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翟红印主任医师 郑大五附院 儿童康复医学科 做父母的都希望宝宝能够聪明健康的成长，但是如果孩子被诊断为智力障碍，这对孩子来说是种不幸，对整个家庭更是一个沉重的打击。其实智力障碍也是有轻重级别之分，那么，智力障碍究竟分为几个等级？有哪些表现，如何在早期就识别出是否有障碍？如何进行康复训练呢？本期让我们一起全面了解一下“智力障碍”。1你不了解的“智力障碍”我们都知道，大脑分为左右两个半球，大脑各个部分在功能上有不同的分工，因此会形成许许多多重要的中枢，控制着我们的行为和意识。智力障碍就是由于大脑受到器质性的损害或脑发育不完全，从而造成认知活动持续障碍，以及整个心理活动的障碍。主要表现为在生长发育时期（18岁以前），智力显著低于同龄儿童正常水平，并伴有社会行为缺陷的发育障碍性疾病。 根据韦氏智力评估，智力障碍可分为四个等级（适合3岁以上）： 轻度智力障碍（50-69分）； 中度智力障碍（35-49分）； 重度智力障碍（20-34分）； 极重度智力障碍（20分以下）。 根据CDCC智力评估，智力障碍可分为三个等级（适合0到3岁）： 轻度智力障碍（70-90分）； 中度智力障碍（50-69分）； 重度智力障碍（＜50分）。究其原因，主要有两方面：一方面是生物医学因素，由各种疾病导致大脑发育不足；另一方面是由于后期教育资格被剥夺、教养不当、感知觉被剥夺，从而导致大脑信息接收不足等社会心理文化因素。2甄别智力障碍三大表现重度智力障碍大多容易识别，但是轻度智力障碍往往是在进入学校之后发现学习困难才被发现。家长们一定要密切关注孩子的变化，如果有以下症状应尽早到医院检查，以便及早诊断。通常来说，智力障碍的孩子主要表现在心理发展、学习特征以及生理发育等方面上的发育异常。首先，在心理发展方面：各种感知觉一般会比较迟钝，视觉敏锐性下降，听觉分辨能力也不及正常儿童灵敏； 注意力不集中，维持时间短，易分心；与正常儿童相比，记忆比较缓慢，容易遗忘；同时伴随有语言发展迟缓，开始说话年龄晚；发音不准，吐字不清；语言理解能力差，比较难理解别人说话的意思。其次，表现在学习方面：缺乏学习动机、学习自控力较差，小动作多，需要教师和家长督促来完成任务；在学习新知识及技能时速度慢、耗时长，需要反复练习，学习效率偏低。最后，智力障碍的孩子在运动发育、运动技能等方面也存在一定的困难。大多数智力障碍儿童粗大动作与精细动作的发展明显落后于同龄普通儿童；中重度智力障碍儿童在身高、体重、骨骼的成熟等方面都有可能比同龄普通儿童发展速度慢、质量差；形态发育方面也存在身高偏低等问题。3智力障碍康复三步走头脑和身体的异常会降低患儿自理能力和主动参与社会的热情，对患儿的正常生活和活动产生极大的影响。因此，对于儿童智力障碍问题应早发现早治疗。智力障碍儿童的轻重程度不同，康复方法也多种多样。因此要因人而异，因材施教，开展有针对性的系统康复训练，综合环境条件选择适当的方法训练，更利于提高其各方面能力，促进身心发展。加强运动疗法，通过粗大运动训练和精细运动训练的合理搭配，由易到难逐步加深。由对患儿进行走、跑、跳、投、爬行等大幅度动作的训练，到双手主动抓物、捏取小物品、折纸、写字、手工制作等精细动作的训练，合理控制力度和速度，要求尽力做到动作准确。加强患儿语言训练，提高语言能力和人际交往技能。包括语言障碍训练、口语训练、词句训练，表达训练，用声音、手势、文字、单词、句子能够清晰的表达自己的需求，从而提高认知能力和人际交往沟通的技能。加强感知统合训练，提高患儿视觉、听觉、嗅觉、味觉、触觉等灵敏性。通过训练使患儿能够分辨声音、颜色、味道、物体外形，对其作出正确的反应并能应用到日常生活中适应生活环境的需求。2019年08月13日
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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 认知障碍，要做哪些检查和准备？认知功能的病因非常复杂，初诊时，医生选择相应的辅助检查手段，来确定：是否存在认知功能的损害；认知障碍的严重程度；引起认知障碍的病因是什么。下面，来介绍一下该疾病相关的检查手段：1、神经心理测验初诊患者首先进行认知筛查，常用量表有：简明精神状态量表（MMSE）、蒙特利尔认知筛查量表（MoCA）、AD8问卷、画钟测验、迷你认知筛查（mini-Cog）、焦虑/抑郁筛查等，大约需要30分钟；部分患者还需进行全套测试，例如：韦氏智力/记忆测验等成套神经心理测验，耗时约2个小时。家属应事先与患者沟通，做好心理准备，老年人应准备好眼镜、助听器等辅助器具，以免干扰检测结果。小贴士，认知障碍患者就诊，尽量由本人及熟悉情况的照料者共同前往，医生需综合各方信息来作出客观判断。2、实验室检查生化检查有助于发现可治疗的认知障碍病因，例如：维生素缺乏、甲状腺功能低下、感染性疾病、自身免疫性疾病等；上述检测通常需采集10ml左右的静脉血；发病年龄早或有家族史的患者，会建议进行基因检测，通常也是采集3~5ml静脉血即可；疑难患者需接受脑脊液检查，规范的腰椎穿刺比较安全，病患无需过度担忧。3、影像学检查脑部CT或磁共振扫描，可以发现颅内病灶、各种病因（如肿瘤、外伤、脑积水、炎症、中毒等）或其他可能导致痴呆的因素（如脑血管病）。FDG-PET（或SPECT）能定量显示葡萄糖代谢，无论鉴别老年性痴呆与正常对照、或鉴别不同病因痴呆，准确率均较高，对于早期诊断具有良好的敏感度和特异度。体内有起搏器、支架、金属植入物的病患，请主动与医生沟通，是否适合磁共振检查。此外，有不少患者在记忆门诊初诊之前，已在当地医院做过CT或磁共振。对于大部分阿尔茨海默病等慢性病变，一年以内的影像学检查都是有参考价值的。病患应携带影像学片就诊，避免重复检查。4、新兴生物标志物检查近年来涌现出不少新兴痴呆诊断手段。包括脑脊液生物标志物检测和PET特异性配体显像、功能磁共振成像等。通过对β淀粉样蛋白（Aβ）、磷酸化Tau蛋白等特异标志物的测定，可以对认知障碍进行精确的病因学诊断，并能认知症状发生前的10~15年实现早期诊断。此类检查方兴未艾，目前国内仅部分单位可开展，费用相对较高。5、其他结合病患临床表现，还可能进行其他电生理检查（如：脑电图、肌电图、诱发电位）、超声（颈动脉B超、超声心动图）、血管造影（DSA）等其他辅助手段。病患在完成上述检查之后，应携带报告前去复诊，由医生结合其临床表现和发展过程，确定诊断及后续治疗方案。2019年04月01日9090
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袁俊英主任医师 郑州大学第三附属医院 儿童康复科 在门诊上，经常有家属尤其是智力障碍儿童的家长问:做完染色体检查是不是就可以排除基因的问题了？为了严谨起见，我经常啰啰嗦嗦解释一堆，其实也不知道他们是否听明白了。 一般的染色体检查指的是染色体核型分析，采用的是G显带技术，一般情况下可以发现1Mb以上的异常，哦，1Mb=1000kb。平时大家所熟知的21三体即糖宝宝一般情况下可以通过染色体核型分析确诊。但需要一提的是，染色体核型分析也与检验人员看的技术有关，有一定的主观性。所以，偶尔情况下，也会出现两次染色体检查结果不一致的情况。当然对于21三体，18三体，13三体这些经典的异常，出现错误的概率并不大。 染色体微阵列检查的依然是染色体 ，从名字就可以看出，其检查的实质是拷贝数变异，即CNV，所以，对于平衡移位，微缺失微重复等这种情况微阵列是可能漏检的。微阵列比之染色体，其检查的精度要小的多，一般情况下，几十kb的异常即可以检测出来。 那么，是否可以跳过染色体核型分析直接做微阵列?一般情况下不可以。就好比你肉眼可以看到的路面大范围缺陷，用高精尖的显微镜未必可以看的出来。 至于基因，呈直线排列在染色体上，是一串可以翻译成具有特定功能蛋白质的核苷酸序列。嗯，染色体由基因组成。 这几个检测，一般染色体是第一步，其次微阵列，然后基因，基因又分为医学外显与全外显子。全外显子临床意义不大。一般不建议测，测医学外显子即可。即便医学外显子，做家系验证的话，也要七八千了。当然，如果有高度怀疑的特定基因病，直接查特定基因会便宜很多，比如:耳聋基因，肌病基因包，更精确的如dmd。 这几种检测，一般要依据临床检测，辅检以及检测目的确定检测到哪一步。但一般，现做个染色体核型分析。 本文系本人原创，版权个人所有，转载请注明出处。 本文系袁俊英医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2017年03月31日15982
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颜华副主任医师 医生集团-湖南 线上诊疗科 智力落后儿童的作业治疗评估 为了制定作业治疗计划，必须对儿童的智力水平、适应行为、上肢和手功能及日常生活活动能力进行全面的评估。而对相关皮肤、肌肉、神经、关节的解剖学、运动学和生理学知识的熟练掌握是评估上肢和手功能的基础。评估应该贯穿于初诊、治疗中、治疗结束时和随访过程中。 1、手功能评估 1.1临床检查：记录主诉、病史及生长发育过程（重点是手功能发育过程）。 1.2功能评估 1.2.1运动功能评估：关节活动度评估（用关节量角器对上肢和手各关节进行主动和被动活动度测量）、肌力评估（可以用捏力计、握力计、背力计测量手指捏力和握力；也可以进行徒手肌力测定）。 1.2.2感觉功能评定：包括痛觉、触觉、温度觉、运动觉、两点辨别觉和振动觉等。 1.2.3其他 必要时可考虑体感诱发电位等神经电生理检查。1.3工具评定 根据患儿的年龄、智力水平等选择目前国际国内公认的、准确度高、重复性好、可用于评估儿童手功能或操作功能的量表来进行评定。 1.3.1 Carroll手功能评定 又称上肢功能测试（Upper Extremity Function Test，UEFT），它将与日常生活活动有关的上肢动作分成6大类，共33项，其中I-IV类主要是评定手的抓握与对捏功能，V-VI类主要是检查整个上肢的功能和协调性，每项活动设0-3分4级评分标准，各项评分所得分数相加后计算总分，从而判断上肢功能。25分为1个等级，0-25分为I级，26-50为II级，51-75为III级，76-89为IV级，90-98为V级，利手99分、非利手96分为VI级。 1.3.2 Peabody运动发育量表（Peabody Developmental Motor Scales，PDMS-II） 适用于0-72个月的儿童。测试结果包括粗大运动商（GMQ）、精细运动商（FMQ）、总运动商（TMQ）。其中FMQ就是评估儿童运用手指、手以及在一定程度运用上臂来抓握物体、搭积木、画图和操作物体的能力，是由两个分测验（抓握、视觉-运动整合）的标准分推导出来的。精细运动能力发展好的儿童可以获得较高的FMQ分数。可以通过FMQ得分来反映其手功能的水平，并用以指导手功能训练及治疗效果反馈。 2、智力发育评定及智力测试 2.1盖塞尔发育诊断量表（Gesell Development Diagnosis Scale，GDDS） 该量表系美国耶鲁大学医学院儿科医师Gesell及其同事所编制。他根据数十年对婴幼儿发展过程的系统观察，与1940年发表了这份量表。GDDS的适应年龄是4周-3岁，主要用于婴幼儿心理发育的诊断。GDDS的突出特点为重视发育过程中的顺序，其实施方法也较为简便。GDDS包括五大行为领域：适应性行为、大运动行为、精细运动行为、语言行为和个人-社交行为。适应性行为包括对物体和背景的精细感知及手眼协调能力，如观察对摇晃的环、图画和简单形板的反应；大运动行为主要涉及对身体的粗大运动控制，抬头、翻身、坐、爬、站和走等运动协调能力；精细运动行为包括手指的抓握和操纵物体的能力；语言行为是观察语言表达及理解简单问题的能力；个人-社会行为包括婴儿对居住的社会文化环境的个人反应。根据婴幼儿的年龄对如上5个能区进行评估与计算，得出发育商数（Developmental Quotient，DQ），据此判断儿童智力发育的水平和偏离常态的程度。发育商=（发育年龄/生理年龄）×100 2.2贝利婴儿发育量表（Bayley Sacle of Infant Development，BSID） BSID包括3个分量表（心理量表、运动量表、婴幼儿行为记录表），其中心理量表包括163个项目检测感知觉准确性、言语功能、记忆和简单解决问题的能力等方面心理功能；运动量表共81个项目，测量坐、站、走、爬楼、操纵双手和手指的粗大运动和精细运动能力；婴幼儿行为记录表有30个项目观察记录测试过程中儿童的表现。结果用心理发育指数（Mental Developmenttal Index，MDI）和精神运动指数（Psychomotor Developmental Index，PDI）来表示。该量表适用于评估2月-2岁半婴幼儿的智力发育水平。 2.3韦氏儿童智力量表（Wechsler Intellingence Scale for Children，WISC）与韦氏学前儿童智力量表（Wechsler Preschol and Primary Scale of Intellingence ，WPPSI） 我国有韦氏儿童智力量表（适应于6-16岁儿童）和韦氏学前儿童智力量表（适应于4-6岁）儿童。这两个量表是智力评估和智力落后儿童辅助诊断的主要方法，除了测试儿童的一般智力水平外，还可以比较言语和操作智力差异以及各种具体能力，如知识、计算、记忆、抽象思维特点等不同能力差异。中国修订韦氏儿童智力量表包括2个分量表和11个分测试，两个分量表分别为言语量表（知识测试、领悟测试、算术测试、分类测试、背数测试和词汇测试6个分测试）和操作量表（译码测试、填图测试、积木图案测试、图片排列测试和拼物测试5个分测试）。测试各项目得分记录后，将各分测试得分累加的粗分，将各分测试粗分根据手册查表转换为量表分，进一步分别将各量表分相加得言语量表分、操作量表分和全量表分，再分别查智商转换表可得言语智商（Verbal Intelligence Quotiert，VIQ）、操作智商（Performance Intelligence Quotiert，PIQ）和总智商（Full Intelligence Quotiert，FIQ）。总智商为受试者总智力的估计值，言语智商和操作智商为受试者言语能力和操作能力估计值。一般人群智商的平均范围在85-114分之间，115分以上为高于平均智力，69分以下则考虑有智力受损的可能。 2.4儿童适应性为评定量表 儿童适应性为评定量表是1990年由湖南医科大学所编制，并完成全国城乡常模的制定。适宜对象为3-12岁儿童。该量表目的就是评估儿童适应性行为发展水平，协助诊断或筛查智力落后儿童，从而帮助制定智力落后儿童的康复训练计划。量表分为3个因子和8个分量表，共59个项目，其内容为：独立功能因子（包括感觉运动、生活自理、劳动技能和经济活动4个分量表）；认知功能因子（语言发展和时空定向2个分量表）；社会/自制因子（个人取向和社会责任2个分量表）。评定结果采用适应行为离差商（Adaptive Development Quotient ,ADQ，均数为100，表均差为15）、因子T分和分量表百分位表示。ADQ反映评定儿童总的适应行为水平，判断有无适应行为缺损。3个因子T分分别反映受评定儿童适应行为3个方面水平，以此判断其适应行为内部功能的优势及缺陷特征。根据受评儿童的分量表百分位，可以画出其百分位图，表明各领域适应行为的强弱，帮助制定详细的康复训练计划。 3、日常生活活动能力评估（Activities of Daily Living，ADL） 日常生活活动能力对每个人都是至关重要的，对于一般人来说，这种能力是极为普通的，而对智力落后儿童来说往往是难以进行的高超技能。狭义的ADL是指人们为独立生活而每天必须反复进行的最基本的具有共同性的身体动作群，即进行衣、食、住、行、个人卫生等基本动作及技巧。智力落后儿童ADL评定，可为作业治疗提供目标和方向，可为评估作业治疗效果提供客观依据。其评定内容主要包括自理（进食、修饰、洗澡、穿脱衣物、括约肌控制）、运动（床上运动如身体向上、下、左、右及体位变化，转移，坐、站、步行，上下楼梯，与劳动有关的运动如弯腰、跪、蹲、推、拉等）、家务（做饭、家庭卫生、理财、购物、洗衣物、药品使用、时间安排等）、阅读（阅读书报、用笔写字、使用辅助交流工具、打电话等）等4个大方面。 3.1直接观察法：由评定者亲自观察智力落后儿童进行ADL的具体情况，评估其实际活动能力。评定时由评定者发出动作指令，让儿童实际去做，逐项观察其进行各项动作的能力，进行评估及记录。 3.2间接评定法：即通过提问的方式来收集资料进行评价，可以在电话中进行，可以邮寄问卷，尽量让儿童自己回答问题，比如通过询问可以了解其可否控制大小便。 3.3量表评定法： 3.3.1 Barthel指数法：该量表简单、可信度高、灵敏度高，不仅可以用来评测智力落后儿童治疗前后的功能状况和效果、还可以预测其住院时间及预后，是康复机构应用最广的一种ADL评定方法。其评定内容包括大便控制、小便控制、修饰、用厕、进食、转移、步行、穿着、上楼梯、洗澡10项内容，根据是否需要帮助及其帮助程度分为0、5、10、15分4个评分等级，共100分，得分越高，独立性越强，依赖性越小。20分以下者生活完全需要帮助，20-40分者需要很大帮助，40-60分者需要帮助，60分以上者可以基本自理。 3.3.2功能独立性测量（Functional Independence Measurement，FIM）：在反映残疾水平或需要帮助的量的方式上比Barthel指数更为详细、精确、灵敏，是分析判断康复疗效的一个很好指标。其评定内容包括6个方面（自理活动、括约肌控制、转移、行走、交流、社会认知）共18项（13项运动性ADL和5项认知性ADL），其评分采用7分制，1-7分，1分最低，7分最高，总分最高为126分，最低位18分。126分为完全独立，108-125分为基本独立，90-107分为极轻度或有条件依赖，72-89分为轻度依赖，54-71分为中度依赖，36-53分为重度依赖，19-35分为极重度依赖，18分为完全依赖。得分的高低以儿童独立的程度、对辅助器具（器械）的需要及他人给予帮助的量为依据。基本评分标准主要是依据儿童进行ADL时独立或依赖的程度，将结果划分为7个等级，1-2级为完全依赖、3-5级为有条件的的依赖、6级为有条件的的独立，7级为完全独立。 3.3.3能力低下儿童评定量表（Pediatric Evaluation of Disability Inventory，PEDI）PEDI主要适用于 6个月-7.5岁的能力落后儿童以及基本能力低于7.5岁的大年龄儿童，评价其自理能力、移动能力和社会机能。由功能性技能（197项）、与介助者援助（20项）和调整（20项）三大版块组成。每个版块又分为自理、移动和社会机能3个领域。功能性技能项目用于反映儿童当前功能性技能水平及障碍的程度；介助者援助项目用于判断儿童在完成该项目活动时所需要的援助量；而调整项目则反映儿童需要多少的调整量来支持他们的行为活动。该量表直接易懂，评估数据的采集方式灵活，评估时间适中，治疗师一般在20-30分钟、家长或护理者可在45-60分钟内完成评估。评估者可以在评估场所通过观察儿童的实际操作能力以及询问家长、护理者有关该儿童的能力情况来获得PEDI评分。PEDI评分不仅可以评定儿童的整体能力水平，而且还可以分领域地评定儿童的移动、自理和社会机能的能力水平，具有全面性和针对性，是对其功能质量的一种评估。 4、智力落后儿童的环境评定 环境是指周围所存在的条件。作业疗法的环境是指人类生存空间及其中可以直接或间接影响人类生活和发展的各种要素的总称，一般包括家庭环境、社区环境、工作或生产环境、社会环境等。环境评定主要是针对智力落后儿童自身的功能水平，对其即将回归的环境进行实地考察、分析，可以了解到儿童在实际生活环境中活动完成情况、舒适程度及安全，准确找出影响其活动不能完成的因素，向儿童所在的家庭、社区及政府机构提供环境改造的适当建议和科学依据，最大限度地提高其功能水平和独立性。 4.1家庭环境的评定 家庭环境是儿童主要的活动环境，几乎大部分设施都与儿童的活动有关。智力落后儿童回归家庭后，或多或少存在不同的功能障碍，由此，家中环境必须进行适当改造才能方便其生活，比如室内设计、卫生间设计、厨房和用餐设计等，都要有针对性地设计和改造，符合无障碍要求，达到使儿童在室内的活动安全、高效和舒适的目的。 4.2社区人工环境的评定 比如人行道、斜坡、扶手、路边镶石、台阶等都必须符合无障碍原则，便于智力落后儿童使用。本文系颜华医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载2016年12月29日15884
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彭镜主任医师 湘雅医院 小儿神经专科 智力低下（mental retardation，MR），又称精神发育迟滞、智力落后或智力障碍，是小儿神经系统疾病最为常见的症状，也是儿童各类残疾中发病率最高、危害性最大的一种残疾。MR在学龄前期主要表现生长发育迟缓（development dalay，DD），在学龄期则主要表现为学习成绩差。MR的人群发病率约为1%-3%。我国人口基数大，智力低下的绝对人数多，1995年抽样调查报告证实我国儿童MR现患率为1.27%，对人口素质造成了严重的影响。MR病因十分复杂，主要包括遗传性因素、致畸性环境因素和围产期窒息等，病因诊断较为困难，随着社会的发展和医疗检测技术水平的提高，目前大约50%-80%的患者最终可得以明确病因。病因诊断明确的MR/DD患者中，以遗传性因素最为重要，约占50%-70%，主要包括染色体畸变、遗传综合征和遗传代谢病等。尤其近年来随着分子生物学检测技术的发展和多学科间合作的加强，越来越多与MR/DD相关的微小的染色体异常被发现。本文就遗传性因素所致智力低下的诊断进展作一简要综述。1 智力低下的定义与分级智力低下有多种定义，但目前认识已趋向于一致。1985年WHO提出MR的定义：在发育期间一般智力功能明显低于同一年龄平均水平，同时伴有适应性行为缺陷，即对社会环境日常要求的适应能力有明显的缺陷。即目前公认并广泛应用的MR诊断的双重标准。由于MR的定义主要由智力功能和适应能力这两方面决定，其分级也根据这两个方面来划分。按照患儿的智力商数（Intelligence Quotient，IQ）/发育商数 （developmental quotient ，DQ），可将MR分为轻度、中度、重度、极重度四个等级：0-6岁儿童采用DQ诊断标准：极重度DQ≤25，重度DQ ～39，中度DQ ～54，轻度DQ ～75；＞6 岁儿童采用IQ诊断标准：极重度IQ<20，重度IQ ～34，中度IQ ～49，轻度IQ ～69。但需结合适应行为的评定结果予以综合判断。习惯上将中度、重度、极重度MR统称为重度MR。重度MR约占MR的1/4～1/3，常于6岁以前起病，多数由遗传病或出生前因素等生物医学因素引起，常伴有面容畸形、癫痫等其他异常，更容易明确病因诊断。轻度MR约占MR的2/3-3/4，多由于社会心理文化因素引起，常见于经济较差的群体中，由于常无明显的临床症状，多数要到学龄期才被发现，病因诊断相当困难。2 智力低下的病因智力低下的病因十分复杂，分类方法也多种多样。不同的分类方法对于临订床工作中进行MR的病因诊断有所帮助。目前国际上最为统一并广泛应用的分类法由WHO在1985年提出，共分为十大类：①感染、中毒；②脑的机械损伤和缺氧；③代谢、营养和内分泌疾患；④脑部结构性病变；⑤脑的先天畸形或遗传性综合征；⑥染色体畸变；⑦围生期其他因素；⑧伴发于精神病；⑨社会心理因素；⑩特殊感官缺陷及其他因素。按照病因性质，可分为两大类：一类为生物医学因素，约90%，一类为社会心理文化因素，约10%。按病因的作用时间，可分为出生前、围生期和出生后三大类。按照有无明显的临床症状，分为两大类：①伴有临床症状的MR，多为重度，主要包括染色体病、遗传代谢病、其他疾病等原因所造成的神经系统后遗症等；②不伴有明显临床症状的MR，多为轻度及边缘型，多由于社会心理文化因素引起。3 遗传性因素所致的智力低下遗传性因素主要包括染色体畸变、遗传综合征和遗传代谢病等，是MR/DD患者最主要的致病因素，在病因诊断明确的病例中约占50%-70%，尤以染色体数目或结构异常最为重要。尽管随着产前检查、遗传咨询工作的开展以及近亲结婚的减少，遗传性疾病患儿的出生数略有下降，但由于此类疾病治疗手段有限，故仍是重度MR最主要的病因。虽然目前遗传性疾病治疗手段尚有限，多数预后较差，但少数IMD如苯丙酮尿症、肝-豆状核变性、甲基丙二酸尿症等通过早期干预可获得较为满意的疗效，故早期诊断、及时治疗仍可挽救一部分患儿。而对于无法医治的其他遗传性疾病患儿，早期明确诊断亦十分必要，病因明确后可对其家庭进行遗传咨询，开展相应的孕期筛查和产前诊断，从而减少残疾儿童的出生，对于减轻家庭和社会负担、提高人口素质具有重要的指导意义。因此，对于来就诊的MR/DD患儿，经详细询问病史、进行仔细的体格检查后，根据患儿的临床特点选择合适的实验室检查，早期明确病因诊断意义重大。3.1 染色体畸变染色体的数目或结构异常所导致的疾病称为染色体病，又称为染色体畸变综合征。据报道染色体畸变在MR/DD患儿中所占比例最大，达4%-28%。染色体畸变常累及多个基因，故可累及多器官多系统的形态和功能，临床表现多样，除智力低下和发育落后外，常伴有多发畸形：如特殊面容、内脏及骨骼畸形。常见引起MR/DD的染色体畸变包括21-3体综合征、13-3体综合征、Turner综合征、5p综合征（猫叫综合征）、Prader-Willi综合征、Angelman综合征和脆性X综合征等。近年来关于脆性X综合征的文献报道最多，故在此以脆性X综合征为代表阐述此类疾病。脆性X综合征（Fragile X syndrome，FXS）又称为Martin-Bell综合征，是一种发病率仅次于21-3体综合征的遗传性智力低下综合征，占遗传性智力低下综合征的30%。其致病基因称为脆性X智力障碍（Fragile X-linked mental retardationtype 1，FMR-1）基因，位于Xq27.3处，已于1991年由Verkerk AJ等定位克隆。当FMR-1基因5’端出现CGG重复序列异常扩增或CpG岛的异常甲基化等变异时，则引起此病。FXS发病的性别差异十分明显，据报道男性发病率约为1/1500，男女发率比例约为4~5: 1，且男性患儿几乎全部表现为严重的智力低下，女性携带者仅30%表现为智力低下，且程度较轻。除智力低下外，尚可伴有长脸、大耳朵、大下颌、大睾丸等症状。FXS可通过细胞遗传学方法、Southern-blot杂交以及PCR确诊，更多的快速、简单、价格低廉的检测方法如血涂片FMR1蛋白快速抗体检测亦有报道。目前治疗在探索阶段，因此FXS的产前筛查十分重要。总的来说，当MR/DD患儿出现以下情况时，应首选染色体检查：①合并先天畸形（如颅面部畸形、手足畸形、内脏畸形等）；②家族中有MR/DD患者；③母亲有不良生育史：如反复流产、死产、死胎等。由于细胞培养、染色技术的提高，分子遗传学的不断进步，促进了染色体定位技术的发展。近年来，大量与MR/DD相关染色体异常疾病被发现，由于此类疾病的染色体异常通常较为微小，用常规染色体显带技术难以检测，故另起一节进行阐述。3.2 遗传综合征近年来随着荧光原位杂交（fluorescence in situhybridization，FISH）、多重连接依赖探针扩增（multiplex ligation-dependentprobe amplification，MLPA）、微阵列技术等一系列技术应用于染色体、基因检测，发现了许多常规光学显微镜不能检测出的染色体的微小缺失或重复，称为染色体微缺失或微重复综合征（microdeletion or microrepetition syndrome）。FISH技术利用荧光标记的核酸探针与目标核酸序列进行杂交，经洗涤后在荧光显微镜下检测，从而分析染色体的结构，可以发现一些微小的结构畸变，目前已被公认为染色体微缺失或微重复检测的金标准，但核酸探针的制作需要知道致病位点或可疑位点，无法对未知变异进行筛查。MLPA技术则利用探针和靶序列DNA进行杂交，之后通过连接和PCR扩增，其产物通过毛细管电泳分离和数据收集，然后采用软件对收集的数据进行分析，具有同时高效检测多个位点的能力，比FISH和 Southern-blot等更具优势。随着微阵列技术分辨率的提高，Array-CGH、SNP Array等技术亦开始用于全基因组拷贝数变异（copy number variations，CNVs）的研究。此外，MLPA可以和微阵列芯片相结合，发展成为MLPA-微阵列技术，使得实验操作更加简便快捷，并可检测出更多微小的染色体畸变。因微阵列技术检测CNVs可发现多种变异，因此适应于对不明原因的MR/DD患儿进行筛查，有文献报道使用Array-CGH对不明原因的MR/DD患儿进行CNVs分析发现11.7%的患儿存在染色体微小畸变。目前已经报道的染色体微缺失或微重复综合征有70余种，包括17q21.31微缺失综合征、3q29微缺失综合征、15q24微缺失综合征、2q32.3q33微缺失综合征、22q11.2微重复综合征、7q11.23微重复综合、17p11.2综合征、2q23.1微重复综合征、16p11.2微缺失综合征[36]等。相信随着检测技术的进一步发展，还将会有更多的染色体微小畸变将被发现。3.3 遗传代谢病遗传代谢病（inherited metabolicdisorders，IMD）又称先天代谢性疾病（inborn error of metabolism，IEM），是遗传性生化代谢缺陷的总称。IMD绝大多数均属于常染色体隐性遗传病，少数为常染色体显性遗传或性连锁伴性遗传，尚有少数为线粒体遗传。IMD都是罕见病，但此类疾病常对机体造成严重损害，尤其常在早期即累及神经系统，预后很差，常导致早期夭折、终身残疾，尤以智力残疾为最多。常见的引起MR/DD的IMD有：苯丙酮尿症、枫糖尿症、异戊酸血症、甲基丙二酸尿症、戊二酸尿症、戈谢病、尼曼-匹克病、肾上腺脑白质营养不良、肝-豆状核变性等。由于IMD均为罕见病，故由其引起的MR/DD比例较低，占1%-5%。因此不能将血尿代谢筛查作为MD/RR诊断的常规检查。但当患儿合并以下表现：①顽固性惊厥；②黄疸、肝脾肿大、肝功能损害；③肌张力异常；④行为异常；⑤反复呕吐、腹泻，喂养困难，体重不增，体重下降，严重营养不良；⑥尿液颜色/气味异常，毛发异常；⑦小头畸形；⑧头部影像学示双侧基底节病变；⑨反复出现的严重代谢性酸中毒、低血糖、高血氨者，应考虑其为IMD高危患儿，进一步行血尿代谢筛查十分必要。国内外亦有不少对怀疑IMD的MR/DD患儿进行血尿代谢筛查的文献报道，其阳性检出率可达6%-18%。IMD的确诊依赖于生化检查，即代谢物的测定和酶活性测定。气相色谱-质谱分析（gaschromatography - mass spectrometry，GC-MS）和串联质谱分析（tandem mass spectrometry，MS-MS）已成为遗传性代谢病最重要的诊断手段之一。目前GC-MS可识别IMD的病种已多达数十种，尤其在有机酸代谢疾病（如丙酸血症、甲基丙二酸血症等），大大提高了筛查与诊断的效率，而MS-MS技术对脂肪酸代谢紊乱的诊断较GC-MS更有优势。两者互补可使诊断更为可靠。但许多IMD呈急性发作，间歇期可无明显异常代谢产物排出，此时行血尿代谢筛查可无明显异常，常需多次反复检测、多项检测联合应用才能确诊，因此其他方法如酶活性测定和分子生物学技术的联合应用也十分重要。由于遗传代谢病大多为单基因遗传病，少数为线粒体基因遗传病，随着分子遗传学技术的发展，可结合DNA分析提供疾病突变的特征，通过上述的FISH、MLPA、Array-CGH、SNP Array等技术进行基因诊断，可提高IMD的诊断率，而且还可以检测出致病基因的携带者，通过遗传咨询指导优生，在遗传代谢病的预防方面有着重要的意义。相信随着社会的进步，在不久的将来，IMD的诊断会进入崭新的DNA水平诊断的新时期。4 结语遗传性因素是引起小儿MR/DD特别是重度MR的最主要病因，严重危害着小儿的健康，给家庭和社会造成了沉重的精神和经济负担。早期诊断对于挽救部分患儿、进行遗传咨询、开展优生优育意义重大。随着社会经济文化的发展和分子生物学检测技术的进步，越来越多的染色体微小畸变被发现，越来越多的IMD的基因定位克隆和表达检测得以实现，因此积极开展多科室间的合作，根据患儿特点选择合适的实验室检查，提高MR/DD患儿的病因诊断率，对于减轻家庭和社会负担、改善人口素质均具有重要的意义。2012年01月15日15531
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2011年07月22日4996
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