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陆明主任医师 北京肿瘤医院 消化肿瘤内科 神经内分泌癌是恶性度比较高的肿瘤，包括大细胞癌、小细胞癌以及混有腺癌/鳞癌的混合类型，确诊时往往已经有远处转移，不适合手术，即使手术，相当一部分病人也将出现复发转移，这种情况下，药物治疗是最主要的治疗手段，但由于该类肿瘤发病率比较低，既往缺少大规模的临床试验，导致药物治疗方案大部分缺少高水平的证据支持，尽管有NCCN、ESMO以及国内的CSCO指南规范指导，目前临床治疗方案依然五花八门，缺少规范性，那么参考国际国内的神经内分泌癌临床诊治指南，将可用于临床治疗的药物治疗方案列举如下：一线治疗：EP（VP16100mg/m2d1-3，CDDP60-75mg/m2d1，q21d；）或mEP(vp16100mgd1-3，CDDP40-50mg/m2d1,q14d）用于体弱者；IP（IRI60mg/m2d1,8,15，CDDP60mg/m2d1,q28d；）或(IRI60mg/m2d1,8，CDDP60mg/m2d1,q21d；)二线治疗：FOLFIRI（IRI180mg/m2d1，5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1,q14d）或mFOLFIRI(IRI90mg/m2d1,8；5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1q14d)；SOX（替吉奥标准剂量bidd1-14；奥沙利铂130mg/m2d1,q21d）或mSOX（替吉奥标准剂量bidd1-7；奥沙利铂85mg/m2d1,q14d）FOLFOX（OXA85mg/m2d1，5-FU2400mg/m2civ46h，CF400mg/m2ivgtt2hd1，5-FU400mg/m2ivd1,q14d）三线治疗：白蛋白紫杉醇联合贝伐珠单抗（北肿研究方案）（白蛋白紫杉醇150mg/m2d1,贝伐珠单抗5mg/kgd1,q14d)双免疫方案（国外指南）：纳武利尤单抗240mgd1,q2w或360mgd1,q3w，伊匹木单抗1mg/kgd1,q6w；北肿在研临床项目：一线治疗：LBL-024+EP；二线治疗：特瑞普利单抗联合索凡替尼对照FOFLIRI二线及以上治疗：双免疫联合索凡替尼二线及以上：白蛋白紫杉醇联合贝伐珠单抗三线及以上：新一代ADC/免疫、CART等上述方案为目前非肺来源神经内分泌癌推荐方案，根据患者身体情况、原发部位、病理类型可以适当调整，但不建议盲目组合，打乱治疗节奏，2023年美国数据库统计分析显示神经内分泌癌一线治疗80%选择EP方案，能够接受二线治疗的比例只有44%，有效率17%，三线治疗比例17%，有效率只有3%，所以建议能够规范治疗，争取更多线治疗机会才有可能最大程度延长生存时间。01月06日
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姜毓主治医师 上海瑞金医院 普外科 胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）虽然预后良好，但是临床上经常遇到合并肝转移的患者。外科手术依然是pNET肝转移最重要治疗手段之一，选择何种手术方式及手术时机仍然是值得探讨的问题。后面会整理一系列晚期pNET转化治疗的内容与大家交流，今天为大家分享近期我中心的1例pNET合并肝转移转化治疗后手术的案例。患者为62岁女性，2022年8月因为中下腹痛伴腹泻1年伴就诊，外院CT提示胰腺体尾部低强化肿块影，范围9447mm，肝实质内多发环状强化影，大者5550mm。我院胰腺分期CTA提示胰腺弥漫性富血供占位，非常巨大，累及整个胰腺，接触肝总动脉、腹腔干分叉，侵犯门静脉、肠系膜上静脉，肝脏多发转移瘤、左侧肾上腺转移。CT及MRI考虑胰腺神经内分泌肿瘤肝转移可能，遂直接安排患者进行病理活检。肝活检病理提示NETG2，Ki678%。胰腺病理活检提示NETG2，Ki673%。MGMT启动子甲基化水平分别为9%和11%（大于8%为阳性）。但两个部位活检SSTR2A均为阴性。考虑患者肿瘤负荷巨大且区域性门脉高压严重，经MDT讨论后制定了先转化治疗再手术的策略，转化治疗方案为索凡替尼250mg系统性治疗+TAE肝转移局部治疗，以期通过转化降低肿瘤负荷，为后续手术治疗创造更好的条件。经过近9个月的治疗，可以看到肝脏转移瘤治疗效果显著，肝右叶巨大的转移病灶显著缩小（右上图），肝转移瘤均显著缩小甚至消失。胰腺病灶血供略有下降，整体肿瘤大小变化不大。已经达到转化目的！遂经MDT讨论安排手术治疗。因肿瘤及药物因素，患者术前存在比较严重的贫血（不足80g/L）。输血科、麻醉科等多学科协作，于2023年6月19日行全胰切除术+门静脉重建（保留胃左静脉）+横结肠切除+肝转移瘤切除。术中发现胰腺巨大肿瘤侵犯门静脉和肠系膜上静脉、左肾静脉、横结肠系膜及横结肠，手术时间达9.5小时。术后患者恢复相对比较顺利，拔除腹腔引流管后目前已出院。标本类型：全胰腺切除标本肿瘤部位：胰腺组织学类型：神经内分泌瘤（NET）组织学分级：G3肿瘤数目和大小：单灶，大小12.0×5.0×4.5cm胰腺肿瘤累及范围：累及胰周脂肪组织：（+）累及脾脏：（-）神经侵犯：（+）脉管内癌栓：（-）切缘：胆/肝管切缘：另见F2023-008278报告胃切缘：（-）十二指肠远端切缘：（-）淋巴结转移情况(淋巴结阳性数/淋巴结总数)：胰周淋巴结转移情况:2/12枚见肿瘤“NO.12LN”淋巴结1枚，未见肿瘤转移。“NO.16aLN”淋巴结1枚，未见肿瘤转移。“NO.15LN”淋巴结6枚，未见肿瘤转移。“部分PV”未见肿瘤。“海德堡三角”见肿瘤，伴神经侵犯；淋巴结4枚，未见肿瘤转移。“部分SMV”未见肿瘤。“左侧肾门组织”淋巴结1/1枚见肿瘤。“NO.5LN”送检为脂肪组织。“NO.4.6LN”淋巴结9枚，未见肿瘤转移。“NO.7.8.9LN”淋巴结1枚，未见肿瘤转移。“降结肠系膜组织”淋巴结6枚，未见肿瘤转移。“左肝肿物”见肿瘤，结合临床病史，可符合转移。“横结肠”未见肿瘤；肠旁淋巴结7枚，未见肿瘤转移。免疫组化及特殊染色检查：免疫组化及特殊染色检查：（特检编号:A2023-08703）肿瘤细胞AE1/AE3（+）,E-Cadherin（+）,B-Catenin（膜+）,SYN（+）,CgA（+）,CD56（+）,SSTR2A（3+）,P53（野生型）, Ki67（热点区约50%+）,Insm-1（-）,CD99（-）,PR（-）,Trypsin（-）,BCL-10（-）,Insulin（-）,Gastrin（-）,Glucagon（-）,Somatostatin（-）,Serotonin（-）,VIP（-）,PP（-）,ACTH（-）,Menin（-）,C-met（-）。（特检编号:A2023-09188）肝肿物Ki67（热点区约3%+）。手术治疗对于转移性pNET的价值？多项指南明确指出，手术治疗是转移性pNET重要的治疗手段之一，但是需要结合病理分级、肿瘤负荷、转移部位及原发肿瘤可切除性等综合评估。手术治疗一方面可以降低肿瘤负荷，对于合并局部并发症（如出血、梗阻等）还可以解决相关问题，为患者创造后续治疗的条件。特别是对于胰腺体尾部巨大肿瘤，往往合并严重的区域性门脉高压，严重的静脉曲张存在出血风险。是不是所有转移性pNET患者手术前都需要接受转化治疗？除非可以同时切除所有的原发病灶及转移灶，否则建议先行转化治疗，转化治疗的重点在对于转移病灶（特别是肝转移）的转化，肝动脉介入栓塞TAE是行之有效的局部治疗方式！本例患者可以看到经过TAE治疗后肝转移病灶得到了显著的缓解。转化治疗常常选择哪些药物？转化治疗往往会选择客观反应率比较高的药物，增加转化成功率，比如TKI类抗血管生成药、替莫唑胺+卡培他滨。本例患者我们选择了索凡替尼进行转化，从病理中也可以看到MGMT启动子甲基化阳性，也提示本例可能对于替莫唑胺治疗反应良好。另外，PRRT也是未来晚期神经内分泌肿瘤转化治疗的重要手段。2023年07月12日2974
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金佳斌副主任医师 上海瑞金医院 普外科 男性，35岁，首诊因腹痛查上腹部CT示：胰腺体部巨大占位，考虑胰腺癌或胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）可能，上级医院就诊行胰腺穿刺示：胰腺神经内分泌肿瘤，G2，SSTR2（+）、Ki-67（+约3%）进一步查腹部MRI增强示：胰颈部及胰体尾部各有一个肿块，最大者54mm92mm47mm.遂来我院诊治。肿瘤确实很大，尤其是体尾部的肿瘤，几乎占据了整个胰腺，看不到健康胰腺，然而患者的内分泌功能（血糖和胰岛功能）几乎正常，外分泌功能（腹泻不明显）也尚可。患者奔波多地，都建议全胰切除，我们仔细读片分析，发现，肿瘤虽大而多，但距离正常的胆总管仍有一丝间隙，患者年轻，钩突部胰腺健康且大，如能保留，也许不至于丧失所有内外分泌功能，这也是患者最大的诉求。完善准备后，行机器人辅助左侧胰腺近全切除，切除平面近胆胰管汇合处，胰管残端精准缝闭，术后复查CT可以看到胰头钩突完好，胰岛功能测定（C肽，胰岛素，血糖均正常）。2023年04月22日1103
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金佳斌副主任医师 上海瑞金医院 普外科 男性，40岁，因腹痛于当地医院就诊，腹部CT提示左肾占位性病变大小约3740mm，十二指肠水平部及升部区域、胰头后方多发结节，局部肠系膜增厚。完善内镜+病理+影像检查，诊为左肾肿瘤、胰腺十二指肠NET（G2），外院在全麻下行腹腔镜肾癌根治术+左肾上腺部分切除术，术后病理提示肾透明细胞癌，3月后，为求进一步治疗神经内分泌肿瘤收入我科。完善检查，结合双扫描检查，我们发现，主要的大病灶（极可能是原发病灶）位于胰腺钩突十二指肠水平段处，另有几处转移淋巴结（dota扫描可定位）术中探查，解剖发现，肿瘤于胰腺钩突延伸侵及十二指肠水平段达升段，遂切除该段肠段及部分钩突胰腺，另根据术前双显定位结合增强CT和MR，将肠系膜内和后腹膜的多处转移淋巴结摘除送检。肠段横断平面正好位于十二指肠乳头平面以下（与术前影像评估吻合，患者无胆胰管受压改变）。将远端空肠上提后与十二指肠降段行侧侧吻合。最后病理G1，淋巴结6/12转移，患者术后轻度胃瘫，保守治疗好转，A级胰瘘，顺利拔管出院。复查CT可以看到整个胰腺完整，消化道通畅，可以预见未来的生活质量是不错的，该患者是低分级多转移的神经内分泌肿瘤，仍属于复发高危，嘱予善龙30mg每月肌注。2023年04月11日833
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刘文生副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 胰腺神经内分泌肿瘤是起源于胰腺神经内分泌细胞的一类少见肿瘤，随着大众健康意识的提高以及健康体检的普及，胰腺神经内分泌肿瘤检出率越来越高。根据流行病学调查提示，神经内分泌肿瘤的总体发病率不断攀升，而其中pNENs的发病率在2000年之后，上升更加显著。国内23个中心的大样本回顾性数据分析显示，pNENs占消化系统神经内分泌肿瘤的第一位（31.5%）。需要首先明确的是胰腺神经内分泌肿瘤属于恶性肿瘤，因肿瘤细胞分化和分级不同而表现不同的恶性行为。胰腺神经内分泌肿瘤在发现时大约60%的人已发生肝转移。临床数据总结显示肝转移是影响病人生存期的重要因素；肝转移负荷大的病人，全身药物治疗效果会变差。因此需要采取积极的治疗手段来处理肝转移病灶。根据病灶在肝内的分布，肝转移可分为三个类型，不同的类型治疗方式也不同。第一种是单个转移病灶，可通过手术或者消融方式处理；第二种是病灶大部分局限在一叶，对侧叶有少量几个卫星灶，这种情况也有机会进行手术切除或联合消融治疗；第三种是两叶多发转移，这种类型是最常见的，大约占60%，不适合选择手术和消融治疗，经肝动脉的介入治疗是最合适的治疗手段。一般来说，经肝动脉的介入治疗包括经肝动脉单纯栓塞、经肝动脉化疗栓塞和经肝动脉放疗栓塞。由于副反应和费用少等优势，经肝动脉单纯栓塞更适合胰腺神经内分泌肿瘤肝转移的介入治疗。由于国内很多医院对神经内分泌肿瘤肝转移认识不足，介入治疗缺少经验，采用肝癌的介入手段和经验治疗胰腺神经内分泌肿瘤肝转移，效果欠佳。我们目前采用小粒径的固体栓塞材料，经肝动脉单纯栓塞取得了非常好的治疗效果，大部分病人肝转移病灶获得了明显的减瘤，还有部分病人进而获得了手术机会。当然，经肝动脉介入治疗也不是万能的，不是适合所有类型的胰腺神经内分泌肿瘤；而且介入治疗要在规范的全身系统治疗基础上，才能发挥最佳的治疗效果。胰腺神经内分泌肿瘤临床表现多样，异质性很强，需要多学科协作进行规范的治疗，因此胰腺神经内分泌肿瘤肝转移病人一定不能病急乱投医，要到大体量胰腺肿瘤中心和经验丰富的多学科协作治疗团队就诊，避免走弯路，延误治疗。最后分享一例我们团队治疗的胰腺神经内分泌肿瘤肝转移病例。45岁男性，因“消瘦2个月”，当地检查增强腹部CT提示胰尾占位，肝多发占位，考虑转移，肝穿刺病理：神经内分泌肿瘤，G2。CK7-,CK19+,CDX2-,SATB2-,VIM-,Hepa-,CD56+,Syn+,CgA+,SSTR23+,Ki6710%+。就诊我院，完善相关检查，我院CT：胰腺体尾部MT累及脾门部脾动静脉，伴侧枝血管开放；肝脏多发转移可能，请结合临床。我院68Ca-SSA-PET/CT:胰尾NET，纵隔、腹腔及腹膜后多发淋巴结转移，肝脏多发转移，全身骨骼多发转移，均为生长抑素受体高表达。我院18F-FDG-PET/CT：1.胰尾NET伴肝多发M，FDG高代谢；纵隔、腹腔及腹膜后多发淋巴结M，部分FDG代谢略增高；全身骨骼多发M，仅右侧髋臼FDG代谢略增高。 诊断为胰腺神经内分泌肿瘤，G2级，肝转移，骨转移，T2NxM2，IV期。经MDT讨论，给予长效生长抑素类似物SSA+肝动脉介入栓塞TAE。 肝DSA可见肝内多发病灶，血供丰富，肝动脉变异，左肝及右肝部分血供来自腹腔干，给予小粒径固体栓塞剂栓塞，四周一次，分次栓塞，共3次TAE。3次TAE后复查可见肝内病灶发生明显缺血坏死，液化囊变，病灶明显缩小，达到大PR效果；其后为达到更好的减瘤效果，给病人进行了微创手术治疗，腹腔镜胰体尾切除术+左半肝切除术+脾切除术，术后恢复良好，现四周一次肌肉注射长效生长抑素类似物SSA维持治疗，生活质量较高。2023年01月12日313
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金佳斌副主任医师 上海瑞金医院 普外科 （姜毓，金佳斌，瑞金pNETMDT团队）患者青年男性，2022年5月20日当地医院CT提示胰头部肿大，局部可见团块低密度灶，大小约6551mm，病灶局部包绕、推移邻近腹腔干、脾动脉及肝总动脉，脾动脉局部稍毛糙变窄。穿刺病理报告提示胰腺神经内分泌肿瘤G2（ki6715%）。生长抑素受体显像提示胰腺头颈部团块，生长抑素受体表达不均匀增高。2022年6月至我院胰腺神经内分泌肿瘤专病门诊就诊，诊断无功能胰腺神经内分泌肿瘤（NF-pNET），分级G2（ki6715%），双显像提示NETPET评分P2可能，分期T4N0M0-III期。这是一例典型的局部进展期pNET（可参考我之前写的《局部进展期胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗——瑞金经验》，临床上并不少见，根治性手术切除是最重要的治疗手段。对于这类患者一般有两种处理方式：直接手术or转化治疗后再手术。孰优孰劣并无定论。本例患者如选择直接手术，技术上可行，但因为肿瘤侵犯范围较大，腹腔干、肝动脉、肝十二指肠韧带侵犯，肿瘤浸润胰腺范围也很大，很有可能需行全胰腺切除，手术创伤巨大，对患者生活质量及后续可能需要的治疗（如TAE等介入治疗）影响较大，因此经过MDT讨论后决定先行新辅助治疗后再手术。胰腺神经内分泌肿瘤新辅助治疗目前也有很多探索，比较常用的方案包括抗血管生成靶向药、化疗、PRRT等。综合本例患者的病理、影像等资料，MDT讨论后决定行卡培他滨+替莫唑胺（CapTem）的经典口服化疗方案。经过4个疗程的新辅助化疗，患者的肿瘤显著缩小，达到预期效果，MDT决定手术。2022年10月入院评估，CT提示胰腺肿瘤较前显著缩小（65cm缩小至3.53.5cm）。虽然肿瘤仍然侵犯腹腔干、肝动脉等大血管，但惊喜的是胰腺颈部似乎是正常的，原定的全胰切除方案修正为胰体尾联合脾脏切除+肝动脉及腹腔干外鞘剥离。为何一定要保留腹腔干？如果联合腹腔干切除，其实手术技术上更容易，风险也相对更可控。但切除腹腔干会对患者后续可能需要的治疗（如肝脏局部介入治疗）产生影响，因此在技术可行的前提下我们会尽最大努力保留腹腔干动脉。由于保留了胰头和消化道的连续性，患者术后的生活质量会好非常多！2022年10月20日患者成功进行了胰体尾联合脾脏切除+胆囊切除。术中通过鞘内解剖完整剥离了肝动脉及腹腔干外鞘，因肿瘤侵犯严重，通过部分腹腔干重建成功保留了腹腔干-肝总动脉，为了保护血管，术中我们重建了肝动脉及腹腔干外鞘。术后病理神经内分泌瘤（NET）:G2，肿瘤大小:4.0×3.5×3.0cm；SSTR2A（+），Ki67（约3%+），无淋巴结转移，腹腔干外鞘及肝总动脉外鞘见肿瘤累及（幸好做了剥离）。术后患者恢复顺利，无胰瘘等并发症，术后10天拔除引流管出院。因为本例患者属于局部晚期，可以看到我们的治疗策略和局部晚期的胰腺癌类似，但因为动脉外鞘有肿瘤累及，因此随访策略还是采取比较积极的方案，术后第一年每三个月随访一次。辅助治疗尽管目前仍有争议，我们还是推荐患者进行为期12个月的SSA辅助治疗方案。2022年11月05日2213
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李金鹏副主任医师 山东第一医科大学附属肿瘤医院 介入科 胰腺神经内分泌瘤（pNENs）是起源于胰腺神经内分泌细胞的一类复杂的异质性肿瘤，按临床症状可分为功能性（占30%~40%）和非功能性，按流行病学特征可分为散发性和遗传性，按组织学特征可分为G1/G2/G3神经内分泌肿瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC）。临床中，高达32%~77%的pNENs患者诊断时发生肝转移，肝转移往往是肿瘤进展最快的转移部位，为pNENs最重要的独立预后因素。A.Frilling等人将NENs肝转移分为3型：简单型（Ⅰ型）：转移瘤局限于一叶或相邻两段，可行标准的解剖性切除，占20%~25%。复杂型（Ⅱ型）：一叶为主，伴周围较小的、散在分布的卫星灶，但仍可外科处理，占10%~15%。弥漫型（Ⅲ型）：为两叶弥漫分布的转移瘤，通常无法手术干预，占60%~70%。△A.Frilling等提出的神经内分泌瘤肝转移分型G1/G2pNET主要有四种不同的Ⅲ型肝转移表现：①富血供，边界清，中等大小；②富血供，边界不清，呈“满天星”分布；③富血供，边界清，大团块状；④乏血供，边界不清，呈“满天星”分布。从2016年的ENETS指南和2018年的NCCN指南来看，对于转移性NET患者，主要建议先进行药物治疗或观察，药物治疗无效后才考虑局部治疗。然而，分析NET的一些经典药物临床研究，可以发现肝转移负荷会很大程度上影响药物疗效。在SSA抗肿瘤生长的经典临床研究CLARINET中（MartynECaplin,etal.Endocrine,2021），肝转移负荷＞25%相较于≤25%的患者，PFS缩短一半（24.1vs50.8个月）。来自NETCONECTNetwork的回顾性研究（ElettraMerola,etal.Oncologist,2021）显示，SSA用于Ki-67＞10%的患者中，肝转移负荷≥25%的患者PFS同样比＜25%的患者更差（9.7vs15.0个月）。旨在建立SSA治疗预测模型的GETNE-TRASGU研究（AlbertoCarmona-Bayonas,etal.JClinOncol,2019）发现，肝转移负荷大于50%是与SSA治疗PFS负相关的因素，而肝转移负荷小于25%是与SSA治疗PFS正相关的因素。来自法国的FOLFOX治疗进展期消化道分化良好NETs的回顾性研究（PaulGirot,etal.Neuroendocrinology,2022）发现，肝转移负荷大于50%是PFS不佳的预测因素。上述研究表明，肝转移肿瘤负荷可显著影响药物治疗的生存获益，肿瘤负荷较高的pNENs患者药物治疗预后更差，可能需要对传统“先全身再局部治疗”的策略进行调整。陈洁教授总结Ⅱ/Ⅲ型肝转移瘤介入减瘤策略：（1）主要适用于G1/G2NET或类癌/非典型类癌；（2）功能性肿瘤需尽快控制激素分泌，欧美指南均推荐在药物治疗基础上尽早做局部减瘤治疗；（3）无功能性肿瘤如果肝转移负荷过大，患者生存期明显缩短，药物治疗疗效差，也建议尽早做局部减瘤治疗；（4）选择TAE减瘤时，建议采用永久性固体栓塞剂（聚乙烯醇颗粒PVA和40-120微米Embosphere）；（5）肝脏肿瘤负荷30%~50%的患者影像学反应最佳，肿瘤负荷超过75%则需分次栓塞；（6）肿瘤的大小、分布、血供、糖代谢可能与TAE疗效相关。近年来的指南有所变化，2020版NCCN指南已经对肝转移外科治疗、消融、肝动脉栓塞的方式和指征等专门进行了阐释；2022年最新版的NCCN指南也指出，对于症状性、肿瘤负荷较高、显著进展性疾病患者，可以考虑将局部治疗提前至全身治疗之前。这些国际指南的变化与上述研究探索和临床实践经验是相符的。2022年09月25日241
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龙江主任医师 上海市第一人民医院（北部） 胰腺外科 1前言曾接受过“胰岛素瘤切除术”的患者2年后再度出现低血糖、健忘等症状原来是其胰腺组织内仍藏有多达10枚微小肿瘤所致近日，上海市第一人民医院南部内分泌科、超声医学科、核医学科及北部胰腺外科运用一系列新型检查手段，成功定位隐匿在患者胰腺的多枚微小胰岛素瘤，并为其实施了“腹腔镜下胰腺次全切除术”，顺利摘除含多发胰岛素瘤的胰腺组织。患者目前已顺利康复出院。59岁的陈女士曾在2年前因心慌、头晕、出冷汗等低血糖症状在外院就诊，被诊断为“胰腺占位；低血糖症”，并接受了“开腹胰腺肿瘤切除术”，切除了4个胰岛细胞瘤。2手指发麻，记忆衰退，原是胰岛素瘤在作妖！今年4月，陈女士因右手手指发麻来到上海市一医院南部内分泌科刘芳主任的专家门诊求助。经过查体和问诊，刘芳发现陈女士体型肥胖，记忆力减退明显，空腹血糖为3.0mmol/L，胰岛素水平高于正常，考虑低血糖症结合过往病史，怀疑仍可能有胰岛素瘤存在于是立即安排其住院接受进一步诊治。入院后，内分泌科团队赵立主任医师、李娜副主任医师、姚霜霜医师、任文倩医师等对患者进行了动态血糖监测，发现其指尖血糖在2.5-5.0mmol/L之间波动，夜间和凌晨有严重低血糖（<2.8mmol/l），且其记忆力减退、反应迟钝，理解力低，情绪也不稳定。治疗团队又按照低血糖症诊疗规范为患者完善了各项相关检查。结果显示，陈女士的皮质醇、甲状腺激素、垂体激素等升糖激素无明显缺乏，做饥饿试验5小时余即出现低血糖（1.8mmol/l），此时胰岛素释放指数仍高达1.44（正常低于0.3）。由此可以确认，陈女士反复发作的低血糖和相应的智力、记忆力下降是由于胰岛素瘤所致。3真.照妖镜奥曲肽PET双显让微小瘤现原形！诊断已明确，但胰岛素瘤在哪里呢？患者2年前已行胰岛素瘤切除术，为何再次出现胰岛素瘤症状？难道是前次手术并未完全切除病灶？因此，定位诊断成了此次治疗的重中之重。为了发现在患者体内“躲猫猫”的胰岛素瘤，刘芳主任组织了MDT讨论和全院大会诊。除了常规的胰腺增强CT/MRI外，治疗团队不仅为陈女士加做了胰腺超声造影，还运用了核医学科的新技术—“18F-奥曲肽PET/CT双显像技术”协助进行定位诊断。 在仔细完备的检查下，隐匿在患者体内的胰岛素瘤终于无所遁形。陈女士的胰腺颈、体、尾均发现有小肿瘤，体积从0.30.5cm到0.70.8cm不等，大大小小加起来竟达10个之多。4市一南北院联动，胰腺外科团队全力腹腔镜下除瘤肿瘤定位已经明确，下一步就是手术治疗。在与家属充分沟通告知病情，并帮助陈女士稳定血糖，控制血脂、血压后，胰岛素瘤MDT团队无缝衔接，将陈女士转至北部胰腺外科病房，由胰腺外科（北）主任龙江团队接手后续治疗。由于陈女士体内的胰岛素瘤数量多，分散在胰腺颈部、体部和尾部，且患者本人体型肥胖，伴有高血压，又是二次手术，此次手术的难度很大。为了使患者所受创伤更小、恢复更快，龙江团队在充分讨论后决定迎难而上，通过腹腔镜微创方式为陈女士进行胰腺次全切除术。手术当日，手术团队在陈女士腹部打上3个1厘米大小的孔洞，通过腹腔镜进行手术。果不其然，患者腹腔内的网膜组织与腹壁、肝脏下缘、胃壁广泛粘连，脾脏与左侧肝缘、胃前壁同样存在粘连，这使得手术难度大幅上升。手术团队在仔细分离粘连后，运用腹腔镜下超声引导，准确定位，顺利切除了患者体内含多发胰岛素瘤的胰腺组织。术后，患者低血糖警报很快解除，血糖迅速回升。不久后即在内分泌科的协助下康复出院。动态血糖监测观察随访结果显示，患者再未出现低血糖情况。5什么是胰岛素瘤？胰岛素瘤是一种来源于胰岛β细胞的内分泌肿瘤，发病率低，既往报道中90%以上为单发，如陈女士这样的多发胰岛素瘤极为罕见。胰岛素瘤会持续分泌过量的胰岛素，引起以低血糖为主的一系列症状，久之会损害脑组织，发生意识障碍、精神异常，严重时甚至会威胁生命。刘芳提醒，虽然95%以上的胰岛素瘤为良性肿瘤，但如果未及时诊治，长期处于低血糖状态可能对脑细胞功能造成不可逆的伤害。手术切除是根治胰岛素瘤的唯一方法，如能早期诊断并尽快手术，绝大部分患者预后良好。本文转发自文汇作者李晨琰、胡杨2022年09月14日185
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徐晓武主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 胰腺神经内分泌瘤（pNETs）的生物学行为有着高度异质性，既可表现为缓慢惰性生长，亦可表现为侵袭性生长、甚至早期发生转移。数据显示高达20%-64%的pNETs患者在发现时已是晚期，通常合并有肝转移，预后较差。即便接受根治性手术，术后5年复发转移率也高达47.1%。因此，对于晚期pNETs患者，选择合适的药物治疗有着重要意义。本文主要介绍晚期pNETs的常用治疗药物，帮助患者朋友们认识现在临床上常用的药物和治疗方案。1. 生长抑素类似物生长抑素类似物(SSA)包括长效奥曲肽、兰瑞肽等，具有抗肿瘤增殖的作用，不良反应较小。Ki67指数<10%、生长抑素受体（SSTR）阳性的晚期pNETs患者推荐首选长效SSA进行治疗。2. 靶向治疗药物舒尼替尼，是一种多靶点小分子的酪氨酸激酶抑制剂，可抗血管生成和和抗肿瘤增殖，由于pNETs血供丰富，抗血管生成靶向药物对治疗pNETs非常有优势。2018年舒尼替尼被纳入国家医保目录。依维莫司，是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，可抑制肿瘤生长。2017年依维莫司（飞尼妥）被纳入国家医保目录。索凡替尼是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和免疫调节的双重作用机制。2021年6月在国内获批用于治疗晚期pNETs，同年，索凡替尼被纳入国家医保目录。依维莫司、舒尼替尼和索凡替尼等靶向治疗药物适用于G1/G2级、分化较好的晚期pNET患者。3. 化学治疗药物化疗主要适用于Ki-67指数较高、肿瘤负荷较大或疾病进展较快的患者。对于G1/G2级晚期pNETs患者，推荐使用替莫唑胺单药或联合方案治疗，并优先推荐替莫唑胺联合卡培他滨方案。对于G3级晚期pNETs患者，可尝试以替莫唑胺为基础的联合化疗方案 。4. 肽受体放射性核素治疗（PRRT）PRRT，巧妙地将SSA和放射性核素（90Y和177Lu）相结合，组成新型复合药物，注射入患者体内后，可通过结合SSTR被肿瘤细胞内吞，进而释放射线来杀伤肿瘤细胞。PRRT适用于G1/G2级且SSTR阳性的患者，对于部分G3级患者，PRRT也可以尝试使用。注：PRRT作用机制图，来源于FrontHormRes.5. 总结综上，SSA在临床应用多年，由于其较好的安全性，对于低Ki67指数、SSTR阳性的晚期pNETs患者仍是首选药物；靶向药包括舒尼替尼、依维莫司和索凡替尼，适用于G1/G2级、分化较好的晚期pNET患者；化疗主要适用于Ki-67指数较高、肿瘤负荷较大或疾病进展较快的患者。目前，以上药物的使用顺序尚缺乏统一标准，医生会根据患者的具体情况选择合适的用药方案和顺序。当然，不管怎样，整体来说神经内分泌瘤的预后要远远好于胰腺癌的，而且减瘤手术对于胰腺神经内分泌瘤的预后有明显改善，因此，在合适的时机接受手术治疗是所有胰腺神经内分泌瘤治疗的重要或者最佳手段。PS：更多胰腺肿瘤相关问题可在好大夫网上诊室与我沟通！2022年09月09日1288
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2022年08月07日580
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