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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 2019年11月人民网：“9个月大造血干细胞移植患儿顺利出仓，曾患罕见骨髓衰竭病”这是一则罕见病患儿造血干细胞移植的新闻。据了解，这名小患儿3个月大的时候，在医院经过多项检查后，最终被确诊为罕见的范可尼贫血，这种疾病不仅会导致发育异常、骨髓衰竭等症状，而且肿瘤发生风险也会增高，唯一根治方式就只有造血干细胞移植。范可尼贫血(Fanconianemia，FA)是一种罕见的常染色体隐性遗传性血液系统疾病，属于先天性再生障碍性贫血。主要与基因组的不稳定性有关。临床表现为先天性发育异常、进行性骨髓衰竭以及发生恶性肿瘤风险增高。1927年，瑞士儿科医生Fanconi首次报道了此病，并以其名命名。FA的发病率在不同种族、不同地区都有所不同。在亚洲人群中发病率约1/16万，多发于儿童，通常在5～10岁起病，男女发病比例约1.2:1。国内相关报道较少。1FA的病因FA是一种由基因突变或缺失导致DNA损伤后修复调节以及DNA链间交联修复等多个过程异常。目前已发现至少19个基因，定位在不同的染色体上，根据不同的基因类型，可以分为多种亚型，不同的亚型症状的严重程度不同。其中最常发生突变的基因为FANCA、FANCC和FANCG，新的基因仍有可能被发现。2FA的病症FA的主要症状包括各种发育异常、进行性骨髓衰竭和肿瘤发生率增高，部分患者可无发育异常或骨髓衰竭表现。1、发育异常通常患者以多种形体和智力发育异常，生长缺陷、异常皮肤色素沉着、上肢单侧或双侧骨骼畸形、体格矮小、小头畸形、听力损失、外耳异常、眼部异常、泌尿生殖道畸形、内分泌异常、先天性心脏缺陷、消化道异常、中枢神经系统发育异常及面部畸形、脊柱畸形、颈部畸形及发育迟缓和(或)智力残疾等。这些表现多为非特异性，拇指及上肢畸形较为特异。2、进行性骨髓衰竭血液系统的异常是FA最严重的临床特征。一项来源于国际FA登记处(IFAR)的大样本研究显示，截至40岁，90%的FA患者会进展至骨髓衰竭，骨髓衰竭发生的中位年龄为7岁。血小板减少常出现于红细胞和(或)中性粒细胞减少之前，并且与患者体内胎儿血红蛋白增多相关。3、肿瘤发生风险增高包括血液系统恶性疾病及非血液系统恶性实体瘤。急性髓系白血病(AML)发生危险增加约500倍，50岁时AML累计发生率约13％，多发生于15～35岁。急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤也有报道。实体肿瘤可以单发，也可多发，最常见的是鳞状细胞癌(SCC)，尤其是头颈部、肛门、生殖道的鳞状细胞癌。FA患者相对普通人，出现头颈部鳞状细胞癌的风险是500～700倍，发病年龄20～40岁，50岁时发病率为50%。食道癌、宫颈癌、阴道癌风险更高，分别为2000倍、3000倍和3000倍。其他还有肝细胞癌、肝腺瘤、肾母细胞瘤、肾细胞癌、神经母细胞瘤、纤维瘤、黑色素瘤、骨肉瘤等。3FA的检查诊断通常以实验室检查、患者年龄和家族史为诊断标准，基因检测可诊断分型。1、实验室检查①血象全血细胞减少是FA典型表现。大多先有血小板减少，逐渐发展为全血细胞减少。少数病例可能只有一系或两系细胞减少。贫血可呈大细胞性。网织红细胞减少。粒细胞可见中毒颗粒。②骨髓象与再生障碍性贫血相同。可有灶性增生，可出现巨幼样幼红细胞。骨髓体外干细胞培养示粒、红系细胞集落减少。③生化改变约半数患儿出现氨基酸尿(多为脯氨酸尿)，胎儿血红蛋白增多(5%～15%)。红细胞长期存在(抗原)。④染色体异常外周血淋巴细胞培养作染色体分析可见断裂、单体交换、环形染色体等畸变。姐妹染色体交换减少更具诊断意义。2、发病年龄大多儿童期起病，男孩以4～7岁、女孩以6～10岁发病者较多。3、家族史约10%～30%父母为近亲结婚。4、基因测序分析基因检测可用于FA的诊断及分型，而且可以发现新的突变基因及FA基因携带者。第二代高通量测序技术结合微阵列技术而衍生的目标序列捕获测序技术，可快速检测FA的分子遗传学突变。4FA相关治疗主要以对症治疗来治疗骨髓衰竭以及肿瘤，需要注意的是贫血严重时应进行输血。1、骨髓衰竭的治疗①雄激素：可以促进造血，延长端粒长度。②粒细胞集落刺激因子(G-CSF)：可提高部分患者中性粒细胞计数。需警惕G-CSF刺激白血病克隆生长的风险。③造血干细胞移植(HSCT)：是唯一的根治性治疗。但患者发生实体瘤的高危风险仍然存在，甚至在HSCT后增加。移植预处理方案需要考虑到FA患者对化疗和放疗敏感、耐受性差以及放疗会增加移植后第二肿瘤发生率，尽量避免放疗。④FA患者发生MDS或AML的治疗仍然具有挑战性，包括化疗、造血干细胞移植和参加临床试验。FA患者对化疗耐受性差，可能导致严重的或不可逆的骨髓抑制。2、肿瘤的治疗和监测实体瘤的治疗仍有赖于早期发现，手术切除治疗。采用化疗和放疗治疗，因毒性增加，可能出现致死性并发症，目前还没有明确的剂量减量方法，需要定期筛查和监测。部分相关诊疗机构中国医学科学院血液学研究所血液病医院白洁主任医师、博士、硕士生导师擅长领域真性红细胞增多症、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、溶血性疾病、骨髓纤维化、原发性血小板增多症、慢性粒细胞白血病等的诊断。北京协和医院韩冰主任医师、博士、博士生导师、教授擅长各种血细胞减少(包括再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合症，阵发性睡眠性血红蛋白尿症等)、骨髓衰竭性疾病、骨髓增殖性疾病。2022年07月14日537
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 2015年，在美国奥兰多举办的国际Zumba大赛上，一位特殊的美国小女孩吸引了很多人目光。她是一位先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者，不到7岁的她已经经历20多次的成分输血支持。但这并未使她失去小女孩该有的热情与活泼。从小热衷于音乐的她，在父母的鼓励下学习起舞蹈，并加入了舞蹈队，活泼开朗的性格以及不被疾病打倒的精神，让很多人为之动容。这位小女孩名叫AudreyNethery，她的表现让很多人了解并关注到这些罕见病患儿。先天性纯红细胞再生障碍性贫血先天性纯红细胞再生障碍性贫血也叫做Diamond-Blackfananemia(DBA)，是一种由于核糖体蛋白结构基因突变，而导致核糖体生物合成异常的罕见遗传性疾病，由红细胞内源性生成缺陷所致，呈常染色体显性或隐性遗传。大多数患儿在1岁以内起病，通常表现为大细胞性贫血、发育畸形和肿瘤易感性增高、骨髓红系细胞明显减少等。1936年Josephs首次报道了此病，1938年学者Diamond和Blackfan报道并描述了该病，DBA也因而得名。DBA确切的发病率难以确定，欧洲回顾性研究表明，在≤15岁儿童中年发病率约为1.5/100万～1/20万，男女患者比例约为1.1∶1，10％～25％有家族史。DBA的病因先天性纯红细胞再生障碍性贫血是由于基因突变，引起红细胞生成不良，出现红细胞在增殖、分化、凋亡等过程的内在缺陷，发展为贫血，还可累及除红系造血外的多个系统。当红细胞生成过程中的基因出现异常，如编码核糖体蛋白19的基因(RPS19)、编码核糖体大亚基基因(RPL35A、RPL5、RPL11)和核糖体小亚基基因(RPS24、RPS17、RPS7、RPS10、RPS26)出现突变时，其中RPS19突变是最为常见的DBA，RPL5或RPL11的突变更容易出现躯体畸形。DBA的病症1、发病年龄绝大多数的患者会在1岁半以内发病，出生时发病者约35%，大多数患者会在出生后3～4周出现贫血症状。2、贫血表现起病较为缓慢，随着时间推移逐渐加重。通常表现为面色苍白、精神萎靡、软弱无力、无肝脾淋巴结肿大，重症患者可会出现心脏扩大，甚至心力衰竭。患者无出血倾向，晚期容易发生感染以及肿瘤。3、肿瘤易患性相比正常人群，DBA患者容易患肿瘤，概率大约为4%。并且发生年龄早，中位年龄为15岁。患者容易罹患的肿瘤有急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、胸腺癌、肝细胞癌、黑色素瘤、以及胃癌和肠癌等。如果罹患肿瘤，患者会比一般人预后要差。4、先天发育异常30%～35%的患者可能存在先天发育异常，比如特殊面容、突眼、斜视、唇腭裂、颈蹼、肾脏畸形、先天性心脏病、指或趾畸形、皮肤色素异常、泌尿生殖器官畸形等。DBA检查诊断1、血常规及网织红细胞计数检测对于疑似DBA者应进行，一般是大细胞性贫血，红细胞平均容积（MCV）增大。通常在诊断时贫血很严重，2个月以下的婴儿平均血红蛋白水平65g/L，2个月以上的婴儿为40g/L。但部分非典型的DBA患者仅有轻度贫血、轻微的红系异常。网织红细胞计数有明显降低。通常患者的白细胞和血小板计数不受影响。2、血红蛋白电泳分析因DBA患儿多表现为胎儿造血特征，6个月内血红蛋白F（HbF）百分比也比正常同龄儿升高，6个月后HbF仍持续升高，多保持在5％～10％，这些胎儿样红细胞特征表明应激性红细胞生成。3、红细胞中腺苷脱氨酶活性患者通常存在嘌呤核苷代谢异常，可表现为47％～100％患者出现红细胞腺苷脱氨酶的活性升高。4、骨髓检查原始红细胞缺少，粒红比例增大，幼红细胞显著减少，并有成熟障碍和巨幼变现象。其他骨髓细胞增生正常。5、其他检查推荐进行心脏超声和肾脏影像检查筛查器官发育异常可能。对于临床高度怀疑DBA的患者，建议进行与DBA相关基因突变的基因筛查。最有效的方法是首先进行RPS19基因突变的序列分析，然后通过分子学检测方法检测其他与DBA相关的基因。DBA相关治疗DBA的主要治疗为皮质类固醇和输血1、皮质类固醇药物促进骨髓产生更多红细胞，使血红蛋白达到生长发育所需水平，减轻贫血症状。需要注意的是，在婴儿中使用类固醇有严重的不良反应，尤其是早产儿中激素长期应用可能出现生长延迟，学步时期易出现神经肌肉发育不良及运动神经延迟。所以多数专家推荐在6～12月龄之前应避免使用类固醇治疗，在此期间可以通过输血治疗进行替代。2、输血治疗对于皮质类固醇治疗无效或存在类固醇使用禁忌的患者，输血是主要治疗手段。此类患者依赖长期间断性输血，应进行完全红细胞分型、去除白细胞处理，避免直系亲属供给。通常每4～6周输血1次，血红蛋白水平维持在80g/L以上，可保证生长发育及日常活动需要。3、免疫抑制剂治疗皮质类固醇疗效较差的患者，控制病情发展，减轻贫血。4、造血干细胞移植重建患儿受损的骨髓，达到治愈本病的效果，适用于类固醇药物无效、输血依赖的患者。同胞供者需注意筛查排除供者携带致病基因突变。5、基因治疗伴有RPS19基因缺陷的DBA患者的基因治疗正在研究中，体外实验显示，在患者红系祖细胞中增加RPS19基因的表达可促进红细胞发育，用转基因病毒载体来验证基因治疗功效的动物模型（去除RPS19基因表达）已经被成功制成。大约20％患者可自发达到缓解，约70％经过治疗可达到完全缓解。但部分患者也存在复发倾向，需再次治疗达到完全缓解。还有部分患者预后较差，可因输血引起血色病，或者死于充血性心力衰竭或肿瘤等并发症。部分相关诊疗机构天津血液病研究所竺晓凡医学博士、博士生导师、血液儿科主任从事血液病临床及研究工作20余年，专长小儿血液病的诊断和治疗。北京协和医院韩冰血液内科主任医师、博士、教授、博士生导师擅长领域：各种血细胞减少（包括再生障碍性贫血，骨髓增生异常综合症，阵发性睡眠性血红蛋白尿症等）、骨髓衰竭性疾病、骨髓增殖性疾病。通常婴儿患有先天性纯红细胞再生障碍性贫血的症状非常明显，当出现典型症状时一定要及时诊治，避免生命危险。由于DBA是一种遗传性疾病，如果发生了遗传的状况，那么家族内有人患上DBA的几率会非常大，所以一定要做好相关检查与遗传咨询。2022年07月14日303
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师晓东主任医师 北京星宜诊所 血液科 胀的早期症状，还有就是临床表现是什么？再障的概念是什么概念？我们讲再生障碍性贫血，就是因为我们因为各种的原因，当然呢，主要是因为免疫的原因，然后呢，抑制了咱们这个造血干细胞，它呢，就不能够生成足够数量的我们所需要的外周血里边这个鲜红的这个红细胞，就是有血氧的功能，这孩子就会贫血，面色苍白，对吧，没劲，然后呢，如果血小板不能够生成的话呢，它不就是容易出血嘛，哎呀，身上。 或者是尿血，或者是吐血，或者是孩子大女孩的月经的这个大量的这个失血，甚至还有咯血，然后就是就是出血，当然呢，就是不能够造白细胞，不能够造白细胞，那不中性粒细胞也低了吗？低的话呢，它就不就是严重的一个感染嘛，这各种各样的一个感染，所以呢，表现重要的是这些表现，同时呢，查体的时候呢，看到孩子呢，他并没有这个就是肝皮淋巴结是不大的，然后呢，我们检测这个外周血呢，王志红细胞是低的，然后呢，这时候呢，血液病嘛，当然要做骨髓穿刺了，尽管这个我讲起骨髓穿刺，我都心疼，孩子还这么小做骨髓穿刺，但是我们血液病有的时候特别特别不好，不好治愈的时候的，真的要需要骨髓，骨髓穿刺，而且这个骨髓穿刺也是我们诊疗指南规定的，就是要做骨髓穿刺的啊，2022年03月10日338
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