛细管电泳，GC / MS，CE-ESI-MS，MALDI-MS））的分析确定与血清转铁蛋白相关的唾液酸化N-连接寡糖残基的数目流行PMM2-CDG（CDG-1a）是先天性糖基化障碍的最常见形式。 流行率可能高达1：20,000丹麦人群中PMM2致病变体的预期携带者频率为1:60至1:79表现的治疗未能茁壮成长。婴儿和儿童可以使用任何类型的配方来摄取最大卡路里摄入量。他们可以忍受碳水化合物，脂肪和蛋白质。在生命早期，孩子们可能会在元素配方上做得更好。他们的喂养可以根据他们的口腔运动功能进行提前。有些儿童需要放置鼻胃管或胃造口管进行营养支持，直到口腔运动技能得到改善口腔运动功能障碍伴持续性呕吐。饲料增稠，进食后保持直立姿势以及抗酸剂可帮助患有胃食管反流和/或持续性呕吐的儿童。经常需要与胃肠病专家和营养师协商。如果误吸风险较低，应鼓励患有胃造口管的患儿口腔食用。持续的言语治疗和口腔运动治疗可以帮助孩子进行口腔喂养，并在孩子发育良好时鼓励言语。发育迟缓。职业治疗，物理治疗和言语治疗应该建立起来。随着PMM2-CDG（CDG-Ia）患儿与其未受影响的同龄人之间的发育差距加大，父母需要继续咨询和支持。发生严重灾难性阶段。“很少，婴儿可能有复杂的早期病程，表现为感染，癫痫发作和低白蛋白血症第三个间隔可能会进入鼻窦炎部分患儿对积极的白蛋白替代治疗有反应，其他患儿可能有更难治疗的过程，建议在儿科三级医疗中心进行症状治疗，同时也建议家长参考一些PMM2- CDG（CDG-Ia）从未经历过医院访问，而其他人可能需要经常住院。斜视。小儿眼科医生早期的干预对于通过眼镜，贴片或手术保存视力很重要。甲状腺功能减退症。 PMM2-CDG患儿（CDG-Ia）的甲状腺功能检查常常异常。然而，通过平衡透析法分析游离甲状腺素是最准确的方法，在7例PMM2-CDG患者（CDG-Ia）中报告为正常。甲状腺功能减退和L-甲状腺素补充的诊断应该保留给那些TSH升高和平衡透析测得的低游离甲状腺素的儿童和成人。类似中风的剧集。支持疗法包括必要时静脉补液和恢复期间的物理治疗。凝血功能障碍。低水平的凝血因子（促凝血剂和抗凝血剂）在日常活动中很少引起临床问题，但如果患有PMM2-CDG（CDG-Ia）的个体进行手术，则必须承认这一点。与血液科医生协商（记录凝血状态和因素水平）以及与外科医生的讨论非常重要。必要时，输入新鲜冷冻血浆可纠正因子缺乏和临床出血。促凝血因子和抗凝血因子水平失衡的可能性可能导致出血或血栓形成。应该教导护理人员，尤其是年长患病个体，应该教导深静脉血栓形成的征兆。骨质疏松。虽然从婴儿出现，但似乎并没有显着增加骨折的风险。如果骨折发生，管理应该遵循医疗标准。成人PMM2-CDG的其他管理问题（CDG-Ia）骨科问题 - 胸部缩短，脊柱侧凸/后凸畸形。管理涉及适当的整形和物理医学管理，良好支撑的轮椅，适合家庭的转运设备和物理治疗。偶尔需要手术治疗脊柱弯曲。深静脉血栓形成（DVT）。两名成人患有PMM2-CDG（CDG-Ia）的DVT已有报道。 DVT的快速诊断和治疗对于降低肺栓塞的风险至关重要;久坐受影响的成人和儿童的DVT风险增加。独立的生活问题。有PMM2-CDG（CDG-Ia）的年轻人及其父母需要解决独立生活问题。在学校教育期间，在职业生涯技能和/或职业培训中，整个学年积极进修有助于过渡。应鼓励独立自理和日常生活活动。残疾成人家长的支持和资源是管理的重要组成部分。预防继发性并发症由于PMM2-CDG（CDG-Ia）婴儿的生理储备少于同龄人，所以父母对于长期发烧，呕吐或腹泻的评估门槛低。使用退热药，抗生素（如果需要）和水合作用的积极干预可以预防与“婴儿灾难性阶段”相关的发病率。虽然PMM2-CDG（CDG-Ia）中只有一名患有骨骼发育不良的个体已被报道，但评估颈椎异常的普通脊柱影像学检查可能是有用的。本文系韩蓓医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年06月21日9522
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傅立军主任医师 上海儿童医学中心 心内科 解读甲基丙二酸血症合并肺动脉高压心内科 吴近近 傅立军【病例报道】多多（化名）是一个3岁的女孩，来自于山东一个普通农民家庭，2年前因为贫血在当地医院诊断为“遗传性球形红细胞增多症”，2周前因为双下肢水肿伴腹痛、尿少在当地医院诊断为“重度肺动脉高压”后转入我院治疗。入院时呼吸急促，面色苍黄，精神反应极差，腹部膨隆，肝脏肋下6 cm，脾脏肋下10 cm，有触痛；双下肢浮肿，腹壁静脉曲张。心脏超声提示重度肺动脉高压，并且伴有心包积液。这是一个重度肺动脉高压伴右心功能不全的患儿，病情非常危重，患儿入院后在对症支持治疗的同时，医生首先考虑的问题是患儿的肺动脉高压是什么原因造成的?诊断和治疗从何入手？这个患儿有明确的脾脏大家族史，有肝脾大和贫血的表现，并且通过外周血涂片和红细胞脆性试验已经确诊为遗传性球形红细胞增多症，那么，肺动脉高压是否由于遗传性球形红细胞增多症引起的溶血性贫血所致？是不是要进行脾切除？通过查阅文献，国外仅有1例遗传性球形红细胞增多症合并肺动脉高压的报道。但该患儿有明显的气急，胸片呈毛玻璃样改变；另外，血常规提示大细胞性贫血。这两点都无法用遗传性球形红细胞增多症来解释。那么这个患儿的肺动脉高压是否另有原因呢？这时候心内科主管医生联想到几年前的一个病例，也有明显气急的表现，胸片提示肺间质性病变，血常规提示大细胞性贫血，当时也是病因诊断不清，按照结缔组织病治疗效果不佳，出院后串联质谱检查竟提示为甲基丙二酸血症!有鉴于此，主管医生迅速采集了该患儿的血液和尿液标本进行血串联质谱和尿气相色谱检查。几天后检查报告出来了，血液丙酰基肉碱和尿液甲基丙二酸显著升高，提示甲基丙二酸血症可能；然后再检测了血液同型半胱氨酸也明显升高；最后通过基因学检测明确，这个患儿除了遗传性球形红细胞增多症外，还同时合并有甲基丙二酸血症，而甲基丙二酸血症很可能是导致该患儿肺动脉高压的“元凶”。在明确诊断后，在原有对症治疗的基础上，采用维生素B12肌注、口服甜菜碱和左旋肉碱对原发病进行了治疗。结果奇迹发生了，在治疗1周后，患儿的气急逐渐改善，浮肿消退了，肝脏缩小了，心包积液消失了，食欲和精神明显好转；治疗2周后患儿的所有临床症状消失，肺动脉压力恢复到接近正常水平，准备带药出院。在多多的家长收拾行李准备办理出院手续时，又来了一个新患者。新来的重病人叫青青（化名），面色苍白，嘴唇青紫，反应极差。医生护士一边帮青青接上氧气和监护，一边询问病史，出生在天津知识分子家庭的青青今年6岁，聪明伶俐的她是爸爸妈妈的掌上明珠，半年前妈妈发现她活动耐力下降，跑步后更为明显，2天前青青突然出现气促，呼吸困难，在当地医院心超提示重度肺动脉高压，面对这么重的肺动脉高压，且病因不明，当地医生束手无策，联系了傅立军医生后转入我科检查及治疗。青青爸爸不肯耽误一分钟时间，连夜千里跋涉，开车从天津到上海，途中由于自带氧气钢瓶用完，青青开始缺氧，发绀，反应差，甚至一度神志不清。心内科主管医生查看患儿的病史后，吃惊地发现，青青和多多一样，也有明显气急、缺氧的表现，胸部CT提示肺间质病变，红细胞的体积也明显增高，这个时候首先想到了甲基丙二酸血症，马上留取标本进行血串联质谱检查和尿气相色谱检查，并进行了血同型半胱氨酸和基因学检测，几天后检查结果出来，明确她也患有严重的甲基丙二酸血症时，所有的人都惊呆了，这个发病率为万分之一的疾病，居然一前一后出现在我们的30床上。在针对原发病进行治疗后，青青也慢慢好转并且稳定下来。治疗3周后青青再没有了气急的表现，氧饱和度也恢复到了正常，胸片较前明显改善（图），肺动脉压力也恢复到了接近正常水平，高高兴兴带药回家了。此后不到半年时间，心内科借助串联质谱、气相色谱和分子检测等先进技术手段，又确诊了3例以肺动脉高压为表现的甲基丙二酸血症病例，通过精准诊断和治疗后取得了良好的效果。【临床新知】甲基丙二酸血症是遗传性有机酸代谢异常中最常见的一种疾病，为常染色体隐性遗传病。是由于甲基丙二酰CoA变位酶或其辅酶腺苷钴胺素缺陷，导致甲基丙二酰CoA生成琥珀酰CoA途径障碍而在血中蓄积所致。该病在美国的发病率是万分之一，国内发病率尚不清楚。患者临床表现常无特异性，常常被误诊为一般围产期脑损害、败血症、急慢性脑病，常见喂养困难、呕吐、呼吸急促、惊厥、肌张力异常、嗜睡、智力、运动落后或倒退，急性期可见昏迷、呼吸暂停、代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症、高甘氨酸血症、肝损害、肾损害，严重时脑水肿、脑出血。患者神经系统异常各不相同，多于婴儿期出现智力、运动落后，肌张力低下，变位酶缺陷患者常较钴胺素代谢异常患者神经系统损害出现早，并且严重。少数钴胺素代谢异常所致良性甲基丙二酸尿症患者可于成年后发病，甚至终身不发病。严重患者由于免疫功能低下，易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑。甲基丙二酸血症常导致多脏器损害。患者肝脏常明显肿大，肝功能异常。骨质疏松较为常见,严重时可导致骨折。肾小管酸中毒、间质性肾炎、高尿酸血症、尿酸盐肾病、遗尿症等慢性肾损害也屡见报道。严重患者合并溶血尿毒综合征，表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少、肾功能衰竭、高血压。血液系统异常多见巨幼细胞性贫血、粒细胞减少，血小板减少，严重时甚至出现骨髓抑制。肺动脉高压是甲基丙二酸血症少见而严重的并发症，近年来才被认识，国外仅有少数病例报道，如不及时诊断和治疗，可引起患者早期死亡。在以肺动脉高压为主要表现的甲基丙二酸血症患儿中，最常见的类型是cblC 型，存在着MMACHC基因突变，往往同时伴有同型半胱氨酸血症。其引起肺动脉高压的机制可能为：（1）甲基丙二酸等代谢物异常蓄积致线粒体能量合成障碍，引起一系列与线粒体功能不良有关的表现，从而发生了心血管结构性和（或）功能性的损伤（2）同型半胱氨酸对血管结构和功能的影响（3）血栓性微血管病造成肺静脉血栓的发生。对确诊甲基丙二酸尿症患者应首先进行大剂量维生素B12试验治疗，1mg/d肌肉注射，3～5d，并根据治疗前后尿甲基丙二酸浓度，判断对维生素B12的反应性。由于甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，生成相应酯酰肉碱，导致肉碱消耗增加，补充肉碱可促进酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白的耐受性，不仅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善预后。对于合并同型半胱氨酸血症的患者，应给予甜菜碱(betaine)补充治疗(1000～3000mg/d)，降低血液同型半胱氨酸浓度，改善患儿临床症状。【临床提示】肺动脉高压是不同病因所导致的以肺循环血压升高为特点的一组临床病理生理综合征，在儿童时期各个年龄阶段均可发病，严重者可引起右心功能衰竭甚至死亡。对于确诊为肺动脉高压的患者，需要进行全面、系统的检查和评估，积极寻找引起肺动脉高压的可能原因，并根据世界卫生组织推荐的分类标准进行正确的临床分类。引起儿童肺动脉高压的病因众多，不同病因患者的病情进展和预后差异很大，有些肺动脉高压患者在明确病因后针对其病因进行治疗，可以使病情得到明显改善甚至达到完全治愈；相反，如果在病因上出现误诊，可能会导致不合理用药，最终影响治疗效果。因此，病因分析和临床分类是儿童肺动脉高压诊断评估中的重要内容，需要高度重视。近年来，由于代谢组学、基因组学的进展，将为肺动脉高压的精准诊断和治疗提供强大的技术支持。肺动脉高压诊治中需要注意遗传代谢病的筛查，特别是甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。对于合并多系统表现的患者需警惕，特别是存在发育落后、肾损害、大细胞贫血，或伴有呼吸急促、呼吸困难及低氧血症的患儿。胸部CT肺间质水肿、网格状、马赛克样改变及可疑肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤者应重视鉴别本病。本病早期诊断并经过合理治疗后一般预后较好，甚至可使肺动脉高压痊愈。上图：治疗前心影明显增大，双肺呈毛玻璃样改变；下图：治疗2周后心影较前缩小，双肺透亮度增加。本文系傅立军医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年05月22日5125
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