阵发性睡眠性血红蛋白尿

1C5抑制剂规律使用3个月以上，仍发生突破性血管内溶血；2C5抑制剂规律使用3个月以上，出现有临床意义的由C3介导的血管外溶血；3C5抑制剂规律使用中，仍未阻止血栓事件的发生；4C5抑制剂规律使用3个月以上，仍出现不能解释的严重疲倦感和生活质量受损；5对C5抑制剂反应不完全：由于血管内溶血引起的输血需求，或乳酸脱氢酶（LDH）不能降至正常值上限的1.5倍之下。

目前国内已经有了三个获得国家批准的补体抑制剂，两个针对远端补体（补体C5）,一个针对近段补体（补体C3环节），那么如何选择？1确定是否需要应用补体抑制剂；2确定医保政策和药物的获得可行性，尤其是经济负担；3建议先选成熟的依库珠单抗，医保覆盖，价格便宜，且上市时间长，用药的远期疗效及不良反应清楚；尤其该药能用于儿童、妊娠，以及合并再障人群；这是目前B因子抑制剂所不具备有数据的；4依库珠单抗疗效不好，不能解决输血依赖，血管外溶血严重，体能情况不佳者，建议转换B因子抑制剂，飞赫达。5在治疗过程中，注意发生突破性溶血的风险；并相机处理：依库珠单抗需加大剂量，缩短注射频度或联合B因子抑制剂；B因子抑制剂，飞赫达应用中出现突破性溶血，最后紧急加用依库珠单抗。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者在以下情况考虑使用补体抑制剂：乳酸脱氢酶（LDH ）升高，伴慢性溶血;血栓，还有比如心脑血管出现事件, 贫血, 急性或者慢行肾功能损伤, 肺动脉高压, 平滑肌痉挛（比如：腹痛、男性勃起障碍） 以及其他的伴随的临床症状或体征

浅谈再障的姊妹病——PNH综合征最近有个再障的患者经常跟我抱怨，本来已经血象恢复的差不多了，最近却逐渐感到乏力、面黄。他自己百度了一下，怀疑是得了肝炎，有意思的是乏力往往在睡了一觉后反而明显加重，通常情况下，人累了，睡一觉起来会感到精力充沛。然而，这个患者不仅越睡越累，而且惊奇地发现，有一天晨起小便颜色就跟酱油一样，呈暗黑色！因此这个患者怀着忐忑的心情来到医院。经过一系列检查，我们发现患者的血常规再次出现贫血，骨髓活检示增生较前复查时更加活跃，其中红系增生更加明显，以中晚阶段细胞为主，呈灶性及片状分布，这就让患者不明白了，再障明明已经好转了，而且骨髓造血较治疗前也改善了，为什么血红蛋白却在已经恢复正常情况下再次下降呢。进一步的流式表型示成熟红细胞CD59表达缺失，成熟粒细胞FLARE表达缺失，提示红系和粒系均存在PNH克隆。结合这个患者的临床表现及实验室检查结果，考虑他患有一种罕见病（其实在我们单位，也不算罕见了，再障的患者40%左右会在病程中合并这个姊妹病，而我们作为再障的中医治疗组的副组长单位，这种疾病反而很常见）。接下来的基因检测，结果显示该患者有两个不同的PIGA基因移码突变。至此，该患者被诊断为阵发性睡眠性血红蛋白尿。尿液是人体健康状况的晴雨表。正常尿液颜色呈现淡黄色到深琥珀色。鲜红色血尿常见于泌尿系统感染、结石；褐色尿常见于肝炎、黄疸等肝脏疾病，或是溶血性疾病等；还有乳糜尿、泡沫尿等。在这个患者的病例中，尿液颜色的变化成为疾病的“信号弹”。阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），是一种血液系统溶血性贫血性疾病，主要表现为血管内溶血，是一种后天性获得的非肿瘤克隆性的红细胞膜缺陷性溶血病，以间歇发作的睡眠后出现血红蛋白尿为主要特征，典型的临床表现是血红蛋白尿、血细胞减少、血栓形成。该病的全球发病率仅为1.3/百万人口。任何年龄段都可能发病，中位年龄在30岁左右，即使使用最佳的支持治疗，它的5年死亡率也有35%。这是很可怕的，因为我们知道，非典型肺炎的死亡率仅仅3%，而新冠还要远远低于这个数字。阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种可危及生命的罕见血液病，主要表现为因红细胞被持续破坏而出现的贫血，也会引发血栓、肾功能不全、肺动脉高压等并发症，常伴骨髓衰竭。该病最具特异性的表现是睡眠后醒来时会出现尿液呈酱油色或浓茶色，我们知道睡醒后尿液颜色加深是睡眠时溶血加重导致更多血红蛋白进入尿液造成的，因此该疾病被称为阵发性睡眠性血红蛋白尿症。但需注意的是，阵发性夜间血红蛋白尿不仅仅在晚上，还可以在白天的任何时间引起溶血。尤其是当机体呈现酸性环境时，人体的补体系统发挥作用最适宜的pH是6.8～7.0，也就是偏酸环境，睡眠时呼吸中枢敏感性降低，酸性代谢产物积聚，这样导致人体内pH更接近6.8～7.0，所以睡眠状态时溶血会加重，醒来后就会使尿液呈酱油色或浓茶色。阵发性睡眠性血红蛋白（PNH）是后天获得性干细胞疾病，是部分造血干细胞疾病，由于部分造血干细胞磷脂酰肌醇聚糖A（PIG-A）基因突变及非恶性克隆所致。造血干细胞PIGA基因突变，使部分或完全血细胞膜糖化磷脂酰肌醇(glycophosphatidyl-inositol，GPI)锚合成障碍，造成血细胞表面GPI锚连蛋白缺失，细胞灭活补体等能力减弱，从而引起细胞容易被破坏，发生溶血等现象，产生慢性（阵发性）血管内溶血、外周血细胞减少、血栓形成等各异的主要临床表现。这样说大家可能还是不好理解，我们可以把血细胞想想成机体一个个工作人员，正常的细胞会身穿一件防弹衣或者安全帽，防止我们的补体系统进行破坏，但是，由于基因突变，发放防弹衣或者安全帽的部门出了问题，这就使得我们的血细胞呈现裸奔状态，容易被补体破坏。PNH也就发生了。临床上我们要根据临床表现结合实验室检查来诊断。1、实验室检查Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)，2项以上实验阳性或1项阳性但具备如下特定情况：①2次以上阳性，或1次阳性但操作正规、有阴性对照、结果可靠，即时重复仍阳性者。②有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现。③能除外其他溶血所致的溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。2、流式细胞术检测：外周血中CD55或CD59阴性中性粒细胞或红细胞＞10％（5％～10％为可疑）。临床表现符合，实验室满足1或2即可诊断。PNH的治疗主要采取综合措施，包括支持对症治疗、控制溶血发作、血栓形成的防治以及异基因造血干细胞移植等。 支持对症治疗包括输血、使用雄激素刺激红细胞生成以及补充铁剂等。控制溶血发作则主要依赖于糖皮质激素、碳酸氢钠、抗氧化药物以及抗补体单克隆抗体等药物。对于发生血栓的患者，应给予抗凝治疗。而异基因造血干细胞移植则是目前唯一可能治愈PNH的方法。大家可能更关心这部分的内容，我们简单说一下：PNH的治疗与管理1.生活方式调整患有PNH的患者在日常生活中需要特别注意。避免过度劳累和剧烈运动，因为这些可能会加剧溶血现象。同时，保持良好的作息和饮食习惯，增强身体免疫力，对于控制病情至关重要。2.药物治疗对于PNH患者，药物治疗是控制病情的重要手段。除了之前提到的糖皮质激素、碳酸氢钠、抗氧化药物以及抗补体单克隆抗体等药物外，还有一些新型药物正在研发和临床试验中，如补体抑制剂等，它们可能为患者提供更多的治疗选择。目前已经进入临床的是依库珠单抗和B因子抑制剂，这些在国内都能买到，但是价格还是很贵，而且这类药物有个bug，因为他们抑制补体，因此会保护PNH缺陷克隆，一旦停药，溶血会较之前更加严重。也因此，我们往往会在经济条件较好而且溶血较重的患者去选择这种治疗。3.输血治疗在PNH患者中，贫血是一个常见的症状。当血红蛋白水平下降到一定程度时，输血治疗是必要的。但需要注意的是，输血虽然可以迅速提高血红蛋白水平，但也可能带来一些风险和并发症，如输血反应、铁过载等。因此，在决定输血前需要综合考虑患者的具体情况和医生的建议。和其他溶血疾病不同，这种溶血不需要输注洗涤红，直接输注配型成功的悬浮红细胞就可以了。4.血栓形成的预防PNH患者容易发生血栓形成，因此预防血栓形成是治疗的重要环节。除了使用抗凝药物外，患者还需要注意保持适当的运动量，避免长时间卧床或久坐不动。同时，定期进行凝血功能检查也是必要的。患者最好改掉盘腿长时间坐着的习惯，减少血栓风险。此外清淡饮食可能对防治胆结石并发症有一定的作用，对血栓也有好处。5.造血干细胞移植异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈PNH的方法。但需要注意的是，造血干细胞移植是一项复杂的手术，需要患者在移植前进行全面的评估和准备。同时，移植后的护理和康复也是非常重要的。这种治疗并非一劳永逸，因为是进行异基因移植，而且移植后也需要一段时间抗排异治疗，生活质量不能说不受影响，还要承担移植的治疗相关死亡风险，因此除非必要，PNH进行移植的患者并不多，这种情况再补体抑制剂出来以后就更加明显了。最后，希望补体抑制剂的价格能够再亲民些，虽然有的已经进入了医保，但是老百姓还是负担很重，希望这类药物有白菜价的一天，因为虽然这号称是个罕见病，但中国的患者真的不少。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症是补体过度活化，无法控制的疾病，治疗使用免疫抑制剂，比如糖皮质激素，抗人胸腺细胞免疫球蛋白，环孢菌素，因此不建议接种新冠肺炎疫苗。主要原因：1 免疫抑制剂治疗过程中，使用疫苗后不能产生足够免疫反应，产生足够抗体；2 灭活疫苗使用，还有感染风险；3 使用疫苗激活免疫系统，有可能诱发阵发性睡眠性血红蛋白尿症溶血发作。

2020以后，随着华夏的复兴崛起，中医将迈入寻根之旅，根本焦点于中医的生命力即“临床疗效”，汇聚于“法于阴阳，和于术数”之医道，使百姓无病，上下和亲，德泽下流，子孙无忧。目前的大部分血液病，病在膏肓（骨髓），扁鹊（齐桓公之死）也没有把握治愈，只好逃走啦。近三年，布医坚持“守正创新，传承发展”中医临床工作，针对性选择部分疑难血液病作为研究点，他们或贫穷、或无药可解、经过一段时间的治疗，获得了不错的疗效。现将真实的病例以科普的形式，分享给有缘同道及患者，与大家共勉。 案例1.王×，男性，50岁， 患者不明原因小细胞低色素贫血10年余，腹胀，反复感冒，反复肝功能异常（胆红素增高，谷丙、谷草转氨酶增高），有5年废旧金属接触史，辗转各大医院门诊治疗，无力负担并拒绝住院治疗，长期服用激素，最多时服用美卓乐16片/日，血红蛋白维持在35-53g/L。 2018年07月20日初诊查血常规：白细胞计数 4.3*10E9/L，血红蛋白52g/L, 血小板计数 185*10E9/L 。 脉案：神疲乏力，面色萎黄，反复感冒，夜尿频繁、每2小时一次，常有腹痛，脾脏肿大平脐，舌质淡胖苔白腻，脉细数。 方药略：因为都是一人一方，一病一方。 经过3个月的中药治疗，患者血红蛋白62-75g/L之间， 患者承包大棚种蔬菜草莓为生，冬季采摘草莓需凌晨4点起床，给治疗增加了很多难度。 之后曾先后用新赛斯平、硫唑嘌呤以及两药联合治疗，疗效不明显。 2020年开始频繁出现深茶色尿，并常伴有乏力、腰痛及莫名腹痛（检查）。 2020．05.27 劝说患者行 CD55/59流式细胞术检测（流式荧光法）红细胞上CD55 9.8% (参考区间>80%)， 红细胞上CD59 70.8% (参考区间>80%)，中性粒细胞上CD55 1.2% (参考区间>80%)，中性粒细胞上CD59 99.7% (参考区间>80%) 结合患者临床症状，考虑为阵发性睡眠性血红蛋白尿。 此后一直给予中药口服，联合补铁，护肝、美卓乐2-4粒维持治疗，患者稳定血红蛋白85g/L左右之间，很少能升到90g/L，腹胀消失，脾脏肿大基本恢复，自我感觉良好。分析： 1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）在我国属罕见病，现代医学认为病因是体内PIG-A基因突变，细胞膜锚连蛋白获得性缺乏，引发血管内溶血、血栓形成，并导致脏器损伤。目前治疗手段主要为激素（长期大量使用副作用大）；异基因造血干细胞移植（可能治愈，也可能手术不成功）；靶向药物抗补体单克隆Eculizumab(依库珠单抗)治疗，没用过，但听说过不便宜。2.从2018年5月至今近三年，这个病人一直坚持中药门诊治疗，一般情况下2周来一次检查血常规+网织红细胞计数，+肝功能检查，如遇重感冒，会按照医嘱要求前来复查，调整药物治疗，并最大程度配合饮食治疗，月治疗费用基本控制在3000元以内，是医患双方都比较满意的一个案例。

在再生障碍性贫血患者中可检测到少量阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆，患者骨髓细胞减少但并不出现溶血。通常仅单核细胞和中性粒细胞单独受累，并且仅占很小部分。推荐对这些患者的处理同无阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆的再障患者。伴有明显阵发性睡眠性血红蛋白尿克隆(>50% )及伴溶血临床及生化指标的再障患者慎用抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白治疗。再障-PNH或PNH-再障综合征患者的治疗以PNH为主，兼顾再障。推荐对于PNH克隆进行长期监测。

血液疾病的种类繁多，对于我们普通人来说，听到的最多的，唯恐避之不及的血液病非白血病莫属了，有的朋友甚至是把白血病和血液病划上了等号，可以说是图样图森破了。事实上，血液病是原发于造血系统的疾病，或影响造血系统伴发血液异常改变，以贫血、出血、发热为特征的疾病。造血系统包括血液、骨髓单核—巨噬细胞系统和淋巴组织，凡涉及造血系统病理、生理，并以其为主要表现的疾病，都属于血液病范畴。除了白血病之外，常见了血液病有血友病、多发性骨髓瘤、再生障碍性贫血、血小板减少症、骨骼纤维化、地中海贫血等。随着医学不断发展，近年来血液病的治疗效果有了明显提高，许多疾病得以治愈。不过，有些血液病仍需要警惕，它们如果得不到有效治疗，很有可能发展成为白血病。都有哪些疾病需要我们提高警惕呢？1. 骨髓增生异常综合症骨髓增生异常综合征又称MDS，是一组克隆性造血功能异常的疾病，其表现为骨髓中病态造血，外周血中各系血细胞明显减少。MDS一般起病缓慢，其患者主要的体征、症状为各类血细胞减少的反映。早期的患者一般以顽固性贫血的相关表现为主，晚期患者则除贫血以外，可能还有出血和感染并发症。由于MDS病情进展较白血病缓慢，有些MDS患者病情可稳定多年，但大部分患者往往缓慢地向急性白血病转化。少数患者也可能在数月甚至数周内快速转化为急性白血病，其中绝大多数转化为急性髓系白血病。2. 原发性血小板增多症原发性血小板增多症（ET）本质上是一种以巨核细胞增生为主的慢性骨髓增殖性疾病。由于基因异常，导致骨髓产生血小板的能力过剩，表现为骨髓中产生血小板的巨核细胞过度增殖，外周血血小板明显增多。ET患者病程缓慢，多数患者长期无症状，出血往往是ET的首发表现。且由于血小板质量和数量的异常，ET患者发生血栓形成的风险剧增。ET是最常见的骨髓增殖性疾病之一，大部分患者预后良好，少数患者可转化为其他类型的骨髓增殖性疾病，如真性红细胞增多症( PV) 、骨髓纤维化( MF) ，少数患者可转化为急性髓系白血病，约占所有ET患者的0.6%～6.1%。3. 真性红细胞增多症真性红细胞增多症（PV），简称真红，是一种以红细胞异常增生为主要表现的骨髓增殖性疾病。临床上以红细胞增多为其突出表现。PV常起病隐匿，部分患者可能是在查体或者因其他疾病进行血常规检查时偶然发现的。少数患者也会在病程中逐渐演变进展为急性髓系白血病。4. 原发性骨髓纤维化原发性骨髓纤维化（PMF），是一种以骨髓发生纤维化，由脾脏、肝脏等髓外器官代替造血为特征的骨髓增殖性疾病。部分患者在确诊时无任何症状，主要因为查体或偶然发现血常规异常，或脾大而就诊，部分患者也会进展为白血病。多项研究显示，ASXL1和SRSF2突变阳性的患者，转化为急性髓系白血病的风险升高。5. 阵发性睡眠性血红蛋白尿阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），是一种获得性造血干细胞基因突变而导致的疾病，主要病因是补体灭活异常，绝大多数患者有不同程度的贫血和血细胞减少。在PNH患者中，部分与骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血可相互转化，个别PNH患者可转化为白血病，其中以急性髓系白血病为主。6. 淋巴瘤淋巴瘤本身就是一种血液系统恶性肿瘤，当淋巴瘤发展到四期且累及到骨髓的时候即称为淋巴肉瘤白血病。以上提到的几种血液疾病，如果得不到及时有效的治疗，很有可能发展为白血病，因此患者朋友们要积极治疗，同时复查监测病情，一旦发现病情有“转白”倾向，要尽早采取相应措施。本文转载自北京博仁医院微信公众号

尿检是临床上一种常用的检验项目，通过尿检可以达到健康体检及疾病筛查和诊断的目的。例如当我们发现尿中含有游离血红蛋白而无红细胞、或仅有少许红细胞而含有大量游离血红蛋白，即发现血红蛋白尿时，我们不得不怀疑一些溶血疾病，其中一种血红蛋白尿容易清晨第一次尿出现，该原发疾病即阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。 PNH是一种获得性造血干细胞(HSC)磷脂酰肌醇聚糖-A类(PIG-A)基因突变所致的难治性溶血性疾病。PIG-A基因突变引起糖基化磷脂酰肌醇锚合障碍，导致GPI 锚链蛋白(GPI-AP)表达减少或者缺失，使得血细胞(红细胞、粒细胞及血小板)膜对补体异常敏感而被破坏，出现持续性血管内溶血，临床主要表现如病名所示，为与睡眠有关的、间歇发作的血红蛋白尿，可伴有溶血性贫血、血栓形成和造血功能障碍等症状。溶血主要与衰变加速因子(DAF，CD55)、膜攻击复合物抑制因子(MIRL，CD59)的缺失有关，CD55 和 CD59 这 2 种锚链蛋白表达显著减少或者缺失使 PNH 克隆更容易被激活的补体系统攻击，而 PNH 红细胞对补体的溶血作用又比血小板和白细胞更敏感，促使血红蛋白尿成为PNH 患者临床主要特征之一。静脉血栓是 PNH 患者死亡的主要原因之一，可能出现在静脉的任何部位，主要发生在脑静脉、肝静脉、门静脉、肠系膜静脉和肾静脉。大多是在发生急性溶血之后，这提示补体抑制和溶血是血栓发生的重要原因，但是到目前为止，血栓发生的病理机制尚不清楚，还处于假说阶段，可能与凝血酶原复合物的形成能力提高或纤溶作用的减少有关。PNH的诊断方法明确，包括两大方面，一则需要符合临床表现，二则依赖实验室检查，包括酸化血清溶血试验(Ham试验）、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)。此外PNH还经常可与再生障碍性贫血（AA）相互转化或兼具，称为再障-PNH综合征。为表明两病发生先后，或同时兼有两病特征而以某病为主，可分为四种情况：再障→PNH、PNH→再障、PNH伴有再障特征和再障伴有PNH征。作为良性肿瘤，PNH部分患者有自愈的可能，除此骨髓移植(BMT)是目前唯一能够达到治愈目标的手段，但需较高的条件且风险大，一般不采用。西医治疗方案包括传统方案和靶向治疗两种，传统治疗主要是控制临床症状，预防血栓的发生，采用环孢素 A，糖皮质激素，雄激素，抗胸腺免疫球蛋白(ATG)，肝素抗凝，化疗等药物或方法。但是传统治疗方案局限性和副作用都较大，优于此方案的靶向治疗正兴起，该方案通过外源性活性物质阻断补体的激活放大和 膜攻击复合物 （MAC ）的形成达到治疗的目的，但是这种治疗刚起步，药物、理论等还需进一步完善。目前，无论是传统还是靶向治疗都无法根治PNH，只能对症治疗，患者可配合中医治疗来稳定或缓解病情。中医认为，PNH溶血发作期属黄疸范畴，为湿热内蕴所致，治当以清热利湿为主，使用茵陈蒿汤或茵陈五苓散等加减，如伴有瘀血加入桃红四物汤等以活血化瘀，佐以补虚。未发作期属虚劳范畴，当以调补五脏为主，补气养血，阴阳双补，尤其注重补益脾肾，可使用当归补血汤、归脾汤类。肾阴虚象明显使用六味地黄丸、左归饮等方或墨旱莲、女贞子等药，肾阳火衰者使用如金匮肾气丸、右归饮或补骨脂、骨碎补、巴戟天、淫羊藿类。