乙肝

慢性乙肝的主要治疗目标是延缓和减少肝癌等不良结局的发生曾庆磊（郑州大学第一附属医院感染病科）目前，国家最新的共识（2022年2月）是HBVDNA高敏定量（进口试剂，罗氏或雅培）只要阳性且年龄超过30岁必须长期抗病毒治疗。遇到符合适应症的，无论以前旧的适应症还是现在新的适应症，我均会建议抗病毒治疗。但是很多情况下（90%甚至以上）患者说的第一句话是：我这能治愈吗？不能治愈为何给我治疗？我要吃一辈子药？一旦吃了停不下来了？我现在感觉良好、以前医生（甚至有说邻居、朋友的）都说我不需要治疗、你咋说要治疗？每次听到这话，实话实说，我内心很痛苦，有时感觉患者愚昧，有时感觉患者矫情，有时感觉患者可怜可恨，有时甚至能看见他或她未来就是肝癌或其他不良结局的苗子（请不要介意我说实话）…比如前天周三门诊一慢性乙肝女子34岁，可能感觉自己良好吧，很反感吃抗病毒药，就说出了上面的某些话。这好比：你把孩子送到小学一年级上学，就问班主任老师，我送这孩子上学后未来能考上北大吗？能当国家主席（或省长或市长或县长）吧？老师说：不一定。家长突然来一句:那还上啥学呢？…绝大部分情况下，上学目标是改善未来的生活状态，而不是非要考上北大（其他大学也行），不是非要当国家主席（或省长或市长或县长），前期学习或生活状态改善之后，才有可能追求北大或追求当大官的可能啊。请看下图是中国于2019年12月出版的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中关于慢性乙肝治疗目标的定位：治疗目的是降低肝癌等并发症，有条件的追求临床治愈。这与上面送孩子上学一个道理，送孩子上学目标是先改善生活状态，有机会才追求更高目标，比如当个县长或市长等等吧。。。上述34岁女子，可能并不知道我管的另外一位34岁的慢性乙肝男子亦曾自我感觉良好，不愿意规律吃抗病毒药，前几天刚抢救无效死亡，似乎没有留下后代，家里独子，剩下年迈的父母和一个妹妹，保守估计抢救花费30万以上吧，人财两空，有时想这就是命啊。。。如果该女子能跟我在病房查几次房，我相信她思想会“老实”很多。。。我的观点是该治疗时就好好规律治疗，哪怕治疗一辈子，只要这辈子不得或最大程度不得肝癌等严重并发症，不影响寿命和生活质量，这不挺好的吗？留着青山在，万一后续研制出治愈乙肝的方法了呢？该治疗不治疗的话，如果2030年得了肝癌，2035年研制出治愈乙肝特效药，这特效药还跟你有关系吗？有些人又会说了吃药需要钱啊，我想问：1.吃啥不要钱？谁这辈子不吃药或吃药不花钱？2.最贵且最好的抗乙肝口服药现在一个月400多块钱，未来还会降价，还有300多一月，200多一月的。3.吃不了最好的，还有差点的、但是也是有效的药物啊，一个月才几块钱或十几块钱啊。4.一瓶化妆品多少钱？一个包多少钱？一盒烟要多少钱？请客吃顿饭多少钱？给车交保险多少钱？（我见过给车一年交几千块钱保险，自己一家四五口人不到1000新农合全部不交、住院无法报销骂政府的），你还让国家咋办？喂你啊？同样的药美国卖1万一瓶，我们国家已经尽力了（社会主义国家的医疗具有极大的便利性和普惠性优势，这是欧美无法比的，国外待过的明白我说的意思）。很多患者好的嫌贵、差的不愿意吃，不是矫情吗？未来得肝癌亏吗？很多专家“恨铁不成钢的”说这类人不用劝，都劝动了我们的学生以后就没肝癌等病可看了。。。我很无语，但是想想心里还是有说不出来的感觉。。。为什么这么说呢？因为世界上绝大部分病治愈不了，一上来就冲着治愈、吃上药很快就能停药是不切实际的，至少目前是这样的。糖尿病、高血压等均无法彻底治愈，均需终身治疗。作为事实，绝大多数病的治疗不是冲着治愈去的，而是延缓和阻止疾病进展到不可收拾的结局（此时基本活不了、且会把过去“省下”的小钱几十倍、几百倍拿出来用于抢救，当初不愿意花小钱说没钱、此时很多人又“有钱了”，最后人财两空，何必呢？自己的车比自己本人值钱，花大钱给车看病交保险自己病了认为自己没事，何必呢？）现在很多患者有一定的文化基础（道听途说、误人的看病基础除外），为何要治疗？治疗的理论基础是啥？请看下面的两项研究。第一项研究发表在国际医学领域排名第一的期刊NEJM，纵坐标是肝癌发生率，横坐标是随访年数。发现：与无乙肝的人群相比，只要存在乙肝表面抗原（HBsAg），9年后发生肝癌的概率＞2%，只要存在乙肝e抗原（HBeAg），9年后发生肝癌的概率约12%。问题是人生有很多个9年，越往后发生概率越大。。。比如按照这个逻辑，只要存在乙肝e抗原（HBeAg），5个9年，45年后发生肝癌的概率60%甚至更高。。。第二项研究发表在国际医学领域排名第三的期刊JAMA，纵坐标依然是肝癌发生率，横坐标依然是随访年数。发现：只要存在乙肝病毒核酸（HBVDNA），就容易发生肝癌，随访13年后肝癌发生率最高可达15%。同样道理，人生有很多个13年，且越往后发生概率越大。上诉俩研究给我们的结论是：乙肝病毒的三个成分HBsAg、HBeAg、HBVDNA的存在就是肝癌的危险因素。问题又来了，用抗病毒药物降低这些成分是否可以降低肝癌的发生率呢？答案是可以的！请看下面发表于NEJM的来自中国台湾的极为著名的4006研究（本来要做5年的，结果三年就发现了统计学差异而提前结束临床试验发表在国际医学排名第一期刊）：发现与安慰剂组相比，拉米夫定抗病毒治疗3年已经显著降低了肝癌发生率。请注意，拉米夫定是已经淘汰的药物，好比20前的诺基亚，现在任何一种智能手机都比20年前的诺基亚强，乙肝抗病毒药物也是一样的：现在几种一线抗病毒药物均极大的优于拉米夫定！那究竟是什么年龄点之后发生肝癌的概率会明显升高呢？这是有大量研究的，请看下图，30岁以后肝癌概率陡然升高。这也是国家最新的共识（2022年2月）规定“HBVDNA高敏定量只要阳性且年龄超过30岁必须长期抗病毒治疗”的原因了。（备注：借用庄辉院士的讲课幻灯图）抗病毒药物有两大类，注射用的长效干扰素（针剂）和口服剂型的核苷（酸）类似物（口服药）。那究竟哪种更好呢？那要看目标是啥？请看下图。想鱼和熊掌兼得，可考虑两者联合用。此处强调一下：（1）如果追求最大程度的降低肝癌概率，（2）如果想追求短疗程停药（比如1年2年），（3）如果追求最大临床治愈希望；那方案中包括干扰素（加或不加口服药）是必须的！最后，我想总结的是乙肝治疗是一个复杂的社会问题，主要表现在“打赌自己没事所以不治疗”和“强调治愈必须包括自己才治疗”。（1）从危害上而言，虽然乙肝患者一生中得肝癌的概率相校无乙肝者极大增加几十倍甚至成百上千倍，但是也不是所有乙肝都会得肝癌，这也是很多人赌自己不得肝癌（或肝硬化等其他不良结局）、进而不治疗的原因。好比打赌：不上学的话，很大概率也饿不死，很多人还是能打赢这个赌的。我经常说：万一赌输了呢？代价太大了！！！事实上，因为生命周期有限，有些乙肝患者没得肝癌是因为其他疾病去世了等等，我常固执的认为乙肝患者如果都能活到100岁，一大半会得肝癌，如果能活150岁，估计近100%会得肝癌。这只是一个夸张的比喻而已。所以不要去赌不好的概率，输不起的，抓紧时间治还怕来不及呢。。。我还见过漯河一家全部死于肝癌，无一活口的。。。（2）乙肝临床治愈越来越多，但是不得不承认不是太容易。比如HBsAg＜1500IU/mL的人群，打一年干扰素后约45%能治愈；我们的研究提示HBsAg＜20IU/mL的人群（HBsAg中位数3-4个IU/mL），平均打20周（针）干扰素后约90%能治愈；很多人在如此高概率（吃口服药临床治愈的概率为0%-1%）的情况下，还认为低，也不愿意去赌自己是45%甚至90%能治愈的，而认为我打一年干扰素四五万块（目前每针820块钱，一周一针，肚脐周围皮下注射），认为自己得是100%成功的才愿意尝试，这也就是乙肝另外一个难治愈的重要原因。事实上，有部分患者甚至需要五六年的时间里打两三轮干扰素才能治愈，当然还有很多再有钱也不会短期内治愈的人群，即使不能治愈，治疗就会大大降低得肝癌等不良结局的概率，正如前面说的上学，即使当不上大官，依然可以大概率改善生活状态。今年到目前为止，我大概治愈有三四十例慢性乙肝了吧，等以后有时间了我上传几个实例让大家伙看看。所以，奉劝该治疗的规范治疗吧，第一可以降低肝癌等不良结局概率，第二没有肝癌等威胁生命的不良结局之后，留着青山在可以尝试现有和等待未来治愈的机会。。。写这些主要目的是让找我或全国其他优质同行看病的患者认真看看为何要治疗、治疗的获益、不治疗的危害等等，因为每个患者我都把这些道理讲讲，我没那么多时间。。。没疫情时一天看100左右（最多一天169），即使是从早上6点半上班到晚上9点（自认为像我这样的医生罕见，但是依然有人不满意，我也没法。。。我尽力了。。。），也不可能讲这么多，只能用我所学，快速精准判断，然后给出意见和方案。。。这样可以回家了再看这些道理也不迟。。。

乙肝病毒感染人体后进入肝细胞核内进行复制，可以介导机体免疫病理损伤，导致肝细胞炎症，且极易慢性化，若不及时进行有效治疗，病情会逐渐进展到肝硬化甚至肝细胞癌。在我国原发性肝癌有80%是由于慢性乙肝演变进展所致。针对慢性乙型肝炎，需根据病毒载量，以及肝功能和影像学等检查情况，开展及时有效的治疗。干扰素治疗乙肝，主要有两方面作用，一是具有一定的抑制乙肝病毒作用，二是可以调节机体的免疫功能。研究显示，干扰素治疗乙肝，尤其是表面抗原较低的慢乙肝患者，通过规范治疗，有机会获得临床治愈，即：表面抗原的清除，部分甚至可以达到表面抗体的血清学转换。当然，干扰素治疗慢性乙肝，需采取个体化治疗方案，治疗前应进行充分评估，对有优势的患者，如：表面抗原水平较低、病毒载量也较低、年龄较轻的患者，疗效相对较好。干扰素治疗期间，药物有一定的副作用，需有充分认知，因此，患者在用药前应到有经验的医生处 根据个体情况制定优化治疗方案，治疗期间也应定期随访复查。

2018年11月启动第一次干扰素治疗，2019年6月份表面抗原降至223停药随访，2021年7月门诊发现持续免疫控制表面抗原仅有0.81，继续启动二次治疗，很快表抗消失，达到临床治愈，8月门诊随访提示仍呈治愈状态！选好优势人群，坚持随访管理，用好干扰素这个工具，医患彼此信任坚持，用干扰素有限疗程治愈更多慢乙肝患者！

血小板减少症是慢性肝脏疾病最常伴发的血液系统病症之一，通常情况下认为，乙肝患者血小板减少的原因有以下几种：  1、血小板生成素(TPO)合成减小。慢性乙肝患者严重的炎性反应及肝纤维化可能造成肝脏TPO减少，从而造成血小板减少。  2、肿大的脾脏对血小板的滞留和损坏。慢性乙肝患者脾肿大是血小板减少症的独立危险因素，脾肿大患者合并血小板减少症的OR值为1.85。当脾肿大时，血小板从外周血到脾脏的再度分布可造成血小板减少症。  3、随年龄增长血小板损伤更重。在慢性乙肝患者中，年龄因素对血小板减少起到最最关键的作用。随着年龄的日益增长，PLT逐渐降低，血小板减少症发病率逐步升高。年龄是影响血小板水平的独立危险因素，乙肝病毒感染的时间大多数情况下等于年龄，略大的年龄代表着略长的感染时间，更易存在较重的肝脏损害。慢性乙肝患者随着年龄的增大，血小板减少症的风险逐渐增高。  4、病毒对骨髓干细胞的损害。乙肝病毒感染损伤骨髓干细胞，致使骨髓抑制，也可以会在血小板减少症的发病中起某种作用。

目前乙型肝炎（乙肝）仍然是我国危害最严重的慢性病毒性传染病。如果没有及时发现、早期诊断并给予规范的抗病毒治疗，疾病会隐匿进展，最终发展为肝硬化、肝癌或出现肝衰竭而导致患者死亡。1 如何早期发现和正确诊断乙肝01未接种乙肝疫苗的儿童和既往未进行过HBV相关检查的18岁以上人群，需进行HBV血清学检测。对于老年人、有基础疾病、免疫功能低下、接受化疗或免疫治疗的肿瘤患者、血液透析和器官移植患者等特殊人群，应该定期检测HBV血清学全部标志物。HBsAg阳性者或特殊人群抗-HBc阳性者都应该进一步选用标准或高精的试剂和方法检测HBVDNA。HBVDNA阳性就可以确定为HBV感染者。进而根据肝功能、肝脏影像学（超声、CT或MRI）、无创肝纤维化指标和/或肝组织病理活检等对疾病的严重程度作出精准评价，给出正确诊断。2 如何规范治疗乙肝02慢性乙型肝炎最重要的是抗病毒治疗，可以选择口服核苷（酸）类似物或注射聚乙二醇干扰素。通过长期规范抗病毒治疗，最大限度地抑制HBV复制，防止/延缓疾病向肝硬化、终末期肝病、肝癌及死亡的进展，改善患者的生存和生活质量是我们的治疗目标。做到规范治疗一定要选择好治疗时机，我国慢性乙肝防治指南推荐抗病毒治疗适应症有具体规定。慢乙肝抗病毒治疗还存在以下主要误区01误区1：HBV感染者没有任何症状不需要治疗；ALT正常不需要治疗；病毒携带者不需要治疗。解读：HBV是隐匿的杀手，同时肝脏代偿能力很强。即使超过70%的肝细胞受损，患者也可以没有症状，甚至肝功能正常。因此，慢乙肝绝大多数人都没有症状。可一旦出现明显乏力、腹胀及黄疸都是急性发作或直接发展为肝衰竭。ALT正常肝脏仍然可以有炎症和纤维化，ALT正常仍然可以得肝癌。病毒携带者不代表是健康携带或肝脏没有病变。只有持续清除或抑制病毒，才能阻止疾病进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌。02误区2：“是药三分毒”，患者不愿意坚持长期用药；只服保肝药，不愿意抗病毒治疗；开始服用抗病毒治疗药物，但没有定期复查，或自行停用了药物，导致疾病复发或出现肝衰竭。解读：目前一线口服抗病毒药物疗效好，耐药率非常低，副作用也非常小，且每天1次，还可以随餐服，非常方便。保肝药只能暂时或部分缓解肝脏炎症或纤维化，是治标；只有抗病毒治疗才能阻止疾病进展，才是治本。目前尚无根治HBV的药物，需要长期应用抗病毒药物来抑制HBV，定期复查确保疗效和避免副作用，才能控制疾病进展。