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申振宇主任医师 上海市第十人民医院 消化内科 血清碱性磷酸酶（AKP）升高是临床上很常见的肝功能异常，主要见于肝、胆、胰等脏器疾病。原发性胆汁性胆管炎也称原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycholangitisPBC）就是以血清碱性磷酸酶升高为特征较常见的自身免疫性慢性肝病，发病时大多隐匿，易漏诊误诊。为了更好地认识PBC，我们先来谈谈PBC的发病机制。最早的文献报道可追溯到1851年。早先称为“原发性胆汁性肝硬化”，1949年加拿大多伦多大学Dauphinee和Sinclair二位医生首先提出来的。患者大多是肝病晚期，表现为肝衰竭、肝硬化。近半个多世纪来，早期发现和早期有效药物治疗，多数患者无不适无症状，主要表现为肝功能异常，与病名“肝硬化”相去甚远，极易造成误解和混淆。为此，2015年，更名为“原发性胆汁性胆管炎”。PBC下列现象看上去有点“怪异”，原因尚不清楚，好奇心驱使我们对发病机制进行探讨。1.线粒体存在于所有脏器细胞和组织中，但是，PBC发生免疫损伤主要见于肝胆管上皮细胞线粒体。2.PBC是自身免疫性疾病，常规的免疫抑制药物无明显反应，而药物熊去氧胆酸，有很好的疗效。3.PBC患者绝大多数为中老年女性。PBC特征性变化是门脉和门脉周围大量的炎症细胞侵犯并渗透至中小胆管上皮，造成胆管的破坏和减少、缺失，引起胆汁排出的障碍，形成所谓的“肝内胆汁淤积”。随着病情发展，没有接受治疗患者，持续不断的肝损伤，最终将发展为肝衰竭、肝硬化。PBC病变时门脉和门脉周围大量的炎症细胞主要有1.适应性免疫细胞：T淋巴细胞和B淋巴细胞。2.天然免疫细胞：自然杀伤（NK）细胞、NKT淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等。PBC的免疫发病机制极其复杂，不同免疫细胞和细胞因子在PBC的发病过程中扮演着不同的角色。CD4＋T细胞和CD8＋T细胞在肝胆管破坏中起到了重要作用。免疫耐受缺失情况下，CD8＋T细胞对肝胆管产生直接的细胞毒性攻击，是胆管破坏的主导因素。PBC患者常产生抗线粒体抗体（AMA），虽然所有有核细胞都含有线粒体自身抗原，但是，PBC抗线粒体抗体只针对肝胆管线粒体抗原，这是因为它能识别位于肝胆管线粒体内膜的自身抗原——丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位（PDC-E2），CD8＋T淋巴细胞细胞可识别AMA的抗原表位。因此，PBC患者发生肝胆管线粒体、肝胆管细胞损伤，而不会影响其他脏器。CD4＋T细胞是辅助性T细胞（Th），能够产生炎性细胞因子，刺激自身反应性细胞毒性CD8＋T细胞与B细胞产生自身抗体。肝胆管上皮细胞是一种极化细胞，可以通过分泌HCO3－和水进入管腔，使得管腔内胆汁流态化和碱性化，在胆汁形成中起到了重要作用。HCO3－主要来源是通过碳酸酐酶催化CO2，水合生成和分泌HCO3－和H＋，HCO3－通过阴离子交换蛋白2（AE2）分泌到胆汁中。H＋则是通过Na＋/H＋交换蛋白将H＋转运出细胞，参与胆汁pH值调节。糖萼是胆管上皮细胞顶端膜上的糖蛋白，含大量HCO3－，在顶端膜附近形成碱性微环境，形成所谓“HCO3－伞”。HCO3－与胆汁酸发生化学反应使其脱去质子形成胆汁酸盐，可以防止胆汁酸通过自由扩散进入胆管上皮细胞并介导细胞损伤与凋亡，继而凋亡细胞表达自身抗原进一步加重并造成免疫损伤，因此，“HCO3－伞”是保护胆管上皮细胞的重要机制。现已知PBC患者HCO3－分泌减少，分泌功能受损可能与阴离子交换蛋白2（AE2）表达下调、减少有关。药物熊去氧胆酸治疗有效而免疫抑制剂无明显反应从另一个侧面也说明HCO3－在发病机制中的重要性。熊去氧胆酸可以促进HCO3－分泌。可能与一氧化氮相关信号通路有关，可以激活蛋白激酶与磷脂酰肌醇激酶，上调HCO3－分泌水平并维持HCO3－伞稳定。HCO3－是通过阴离子交换蛋白2（AE2）分泌到胆汁中，因此，AE2水平将直接影响HCO3－分泌。其中miR-506/AE2/sAC轴学说是AE2下调的重要机制。miR-506基因位于X染色体上，胆管细胞中X染色体连锁的表观遗传改变激活了miR-506表达，miR-506上调在翻译水平抑制了AE2表达，从而减少HCO3－的分泌和HCO3－伞的破坏。女性可以有两个X染色体被激活，导致miR-506表达明显增加，因此，出现PBC患者大多是女性的性别差异。有实验发现，年长鼠较年轻鼠更易发生PBC，可能与PD-1/PD-L1（现今热点抗肿瘤免疫治疗药物的靶点）的表达有关。在年长鼠，表观遗传学的表现，肝胆管细胞PD1基因的表达被CD8＋T细胞DNA甲基化而遭受沉默，因而，更容易遭受T细胞的攻击破坏。此动物实验也为PBC多发生于老年人提供了依据。PBC的发病机制是多因素的。PBC具有很强的家族聚集性，同卵双胞胎中患病一致性高达63％，一级亲属中患病风险优势比达9.13～10.05。充分说明发病机制与遗传背景有密切的关联。特定的环境暴露,主要包括化学毒素、外来生物制剂和感染因子等，能通过自身耐受突破的分子模拟机制参与疾病的发生。有证据表明复发性尿路感染时大肠杆菌可以通过分子模拟机制诱导PBC特有的B细胞和T细胞交叉反应。另有实验用化妆品和食品中含有2辛酸和2壬酰亚胺等异种生物制剂免疫小鼠后可以诱导人类PBC样的病变，包括高滴度的AMA、CD8＋T细胞浸润、门静脉肉芽肿形成。综上所述，遗传背景和特定环境暴露是PBC可能的始动因素，而异常的免疫反应则是PBC疾病进展的主要驱动力。1.2.2021年10月30日
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陆怡副主任医师 复旦大学附属儿科医院 肝病科 复旦大学附属儿科医院感染传染科陆怡复旦大学附属儿科医院感染传染科陆怡胆汁淤积的概述胆汁的形成与作用 胆汁由肝生成，胆囊储存，最终分泌到小肠发挥作用，主要成分是胆盐、胆固醇、磷脂，促进脂肪及脂溶性维生素的吸收。2、胆汁淤积 胆汁淤积是由多种原因所致胆汁分泌或排泄障碍，导致胆汁不能正常流入肠道内，从而淤积在肝脏并反流进入血液循环中的病理状态。 那么胆汁淤积会有哪些临床表现呢？ ①损害肝细胞，胆汁淤积严重时可发生胆汁性肝硬化，进而引起肝衰竭； ②淤积的胆汁反流进入血液循环，引起黄疸、皮肤瘙痒、黄色瘤、高胆固醇血症； ③由于胆汁排泄至肠道受阻，粪便呈淡黄色甚至白色，并导致脂肪和脂溶性维生素吸收障碍，发展成营养不良，阻碍正常生长发育。基础篇-胆汁淤积性肝病儿童营养状况一、胆汁淤积性肝病儿童营养不良发生率约为40%-60% 胆汁淤积性肝病儿童身高、体重多落后于同年龄正常儿童，甚至出现发育迟缓。二、胆汁淤积性肝病儿童发生营养不良原因： ①营养摄入不足：饮食摄入不足是胆汁淤积患儿营养不良最重要的原因，由于疾病以及药物影响患儿会出现厌食、恶心、呕吐等症状，导致营养素摄入不足。此外，家长的不正确的喂养行为进一步减少患儿的营养摄入。 ②消化及吸收不良：胆汁淤积时，胆汁排泄到肠道受阻，影响脂肪的消化和吸收，且肝脏是人体最重要的消化腺及胆汁合成器官，肝脏受损时，营养物质消化、吸收的能力下降。 ③丢失过多：胆汁淤积性肝病患儿常出现脂肪泻，发展至肝硬化时常合并门体静脉分流和腹水，导致营养素丢失过多。 ④能量消耗增加：慢性肝病患儿基础代谢率增高，为正常儿童120-150%。三、胆汁淤积性肝病儿童营养不良的后果： ①引起生长发展迟缓，身高体重落后于同年龄儿童。 ②增加发生感染、腹水、肝性脑病等并发症的风险。③增加终末期肝病的发生率和死亡率。四、为患儿提供最佳营养的重要性： ①可以促进生长发育，尤其是出生前两年是生长发育的关键时期，此阶段提供最佳营养能够促进追赶生长； ②增加供给的能量以维持肝脏的合成、储存以及解毒功能，促进肝脏的修复，避免肝脏的进一步损害； ③提高机体免疫功能； ④增加肝移植的成功率，因为移植前营养状况不良可导致移植后长期并发症的增多，如生长发育迟缓、智力发展迟缓、代谢性骨病等。提升篇—胆汁淤积性肝病儿童的营养问题1.在学习孩子可能存在哪些营养问题之前，我们先了解一下“营养”：2.食物中有七大营养素：碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素、纤维素、水、微量元素3.食物中的碳水化合物经消化吸收后几乎全部转变为葡萄糖，可以直接提供能量，并能够合成糖原进行存储，还能转化为脂肪。食物中碳水化合物主要来源是日常的主食如米、面以及制品、谷类、薯类（土豆、芋头等）； 4.蛋白质除了可以被分解供给能量，还有很多其他重要作用。食物中蛋白质主要是动物类和植物性两大类，其中动物类主要是蛋类、乳类（牛奶）以及肉类（禽、畜和鱼的肌肉），植物类主要是豆类及其制品，尤其是大豆（黄豆）； 5.脂肪是机体重要的体成分，为机体提供和储存能量。主要来源是动物脂肪、肉类、坚果类、植物油。2020年11月11日2557
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