原发性胆汁性肝硬化

约有40%的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者对熊去氧胆酸应答不佳，需要加用二线药物。奥贝胆酸（OCA）和贝特类药物（苯扎贝特和非诺贝特）是目前常用的两类二线药物。此外，近年来各项研究均发现PBC治疗中不应仅仅追求生化应答（ALP水平降低为正常范围上限的1.67倍），在生化应答的基础上争取ALP完全正常有利于进一步降低疾病进展风险，降低死亡率或肝移植需求（详见：PBC患者，碱性磷酸酶降到多少才理想？）。因此，有专家提出PBC治疗目标可以分为从低到高3个层次：最基本是生化应答（ALP水平降低为正常范围上限的1.67倍，胆红素水平较基线和正常至少降低15%）；随后是深度应答（deepresponse）指ALP正常化、胆红素正常化且≤0.6ULN；最高目标是完全生化缓解（biochemicalremission），在深度应答的基础上同时达到ALT和AST正常化。为了争取更高的临床治疗目标，部分患者单用一个二线药物仍然不够，往往需要联合使用两个二线药物，既三联治疗（熊去氧胆酸+奥贝胆酸OCA+贝特类药物）。但，熊去氧胆酸联合OCA、贝特类药物三联疗法的长期有效性及安全性尚不明确。近日《ALIMENTARYPHARMACOLOGY&THERAPEUTICS》期刊发表了一项来自欧洲的纵向、观察性、多中心真实世界研究结果，评估在已经熊去氧胆酸联合OCA治疗基础上进一步加用贝特类药物对PBC患者的疗效和长期安全性。该研究共包括255名患者，90%为女性，83.3%为AMA阳性，55.6%为ANA阳性。开始OCA治疗时的平均年龄为57.4岁。在AMA结果为阴性的43例患者中，20位患者抗GP210或抗SP100抗体阳性，另23位患者肝活检符合PBC表现。研究观察期内患者使用熊去氧胆酸联合奥贝胆酸二联方案的中位时间为35个月，57位患者在OCA治疗基础上加用贝特类药物（苯扎贝特48例，非诺贝特9例），主要是用于进一步改善指标（43例）或控制瘙痒症状（14例）。加用贝特类药物距离开始OCA治疗的中位时间为18个月。三联治疗能够提高生化应答率和改善各项肝脏指标整个治疗观察期内，255名患者中共有185名患者实现了生化应答。患者在12个月、24个月和36个月时实现生化应答的比例分别为47.2%、61.4%和68.6%。单因素分析显示，三联治疗、基线ALP和胆红素水平低、无肝硬化以及基线GLOBE和UK-PBC评分低均是有利于达到生化应答的因素。多变量分析进一步证实三联疗法与生化应答显著相关，说明三联治疗的确能够促进达到生化应答的治疗目标。系列随访数据显示熊去氧胆酸加用OCA二联治疗后，ALP、GGT和转氨酶逐渐降低，进一步加用贝特类药物三联方案可使ALP进一步下降约0.84倍，使GGT进一步下降约1.01倍。然而，三联治疗对改善转氨酶和胆红素水平没有帮助。在治疗观察期间，血清白蛋白水平显著增加，三联疗法未观察到额外效果。到治疗48个月时，二联和三联方案均出现患者肌酐水平小幅度增加，相比而言三联治疗增加更为明显，二联治疗平均增加0.05mg/dL，三联治疗平均增加0.07mg/dL。随访数据显示治疗期间血IgM水平、血清总胆固醇和甘油三酯水平均逐渐降低，三联疗法能够促进胆固醇进一步降低。GLOBE-PBC风险评分也获得显著改善，与双重治疗相比，三联疗法额外使GLOBE-PBC风险评分降低0.37分。MELD评分和瞬时弹性成像（TE）肝硬度值在治疗期间保持稳定。三联治疗有利于争取深度应答和生化缓解患者人群在第12个月、24个月和36个月三个时间点，ALP完全正常的累计发生率分别为9.6%、17.5%和25.2%；达到深度应答目标累计发生率分别为7.5%、14%和22.6%;生化缓解率为5.1%、11.2%和18.3%。相对二联方案来说，三联治疗组的上述指标完成率更高。单因素分析显示，调整为三联治疗有利于争取ALP正常化、深度应答和生化缓解。三联治疗缓解瘙痒症状在熊去氧胆酸联合奥贝胆酸治疗初，103例患者（40.1%）有瘙痒，其中23例（8%）程度较重（VRS评估2-3级瘙痒）。在维持OCA剂量不变的情况下，治疗12个月时2-3级瘙痒发生率从8%增加到9%，然后在第24个月时下降到6%，在第36个月时下降到4.4%。在接受三联治疗的亚组中，7例在治疗初有2-3级瘙痒，5例在加用贝特类治疗后获得改善。安全性和耐受性评估41.2%的患者观察到不良反应，大部分比较轻微。48例患者（18.8%）停用OCA。停药原因主要是瘙痒，无应答，腹水进展，用药依从性差，出现食管静脉曲张出血，OCA不耐受等。在双联疗法和三联疗法之间，OCA停药率没有显著差异。患者队列中，共55位患者（21.4%）合并肝硬化（Child评分5-6分），肝硬化患者中12例出现失代偿，这些出现失代偿的患者在治疗初就表现出具有临床意义的门静脉高压症（食管静脉曲张）。3名患者死于肝脏相关疾病，4名患者接受了肝移植手术。3年肝脏相关生存率为98.9%，3年无肝脏相关事件生存率为94.6%。总结：熊去氧胆酸联合奥贝胆酸、贝特类药物三联疗法能够使肝脏相关指标进一步正常化，对UDCA应答不佳PBC患者疗效突出，能够帮助患者争取更优治疗目标，同时能够改善患者瘙痒。参考文献GómezE,MonteroJL,MolinaE,García-BueyL,etal.Longitudinaloutcomesofobeticholicacidtherapyinursodiol-nonresponsiveprimarybiliarycholangitis:Stratifyingtheimpactofadd-onfibratesinreal-worldpractice.AlimentPharmacolTher.2024May1.doi:10.1111/apt.18004.

很多原发性胆汁性胆管炎PBC患者就诊时会说：“平时很容易累”“即使是做一些简单的家务也觉得腰酸背痛”“白天老是犯困，晚上却容易醒”“干什么事情都提不起精神”其实，这都是疲劳的表现。疲劳和瘙痒是PBC患者两大主要症状。前面我们介绍过瘙痒相关的内容（PBC合并瘙痒怎么办？）。相对瘙痒来说，疲劳更容易被忽视。研究发现，约50-80%的PBC患者有疲劳症状，但疲劳严重程度与PBC病情轻重没有相关性。PBC患者疲劳的机制疲劳可分为外周性疲劳和中枢性疲劳两个部分。外周性疲劳的表现包括“平时很容易累”，“即使是做一些体力活也会觉得腰酸背痛”等。外周疲劳的实质是肌无力。PBC患者存在抗丙酮酸脱氢酶抗体。丙酮酸脱氢酶是调节无氧代谢的关键酶，合并疲劳的PBC患者可能存在从有氧代谢到无氧代谢的过度偏离，导致运动后乳酸过度积累，肌肉酸中毒增加，肌肉功能下降，恢复时间延长。中枢性疲劳的表现包括“白天犯困，晚上易醒”，“做任何事情都不太有动力”，“记性不好，容易忘事”等。中枢性疲劳的实质是缺乏精神动力。研究发现PBC患者深层灰质脑结构的静息态功能连接发生变化，中枢激活水平显著降低，容易产生疲惫感，可能与肝脏向大脑的慢性免疫介导信号传导有关。哪些因素会加重疲劳？其他一些合并疾病及用药也会加重疲劳症状，如甲减、贫血、糖尿病、皮肤瘙痒（特别是夜间皮肤瘙痒）、自主神经功能障碍、脱水、不宁腿综合征、服用降压药物等。此外，有些PBC患者合并抑郁状态也会加重疲劳。疲劳严重程度如何评估？有多个评价量表。其中，PBC-40量表是专为PBC患者开发的生活质量调查量表。该量表涉及疾病在多个领域的影响，包括疲劳、瘙痒、社交、认知和其他症状。患者以五分制对40个项目进行评分，分数越高表示生活质量越差，是研究PBC相关疲劳的理想量表工具。哪些药物或治疗能够改善疲劳？熊去氧胆酸（UDCA）熊去氧胆酸（UDCA）是PBC治疗一线用药，可减缓肝病进展，提高无移植生存期并降低死亡率，但并不能改善疲劳。奥贝胆酸（OCA）奥贝胆酸（OCA）用于对UDCA应答不佳或不耐受患者的二线治疗。临床研究发现OCA对改善疲劳无效。相反，服用OCA可能加重瘙痒，进一步影响睡眠并加重疲劳。贝特类药物贝特类药物是PBC患者另一种二线药物选择。苯扎贝特是唯一对疲劳有改善作用的PBC二线药物。在一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验中，100名对UDCA应答不佳患者被随机分配接受苯扎贝特或安慰剂治疗，经过24个月的治疗，苯扎贝特组中15%的患者疲劳有所改善，明显高于安慰剂组9%的比例。布地奈德布地奈德可改善合并界面肝炎PBC患者的肝脏组织学和生化，也常用于UDCA应答不佳PBC患者。最近一项临床试验发现布地奈德联合UDCA未能缓解疲劳。SeladelparSeladelpar是一种在研新药，在治疗PBC的临床研究中显示出抗胆汁淤积和抗炎作用。研究发现Seladelpar治疗1年后，约60%患者疲劳评分有所改善，同时瘙痒和睡眠障碍均有减少。S-腺苷蛋氨酸（SAMe）S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是临床常用的保肝药物。研究发现，UDCA联合SAMe可以改善非肝硬化PBC患者的胆汁淤积，同时疲劳有显著改善。居家锻炼由于害怕加剧疲劳，PBC患者倾向于久坐不动的生活方式。但当体力活动减少时，肌肉疲劳性会增加，形成恶性循环。临床试验发现，PBC患者外周肌肉过度酸中毒和pH恢复延迟的情况，可以通过反复的单次运动改善。因此，运动疗法是治疗PBC患者外周疲劳的一种新方法。晨间光照疗法PBC患者睡眠质量差和睡眠-觉醒延迟有关，会加重疲劳。科学家评估了短期晨间光照疗法对15例PBC患者、6例健康个体和7例肝硬化患者的睡眠-觉醒模式的疗效，发现PBC患者经过15天晨间光疗，可改善主观睡眠质量并减少白天嗜睡，但没有显著改善疲劳。总结：疲劳是原发性胆汁性胆管炎（PBC）最常见的症状，严重影响患者生活质量，且非常容易被忽视，亟需开发新的药物和治疗方案帮助应对疲劳。参考文献：LynchEN,CampaniC,InnocentiT,DragoniG,BiaginiMR,ForteP,GalliA.Understandingfatigueinprimarybiliarycholangitis:Frompathophysiologytotreatmentperspectives.WorldJHepatol.2022Jun27;14(6):1111-1119.

最近一段时间连续碰到多位患者咨询关于原发性胆汁性胆管炎PBC合并胆结石相关问题。疑问主要集中在以下几方面：PBC会不会诱发胆结石？长期服用熊去氧胆酸会不会加重胆结石？PBC患者能不能做胆囊切除手术？合并胆结石会不会加重PBC病情？以下分别进行解答。什么是胆结石？胆结石是消化系统常见疾病，是指胆道系统，包括胆囊或胆管内发生结石的情况。胆石是由胆汁中胆固醇或钙过度饱和，形成固体结晶沉积在胆囊内壁黏液层内，并进一步生长聚合形成结石。PBC会不会诱发胆结石？PBC与胆结石是两个独立的疾病。但是既往研究发现PBC患者胆结石发病率较一般人群高。PBC患者合并胆结石的比例约为20%-30%之间，远高于普通人群胆结石的发生率（10%）。PBC患者为什么容易得胆结石？PBC患者胆石症发生率高可能与以下因素有关：胆盐分泌减少，胆汁酸池组成改变，肠道及胆道菌群失调，胆囊收缩能力受损等。另外，用于PBC治疗的二线药物贝特类药物能够促进胆固醇分泌进入胆汁，也会增加胆石症发生风险。合并胆结石会不会加重PBC病情？并不会。国内研究1发现合并胆石症的PBC患者与不合并胆石症的PBC患者无肝移植生存率和肝脏相关不良事件的发生率没有差异。不论是否合并胆石症，患者对于熊去氧胆酸应答率相当。多变量Cox分析进一步证实PBC是否合并胆结石与病情恶化不相关。服用熊去氧胆酸会不会加重胆结石？不会。熊去氧胆酸是PBC治疗的基础用药。同时，熊去氧胆酸也是治疗胆石症的一种药物，它能降低胆汁中胆固醇饱和度，促进结石中的胆固醇溶解，对于胆固醇结石效果尤为明显。PBC患者能不能做胆结石手术？胆石症如无症状，一般不需要治疗。有症状或有恶变风险的胆囊结石可以通过胆囊切除术治愈。腹腔镜下胆囊切除手术时间短，恢复快，大部分PBC患者均能耐受。肝外胆管结石，可以通过ERCP行取石术治疗。总结：PBC合并胆结石很常见，合并胆结石不影响PBC预后及治疗应答反应。如确有手术需要，可以行胆囊切除术或胆管取石术。参考文献1.       ChenS,LiMQ,LiBE,LvTT,LiSX,ShanS,LiM,KongYY,ZhangD,MaH,OuXJ,YouH,DuanWJ,JiaJD.Concomitantgallstonediseasewasnotassociatedwithlong-termoutcomesinursodeoxycholicacid-treatedpatientswithprimarybiliarycholangitis.JDigDis.2023Jun-Jul;24(6-7):419-426.

抗线粒体抗体（AMA）是原发性胆汁性胆管炎（PBC）的标志性自身抗体，95%的PBC患者血清中检测到AMA阳性。一般认为满足下列三项标准的至少两项可诊断PBC:(1)胆汁淤积生化学证据（ALP升高），且影像学排除肝外胆管阻塞;(2)AMA阳性或其他PBC特异性ANA如抗sp100或抗gp210阳性;(3)肝脏组织学表现为小叶间胆管的非化脓性破坏性胆管炎。然而，随着近年来AMA检测的普及，临床常可见到AMA阳性但ALP正常的患者。对于这部分患者是否需要治疗，目前还未有定论。以下是近年来国内外相关研究成果，对于指导AMA阳性但ALP正常人群诊疗或许能提供一些帮助和指导：2017年，法国一项多中心前瞻性研究对229例AMA阳性但ALP正常人群进行了长达7年随访研究，发现AMA阳性但ALP正常的发生率为16.1/10万。在这些AMA阳性但ALP正常（且无肝硬化表现）的人群中，5年中约1/6的人发展为PBC（符合PBC生化标准），提示AMA阳性但ALP正常可能处于PBC临床前期1。上海交通大学附属仁济医院马雄教授团队对2012年1月至2018年1月期间门诊AMA阳性但ALP水平正常的169名患者进行了系统分析，这些患者中87.6%为女性，平均年龄46岁，AMA滴度中位数为1:320，53.3%的患者伴有血清IgM升高。其中67例进行了肝活检，55人（82.1%）有不同程度的胆管炎表现，结合病理可以诊断为PBC2。瑞士PBC研究小组纳入30例AMA阳性ALP水平正常患者，肝穿病理发现24例（80%）患者具有程度不等的胆管损伤表现，可以诊断为PBC。22例接受熊去氧胆酸治疗的患者中，14例在治疗前谷氨酰转肽酶GGT水平升高（治疗前平均为1.46×ULN），经过治疗后明显降低（治疗后平均为0.43×ULN）3。空军军医大学第一附属医院韩英教授团队的一项研究纳入115例AMA阳性但ALP正常的患者，77例（67%）经肝穿刺病理可确诊为PBC，血清IgM>0.773×ULN和年龄>42岁为诊断PBC的独立风险因素，与肝活检诊断PBC直接相关4。综上所述，可以认为AMA阳性ALP水平正常的患者中有很大一部分患有PBC，ALP正常并不能排除胆管损伤的存在，血清IgM、GGT水平作为生物标志物在此类患者中具有潜在作用价值，可以辅助治疗决策。总结：对AMA阳性ALP正常的患者可以结合其他检查（IgM升高、AMA滴度高或GGT增高等）综合评估病情，选择进行肝活检术以明确有无PBC。部分对于肝穿有顾虑的患者，如合并上述高危因素，也可考虑加用熊去氧胆酸经验性治疗，更好的预防疾病进展。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性进展性自身免疫性肝病，血液化验常有碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）异常升高，PBC自身抗体（AMA、抗gp210抗体、抗sp100抗体）阳性和血清免疫球蛋白M（IgM）水平升高等表现。血IgM增高是PBC的特征性表现。PBC患者为什么会出现IgM增高？马雄教授团队的综述论文指出PBC患者IgM增高可能涉及以下几种机制1：1.PBC的主要自身抗原是线粒体内膜上的丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位(PDC-E2)。PBC患者外周血中分泌抗丙酮酸脱氢酶抗体的B细胞比例增加，B细胞分泌IgM增加；2.PBC患者CD4+T淋巴细胞CD40L基因启动子区甲基化水平低，而CD40L基因缺陷会导致包括IgM分泌增加等在内的一系列免疫功能紊乱；3.大肠埃希菌PDC-E2与人类PDC-E2的分子结构高度相似。大肠埃希菌通过分子拟态和交叉反应等机制破坏人体对自身PDC-E2抗原的免疫耐受，导致PBC的发生。PBC患者高IgM也可能是长期细菌侵袭刺激机体产生。IgM检测在PBC诊断中有何价值？肝功能ALP和GGT上升、IgM水平增高有助于提供PBC诊断线索，引导临床医生对可疑PBC患者采取进一步检查（PBC自身抗体）或肝穿活检以明确诊断。另外，临床中常常遇到PBC自身抗体阳性，但肝功能指标正常的患者。这类患者是否应启动治疗目前尚无定论。IgM水平能辅助治疗决策。空军军医大学第一附属医院韩英教授团队研究发现血清AMA阳性但ALP正常的患者，血清IgM水平和年龄是强烈提示PBC进展期两个重要标志物。基线IgM>0.773×正常上限（ULN）和年龄>42岁，与肝活检诊断PBC直接相关2。对于符合这两项条件的患者建议尽早开始熊去氧胆酸（UDCA）治疗。IgM监测在PBC治疗中有何价值？血清IgM水平可作为疗效评价水平，提示疾病的缓解和进展。在接受UDCA或联合二线药物治疗的患者中，IgM的动态监测有助于评估治疗反应。前面提到的韩英教授团队研究成果同样发现UDCA单药治疗1年后，治疗前IgM水平较高及治疗后IgM下降不明显的患者，治疗后的肝脏病理仍显示有进展趋势，而治疗前后IgM水平明显下降的患者预后较好2。对于UDCA应答不佳的PBC患者，加用二线药物苯扎贝特治疗后，IgM下降情况也与长期预后相关。日本的一项回顾性研究发现，UDCA联合苯扎贝特治疗后，IgM水平也随之逐渐下降。IgM≥240mg/dL患者的累计生存率显著低于IgM<240mg/dL的患者3。因此，IgM水平的下降程度以及是否正常化是长期预后的重要参考指标。IgM增高还见于哪些情况？除了PBC之外，IgM水平升高还可见于自身免疫性溶血性贫血、混合型冷球蛋白血症、多发性硬化症等多种自身免疫性疾病。此外急性病毒感染、淋巴瘤和寄生虫感染等也常有血清IgM增高，但对于中年女性IgM升高伴肝酶异常，仍要提高警惕，进一步检查排除PBC可能。总结：血清IgM是PBC的一个重要指标，IgM升高在不典型PBC诊断中具有重要意义，IgM水平随治疗的动态变化能反映疾病的活动性。参考文献：1.黄姗姗，马雄，IgM在原发性胆汁性肝硬化中的免疫学意义及其临床应用，中华检验医学杂志,2013,36(3):201-205.2.DingD,etal.ImmunoglobulinM:ANeglectedSerumBiomarkerinTreatment-NaivePrimaryBiliaryCholangitisWithNormalAlkalinePhosphatase.HepatolCommun.2022Jun;6(6):1403-1412.3.TakanoK,etal.IgMresponseisaprognosticbiomarkerofprimarybiliarycholangitistreatedwithursodeoxycholicacidandbezafibrate.JGastroenterolHepatol.2020Apr;35(4):663-672.

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性进展的胆汁淤积性肝病，如未经合理治疗，可导致肝硬化及并发症，最终患者需要肝移植(LT)或走向死亡。终身口服熊去氧胆酸（UDCA）是PBC的标准治疗。UDCA治疗1年后血清碱性磷酸酶（ALP）<1.5×ULN（正常参考范围上限），且胆红素水平在正常范围，即符合应答良好（巴黎II标准）。大约40%的患者UDCA治疗后应答不佳，存在慢性进展及肝硬化风险。目前指南推荐对UDCA应答不佳患者，可加用奥贝胆酸或贝特类药物等二线治疗。对于临床医生来说，经常面临的问题是：ALP＜1.5×ULN但没有完全正常的患者是否应该接受二线治疗？全球PBC研究小组2020年在《AmJGastroenterology》发表研究论文指出1：ALP完全正常的患者10年生存率为93.2%，明显高于ALP在1.0-1.67×ULN之间的患者10年生存率（86.1%），胆红素水平大于0.6×ULN时，肝移植或死亡的风险逐渐增加。因此，当ALP正常或胆红素水平≤0.6×ULN的时候，患者肝移植或死亡风险最低。该研究小组近期在《Hepatology》期刊上的最新研究论文进一步发现2：ALP正常化和胆红素≤0.6×ULN这两个标准中，ALP正常化是与PBC患者10年无并发症（食管胃底静脉曲张出血、腹水、肝性脑病和肝癌）生存更为相关的因素。UDCA应答良好，但ALP持续升高在1.1-1.5×ULN之间的PBC患者，特别是肝纤维化程度较高（肝脏弹性超声硬度值LSM大于10kPa）和年龄较轻的患者，仍有不良结局的风险，推荐积极进行二线治疗。基于上述研究，可以认为将ALP和总胆红素控制在完全正常范围对患者来说预后可能会更好。我们在临床中也经常遇到此类案例，以下是我们治疗的一位患者的情况：患者，方，女性，49岁，因“反复肝功能异常7年”于2022年12月来我院免疫性肝病门诊就诊。患者最早在7年前（2016年6月）体检发现肝功能异常，谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST100-150之间，碱性磷酸酶ALP约800，谷氨酰转肽酶GGT约400。从2016年到2019期间，患者间断服用护肝药物。2019年住院系统检查，查自身抗体：抗线粒体抗体AMA-M2++++，ANA1:160，可溶性核蛋白抗体阳性，着丝点抗体阳性，免疫球蛋白GIgG17.1g/L,免疫球蛋白MIgM8.12g/L。肝脏穿刺活检提示慢性肝炎（G2-3S2），首先考虑原发性胆汁性胆管炎（PBC），重叠自身免疫性肝炎（AIH）依据不足。诊断：PBC。随后开始规律服用熊去氧胆酸（每日3颗），肝功能指标逐步好转，半年后肝功能指标相对稳定，一般ALT和AST在40-50之间，ALP约130-160，GGT约60-90之间，胆红素正常范围。2022年12月来我院免疫性肝病专科门诊就诊，综合分析患者病情：PBC诊断明确，按照治疗应答标准，属于UDCA治疗应答良好的范畴。但患者年龄较轻且有早期肝硬化趋势，为防止进一步进展，予加用二线贝特类药物治疗。一年后复查肝功能和肝脏弹性超声指数均有明显好转。总结：PBC治疗不能“死板”套用指南或标准。对于ALP在1.0–1.5×ULN范围的“高危”患者，特别是有较为明确的纤维化的和年龄较轻的患者，也应积极考虑二线药物治疗，降低远期进展风险，改善预后。参考文献：1. MurilloPerezCF,HarmsMH,LindorKD,etal.GLOBALPBCStudyGroup.GoalsofTreatmentforImprovedSurvivalinPrimaryBiliaryCholangitis:TreatmentTargetShouldBeBilirubinWithintheNormalRangeandNormalizationofAlkalinePhosphatase.AmJGastroenterol.2020Jul;115(7):1066-1074.2. CorpechotC,LemoinneS,SoretPA,etal.Global&ERNRare-LiverPBCStudyGroups.Adequateversusdeepresponsetoursodeoxycholicacidinprimarybiliarycholangitis:Towhatextentandunderwhatconditionsisnormalalkalinephosphataselevelassociatedwithcomplication-freesurvivalgain?Hepatology.2024Jan1;79(1):39-48.

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种以慢性胆汁淤积为主要表现的免疫性肝病，瘙痒是PBC患者的主要症状之一。瘙痒会严重降低PBC患者的生活质量，导致睡眠不足、疲惫，并显著加重疲劳等其他症状。随着气温降低，秋冬季节有瘙痒症状的PBC患者越来越多。门诊也有多位患者咨询PBC合并瘙痒如何处理。今天，特别介绍一下PBC患者合并瘙痒的评估和处理。1. PBC合并瘙痒发生率高据研究，PBC患者瘙痒的发生率约为70-80%。大规模人群研究发现73.5%PBC患者在病程中出现瘙痒，34.5%为持续性瘙痒（持续6周以上），11.7%为重度瘙痒。PBC患者的瘙痒呈全身性和间歇性，通常四肢特别是脚底和手掌更为严重，并且可因为遇热或接触动物皮毛（如羊毛）而加重。瘙痒严重程度有昼夜差异，傍晚或夜间症状通常更重。2. PBC瘙痒严重程度与生化指标无关研究发现PBC患者中，血生化中胆汁淤积指标（碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶及胆红素等）与瘙痒强度之间缺乏相关性，甚至有些患者在疾病晚期反而出现瘙痒症状改善，说明瘙痒与组织学进展无明显相关性。3. PBC瘙痒的发生机制PBC患者瘙痒的机制并不明确。最初认为瘙痒是由于血浆中胆汁酸水平增高及其在皮肤中的聚积引起。然而有研究发现有的PBC患者胆汁酸水平明显增高，但没有瘙痒。此外，胆汁酸水平与瘙痒严重程度之间也缺乏相关性，且PBC晚期患者瘙痒症状反而得到改善使这一理论受到争议。其他可能与PBC瘙痒相关的物质有内源性阿片类物质、血清素和内皮素水平升高等。4. PBC伴瘙痒如何评估PBC伴瘙痒患者应排除其他皮肤病和全身原因相关瘙痒症，如慢性肾脏病和内分泌疾病，如甲状腺功能减退、糖尿病或贫血等。皮肤病通常表现为皮肤病变区域皮肤瘙痒。PBC患者瘙痒的皮肤通常没有原发性病变，但后期会出现因为剧烈的抓挠会引起继发性皮肤损伤，如抓痕、苔藓样变、瘙痒症结节，甚至形成疤痕。5.PBC合并瘙痒如何处理皮肤基础护理皮肤护理是最简单基础，成本低且不良反应少的治疗措施，可以有效避免干燥症，改善瘙痒。应尽量避免增加皮肤干燥/或刺激的情况，选择保护皮肤和减少瘙痒的行为。同时，过度的抓挠会破坏局部皮肤屏障，加重瘙痒。应学会转移注意力，放松心情等以应对瘙痒-抓挠循环。系统性药物治疗目前推荐用于PBC合并瘙痒的药物已列表汇总如下，因大部分药物是超说明书范围使用，治疗过程中应特别关注不良反应及注意事项。考来烯胺考来烯胺是治疗PBC合并瘙痒的一线治疗药物，可以有效改善瘙痒且安全性好，服药后瘙痒症状通常在4-11天内改善，有效率达85%，部分患者可能会有胃肠道不适。目前推荐剂量为每次4克口服，最多4次/天（16g/天），主要不良反应有恶心、呕吐、烧心、便秘等。利福平利福平是治疗PBC合并瘙痒的二线治疗选择，可用于考来烯胺治疗无效或不能耐受患者，建议每日剂量为150-300mg/次，每天2次，平均起效时间是2天。肝毒性是利福平治疗过程中潜在但不常见的严重不良反应；在开始服用利福平后应定期监测肝功能。苯巴比妥巴比妥类药物苯巴比妥诱导CYP3A4酶的程度与利福平相似，可在较低程度上降低了PBC患者的瘙痒强度。如果其他治疗方案无效，也可尝试苯巴比妥。贝特类药物贝特类（苯扎贝特和非诺贝特），是PBC熊去氧胆酸应答不佳患者的二线治疗药物，其作用机制是抑制肝脏胆汁酸合成和摄取。研究发现贝特类药物对于PBC相关瘙痒症治疗有效，可以有效降低瘙痒发生率，改善现有瘙痒的严重程度，并可改善PBC生化和组织学进展。贝特类药物的主要严重不良反应是肝毒性。血清肌酐水平可能也会轻微升高，治疗过程中需进行监测。阿片受体阻滞药纳曲酮、纳美芬和纳洛酮，是治疗PBC患者皮肤瘙痒的另一种有效选择。然而，PBC患者可能具有高水平的内源性循环阿片类物质，因此在开始治疗时容易出现类阿片戒断症状，如恶心、高血压、苍白、腹痛和厌食等。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)SSRIs在胆汁淤积性瘙痒症中表现出轻度至中度的止痒作用。在一项研究中观察到舍曲林能够改善各种肝胆疾病患者的瘙痒强度。帕罗西汀也可作为一种替代药物。舍曲林的推荐剂量为50至100mgqd，帕罗西汀为20mgqd。SSRI的常见不良反应可能包括低钠血症、睡眠障碍、食欲下降和烦躁不安。其他治疗方案及在研药物上述方法及药物无效或不能耐受不良反应的患者，可考虑接受介入方法或参与临床试验，例如紫外线B光疗、分子吸附再循环系统（MARS）、鼻胆管外引流、血浆置换、血浆分离或IBAT抑制剂等正在临床试验中的药物。总结：瘙痒症状严重增加PBC患者的痛苦。医生和患者需提高认识，在排除了引发慢性瘙痒症的其他因素并应用基本皮肤护理后，应用上述几种全身药物疗法，可有效控制PBC患者的瘙痒症。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种以慢性进行性胆汁淤积为主要表现的自身免疫性肝脏疾病。抗线粒体抗体（AMA）是诊断PBC的高度敏感和特异的血清学标志物，90-95%的PBC患者AMA阳性，但仍有5-10%的病例表现为AMA阴性，为诊断带来挑战。抗核抗体（ANA）中的抗sp100和抗gp210抗体，对PBC也有高度特异性，可作为AMA阴性PBC的辅助诊断。在之前的文章中，我们分别介绍过抗线粒体抗体（AMA）与PBC和抗gp210抗体与PBC的相关性，以下重点介绍抗sp100抗体。1.什么是抗sp100抗体？抗sp100抗体是一种抗核抗体，其靶抗原为分子量100kD的可溶性酸性磷酸化核蛋白（sp100)。与抗gp210抗体一样，抗sp100抗体对PBC诊断具有高特异性和低敏感性，敏感性和特异性分别为23.1%和97.7%。在AMA阴性PBC患者中，抗sp100抗体阳性率为60%，显著高于AMA阳性者（20%)。因此，抗sp100抗体对AMA阴性PBC确诊有重要价值，可减少不必要的肝组织活检。少数干燥综合征、硬皮病和多发性硬化症等系统性风湿免疫病患者也会出现抗sp100抗体阳性，但是否代表PBC亚临床期尚不清楚。2.抗sp100抗体与PBC病情预后相关性不强关于抗sp100抗体与PBC病情进展及不良预后的相关性尚有争议。早期部分研究发现，抗sp100抗体水平和用于PBC疾病预后预测的梅奥风险评分显著正相关。与抗sp100阴性患者相比，阳性患者往往发病更早，病情进展更快，更常发生肝硬化。但也有研究发现抗sp100抗体阳性和阴性的PBC患者的5年不良后果生存率差异并无统计学意义。目前，一般认为抗sp100与PBC病情预后相关性没有抗gp210强。3.抗SP100抗体具有遗传倾向我国马雄教授团队《Hepatology》研究论文通过全基因组关联分析发现了与抗SP100抗体产生相关联的主要遗传位点,证实PBC患者中抗sp100抗体的产生具有显著的遗传基础。与抗gp210不同，PBC患者存在sp100自身抗体具有显著遗传易感性。因此，PBC患者抗sp100抗体和抗gp210抗体的产生可能基于不同的自身免疫应答机制。4.抗sp100抗体随病情动态变化随着PBC病情的进展，患者血清抗sp100抗体表位识别模式和抗体类型可能发生变化。有研究对52位PBC患者进行长达5年的随访研究，发现随访初期有17位患者抗sp100抗体阳性，随访末期仅有13位患者抗sp100抗体阳性，有1位患者出现抗sp100抗体阴性转阳性，5位患者抗sp100抗体阳性转阴性。5.抗sp100抗体与尿路细菌感染相关细菌感染可能是PBC致病的重要诱因之一。与其他慢性肝病或自身免疫病患者相比，女性PBC患者发生反复尿路感染的比例更高。大肠埃希菌是尿路感染的主要病原菌。有研究发现大肠埃希菌PDC-E2（AMA所识别的特异性自身抗原）与人类PDC-E2的分子结构高度相似，大肠埃希菌可通过分子模拟机制打破人体对自身PDC-E2抗原的免疫耐受，导致PBC发生。反复尿路感染而无肝病的女性患者可同时表达AMA和抗sp100抗体，且合并反复尿路感染的PBC患者中抗sp100抗体检出率远远高于无反复尿路感染患者。结论：抗sp100抗体对AMA阴性PBC确诊有重要的价值，可减少不必要的肝组织活检，帮助患者早诊断、早治疗，进而有效延缓疾病进程，降低晚期肝纤维化甚至肝硬化风险。参考文献：1.MytilinaiouMG,MeyerW,ScheperT,etal.DiagnosticandclinicalutilityofantibodiesagainstthenuclearbodypromyelocyticleukaemiaandSP100antigensinpatientswithprimarybiliarycirrhosis.ClinChimActa2012;413(15–16):1211–6.2.WangC,ZhengX,JiangP,TangR,GongY,DaiY,WangL,XuP,SunW,WangL,HanC,JiangY,WeiY,ZhangK,WuJ,ShaoY,GaoY,YuJ,HuZ,ZangZ,ZhaoY,WuX,DaiN,LiuL,NieJ,JiangB,LinM,LiL,LiY,ChenS,ShuL,QiuF,WuQ,ZhangM,ChenR,JawedR,ZhangY,ShiX,ZhuZ,PeiH,HuangL,ZhaoW,TianY,ZhuX,QiuH,GershwinME,ChenW,SeldinMF,LiuX,SunL,MaX.Genome-wideAssociationStudiesofSpecificAntinuclearAutoantibodySubphenotypesinPrimaryBiliaryCholangitis.Hepatology.2019Jul;70(1):294-307.3.BogdanosDP,BaumH,ButlerP,RigopoulouEI,DaviesET,MaY,BurroughsAK,VerganiD.Associationbetweentheprimarybiliarycirrhosisspecificanti-SP100antibodiesandrecurrenturinarytractinfection.DigLiverDis.2003Nov;35(11):801-5.4.徐婧,邱方,李丽,刘向东.抗SP100抗体在原发性胆汁性胆管炎中的研究进展[J].临床检验杂志,2021,39(02):132-13

自身免疫性肝病的诊断往往需要结合临床表现、生化指标、肝脏病理组织学和影像学共同做出判断。根据上述这些检查，大部分患者可以明确诊断为原发性胆汁性胆管炎（PBC）或自身免疫性肝炎（AIH），但有部分患者同时具有AIH和PBC的疾病特征，即PBC-AIH重叠综合征。以下分享一例PBC-AIH重叠综合症病例诊治经过。患者，章，因“乏力厌油1月”于2022年10月收住我科。患者1月前出现乏力，厌食油腻食物，在当地医院就诊，查肝功能异常，ALT847，AST608，抗核抗体阳性，抗线粒体抗体阳性。当地医院护肝治疗后肝功能指标下降不理想，为进一步诊治来我院。我院住院期间相关检查结果如下：肝功能：谷丙转氨酶（ALT）425，谷草转氨酶（AST）243，碱性磷酸酶（ALP）186，谷氨酰转肽酶（GGT）246，总胆红素18.5，直接胆红素6.7。自身抗体：抗核抗体（ANA）1:160，抗可溶性核蛋白抗体阳性，抗SSA抗体阳性，抗Ro-52抗体阳性，抗着丝点抗体阳性。抗线粒体抗体（AMA）阳性，AMA-M2阳性。肝胆B超：未见明显异常。患者住院期间我们给予患者熊去氧胆酸及其他护肝支持治疗，同时完善肝穿刺活检。肝脏病理结果显示慢性肝炎G2S1，首先考虑自身免疫性肝炎，另外由于AMA阳性且个别固有胆管损伤，不能除外重叠原发性胆汁性胆管炎。结合患者相关检查结果，诊断PBC-AIH重叠综合征，对治疗方案进行调整。在熊去氧胆酸及护肝治疗的基础上给予了糖皮质激素（甲泼尼龙）诱导治疗，随后肝功能指标迅速好转恢复。但在甲泼尼龙减量的过程中，肝酶出现反弹，于是继续将甲泼尼龙用回到诱导剂量外，同步加用了免疫抑制剂（吗替麦考酚酯）。但患者对外貌要求较高，无法忍受甲泼尼龙的不良反应，要求将甲泼尼龙改为布地奈德。调整为布地奈德后，肝功能又有轻度反弹，将吗替麦考酚酯适当加量后肝功能恢复为稳定低值。什么是PBC-AIH重叠综合征？PBC/AIH重叠综合征的诊断需要同时各自符合这2种疾病的诊断标准。但在临床上，患者病程的发展往往没有明确的界限，部分患者可能是以PBC或AIH特征开始，然后逐渐表现出另一种疾病的特征，也有一些PBC患者具有一些AIH患者的自身免疫性特征，但不符合诊断重叠综合征的巴黎标准。这些中间状态的存在会给临床诊治工作带来一定的难度。PBC/AIH重叠综合征的治疗包括每日13-15mg/kg体重的熊去氧胆酸治疗PBC，及糖皮质激素联合免疫抑制剂（硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环孢素等）治疗AIH，约47%的患者能够获得完全缓解。总体来说，PBC/AIH重叠综合征的患者预后比单纯PBC的要差，发生肝脏相关不良事件更多。参考文献：SCHIFF肝脏病学（第12版）。