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顾卫红医师 中日医院 神经科 嗯，这个有一个说宝宝六个多月，核磁显示髓鞘化稍延迟，那你肯定还有别的这个。 症状是发育比较迟缓，因为我呢基本上还是以看成年的患者为主的，就是这种婴幼儿的情况呢，经验还是差一些，但是很多都是这个，呃遗传病，嗯，就是罕见病，因为我主要在这个遗传病罕见病方面呢，看的也比较多，我的诊室里也有一些抱着。 小孩子来找我的就是，呃，当然大部分他们可能会做了基因检测找我来解读的这种的。 对，你单纯的一个核磁显示随性化，稍延迟，你还要看他其他的问题，但而且但是孩子六个月可能有一些。 表现的也不明显。 因为他的可能就是你带他检查，可能主要是发育比别的孩子晚一点，或者有什么特殊的表现才会去做核磁，其他的你要说清楚啊。2023年02月28日
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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 中风与神经疾病 脱髓鞘及自免脑二三事 2022-12-0519:29 发表于浙江1、总论中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病（inflammatorydemyelinatingdiseases，IDDs）是一组与自身免疫相关的，以中枢神经系统炎症脱髓鞘病变为主要表现的一类疾病的总称，病程可呈单相性或复发性，临床常见有视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorder，NMOSD），多发性硬化（multiplesclerosis，MS），急性播散性脑脊髓炎（acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM）等。近年来，MOG抗体疾病逐渐出现在人们的视野中，起初，研究人员在豚鼠实验性变态反应性脑脊髓炎模型中（experimentalautoimmuneencephalomyelitis，EAE）将MOG识别为脱髓鞘抗体的靶点，后来于2011年有研究者提出在NMOSD患者的血清中存在人类全长MOG的自身抗体，认为MOG抗体多存在于AQP4抗体阴性的NMOSD中，随着研究的深入，发现MOG抗体并不局限NMOSD，其临床表现与多种IDDs有所重叠，又不尽相同，遂有学者提出将MOG抗体病归类为一种独立的临床疾病亚型，但目前并没有明确的临床定位及诊断、治疗标准，鉴于致病性MOG抗体在视神经炎及横贯性脊髓炎中最为常见，在MS中较为罕见，累及部位及临床表现与AQP4抗体相关的IDDs有一定相似之处，而临床上对于上述疾病及时、适当的治疗对预后有着很大的影响。所以，本文就MOG抗体与AQP4抗体相关炎症性脱髓鞘疾病在致病机制、临床表现、影像学及实验室检查、治疗等方面的异同进行比较阐述，并补充了其在儿童患者中的研究进展，旨在临床上对疾病的早期识别、治疗及预后有所帮助。2、致病机制2.1AQP4抗体的致病机制对于AQP4抗体病而言，可以将其描述为一种具有继发性脱髓鞘改变的原发性星形胶质细胞病，在疾病的过程中星形胶质细胞、髓鞘和神经元都发生了损伤性改变。AQP4多肽广泛表达于位于视神经，脊髓，下丘脑和最后区区域的星形胶质细胞的足突上，其作为靶向抗原首先被T细胞识别，极化使T细胞形成CD4阳性（+）TH17亚型，作用于B细胞使之分化形成浆细胞并分泌抗AQP4-IgG抗体，此时并不会出现病理反应。若在炎症反应的触发下，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞聚集，破坏了血脑屏障（bloodbrainbarrier，BBB）的完整性，抗体就会随血液循环进入中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS），与AQP4蛋白相互作用编码18号染色体，于毗邻血管和软脑膜的星形胶质细胞终足上表达，引发补体经典激活途径或星形胶质细胞活化，发生细胞毒性反应，导致细胞溶解或引发NF-kB信号通路介导的炎症反应，致使星形胶质细胞及少突胶质细胞死亡及随后的轴突变性和神经元的死亡，最终造成严重的髓鞘脱失。另外，有研究提示AQP4抗体本身也同样具有致病性，可以使星形胶质细胞发生结构和功能方面的损伤，而星形胶质细胞的损伤可能会导致胶质纤维酸性蛋白（Glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）的释放，因此我们也有望通过检测脑脊液中GFAP的水平协助诊断NMOSD的急性期患者。AQP4抗体阳性疾病在发作的急性期常会表现出血脑屏障的显著受损。Shimizu等从患者体内取得单克隆重组抗体（recombinantantibodies，rAbs），将脑微血管内皮细胞（brainmicrovascularendothelialcells，BMECs）暴露于这些抗体，导致核转录因子kBp65发生核转移（nuclearfactorkBp65），紧密连接蛋白5表达下降，增加了大分子于血脑屏障的运输，而后通过膜蛋白质组份分析论证这些抗体的靶点是葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulatedprotein78，GRP78）。敲除患者体内的GRP78抗体会降低疾病在BMECs内的生物学活性。另外动物实验也指出这些抗内皮细胞抗体可以危害到血脑屏障的功能，使血清白蛋白，免疫球蛋白G（immunoglobulinG，IgG），纤维蛋白原外渗入颅内。因此，我们认为至少在一些AQP4抗体阳性的患者中，GRP78作为一种抗内皮细胞抗体的作用靶点，可以促进疾病的发作。同时，上述研究成果也提示，利用GRP78-IgG增加BBB通透性的生物学效应，有望促成一种有待开发的治疗手段应用于CNS疾病，促进血脑屏障对于大分子治疗药品的运输。目前，关于外周AQP4-IgG如何通过血脑屏障与星形胶质细胞终足的AQP4结合仍不甚明确。一种可能的途径是通过室周器官如最后区，在那里AQP4呈高表达且内皮细胞缺乏紧密连接;另一种是直接通过血脑屏障，GRP78自身抗体与GRP78结合后可以通过NF-κB信号调节通路使血脑屏障通透性增加，使得AQP4-IgG可以通过BBB进入颅内，未来仍需要更多的研究对上述的机制进行补充和验证。2.2MOG抗体的致病机制MOG是一种分子量为26-28kDa的糖蛋白，在哺乳动物CNS的髓鞘最外层及少突胶质细胞上特异性表达，在物种间呈现高度的保守性，其可以作为少突胶质细胞成熟的标志物并参与了多种生物学活动如微管稳定性的调节、补体经典途径等。MOG抗体病的病理学特征主要表现为静脉周围与融合性并存的炎症性白质脱髓鞘病变，皮质内多见并伴有轴突部分保留及反应性胶质增生，其中以CD4+T细胞及粒细胞浸润为主，与MS不同的是，罕见呈放射状缓慢融合扩大的白质脱髓鞘病灶。与AQP4抗体相似的是，MOG抗体可存在于外周，当炎症介导的血脑屏障受损使得抗体识别特异性的抗原决定簇时才表现出致病性，而其确切的病理作用主要取决于其与T细胞的相互作用。一方面，其可以通过与髓鞘碱性蛋白（myelinbasicprotein，MBP）特异性T细胞的协同作用诱导血脑屏障的损伤及巨噬细胞的激活而随后到来的抗体通过细胞毒性作用及补体激活效应，最终导致脱髓鞘样改变；另一方面，其可以同MOG特异性T细胞共同作用以增强T细胞的浸润及激活，进而增强炎症反应。而致病性T细胞及MOG抗体间的定量平衡可能与疾病的不同表型相关，若抗体滴度较高，则易表现出相关的脱髓鞘病变，反之则多呈现ADEM样炎症表现，且不同位置的病灶分布也受到了主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）基因多态性的影响。与AQP4抗体直接造成组织损伤不同的是，MOG抗体在抗原呈递细胞（antigen-presentingcells，APCs）的介导下发生的炎症反应，并且由于抗原定位及表达的差异，诱导发生组织损伤可能需要较AQP4而言水平更多的抗体。由于多数MOG抗体仅作用于人类的表位，因此增加了构建体外模型的难度，故未来仍需要对MOG抗体的致病机制进行进一步研究，而药理上我们也可以尝试对上述途径的干扰进而探索可能有效的治疗措施。3、临床表现就性别及起病年龄而言，在MOG抗体病中，男女比例相当，未见较大差别，而在AQP4抗体阳性的患者中女性则明显多于男性，总体而言两种抗体相关疾病在任何年龄都可出现，前者的中位发病年龄约为30岁，而后者多在40岁左右。MOG抗体疾病大部分患者预后较好，仅有少部分遗留了永久性残疾，可能与发作时治疗不及时或治疗不当有关，也有许多患者治疗后出现复发，其中以视神经炎最为常见，通常发生在激素减量（激素用量＜10mg/d）或停用后不久（2m内）。MOG抗体的存在时间与复发相关性尚不确切，若短暂存在则更倾向于单相病程，若持续存在可能提示复发、预后不佳，对于复发风险较高的患者我们在维持治疗期间可能需要酌情延长疗程并定期进行抗体的监测。视神经及脊髓受累在两种抗体疾病中都很常见，而一些极后区受累出现的症状如顽固性的恶心、呕吐、呃逆等，在MOG抗体阳性的患者虽也会出现，却远远低于AQP4抗体疾病的出现频率。3.1脊髓炎最近，针对MOG-Ab及AQP4-Ab阳性相关横贯性脊髓炎的回顾性研究提示，两者脊髓炎的发病频率及严重程度相当，相对而言，MOG抗体患者更常见出现前驱感染症状（如流涕、咽痛、低热、萎靡、咳嗽等），发病时更常见伴有ADEM样表现，并更易出现相对较短节段的脊髓病灶，病灶较多且较易累及脊髓圆锥而出现神经源性膀胱及男性勃起功能障碍，关于此点在诊断时应注意与多发性硬化相区别，总的来说，其总体运动功能恢复好于AQP4抗体组，但若同时伴随着脑干受累，症状包括呼吸功能不全，顽固性恶心呕吐，构音障碍，吞咽困难，眼肌麻痹，复视，眼球震颤，听力障碍等，无论症状轻重，往往提示预后不佳；而AQP4抗体疾病的患者总体而言EDSS评分较高，脊髓炎发病时更易出现神经性疼痛（背痛最为常见），就恢复及复发而言，研究以50岁为界限，小于50岁的患者更易复发，而大于50岁的患者症状普遍较重，但这种年龄相关的风险评估在MOG抗体阳性患者中并不适用，该组别患者严重的残疾症状更倾向于多次复发后逐次遗留症状的累积。3.2视神经炎Reindl等指出，MOG抗体疾病的临床表现与年龄相关，小于9岁的儿童易表现出ADEM样症状，且儿童患者比例不小，而大于9岁的患者更易表现视神经和脊髓样改变（如视神经炎、脊髓炎、NMOSD、脑干脑炎等），其中以视神经炎最为常见，通常表现为双侧及球后受累的长节段病灶，临床上约有一半的患者在起病时双眼同时出现了视力的严重减退，并且大多数患者起病时呈现严重的视神经盘水肿，可伴有视乳头周围出血，这在AQP4抗体阳性视神经炎中很少见，尽管MOG抗体阳性视神经炎具有发病时视力严重减退、频繁复发的特点，但经适当的治疗后，其总体预后较AQP4仍较好。而另一项针对高加索人的临床回顾性研究中指出，部分MOG抗体阳性的视神经炎及脊髓炎亦可频繁复发最终导致严重的残疾，其中视神经损伤所致的功能性失明是最常见的后遗症之一，并且经过与AQP4抗体阳性视神经脊髓炎的患者进行对比，两组的视网膜轴突损伤及视力受损程度同样严重，只不过前者的损伤多由于较高的复发率累积，而后者更倾向于单次发病的严重程度。最近，有研究报道，在MOG抗体阳性的视神经炎患者出现视力减退之前，约有半数的患者出现了类似于偏头痛样的症状，疼痛可从球部进展至眶周、额部，这可能与炎症及水肿的扩散相关，提示我们在临床中对于伴有前驱性头痛症状的视力减退应予以警惕。当然两种抗体相关的视神经炎在临床上亦有很多重叠，如都可累积双眼且伴有眼周疼痛，都呈现频繁的复发，感染或疫苗接种可能会诱发疾病的发作或复发，而怀孕及分娩对于疾病发作的影响目前尚无一致性的定论等，因此我们在临床诊断上应谨慎分析两者的异同，并做出正确的判断。3.3不典型症状近年来，在两种抗体阳性疾病的患者中，临床上都相继发现了伴有可逆性后部脑病综合征（posteriorreversibleencephalopathysyndrome，PRES）样症状的临床表现，颅脑MRI上表现为血管源性水肿，而这些患者可能伴有更长的病程。Shahd等对于两种抗体阳性的患者进行比较得出，MOG阳性的患者更易出现癫痫及脑炎的临床表现，Wang等也同样发现了类似的结论，MOG抗体阳性的患者除更常伴随着脑炎的临床表现外，部分患者检测出了NMDA抗体，而在AQP4抗体组未检测出自免脑相关抗体，且对比两种抗体阳性患者的颅内病灶发现，前者常累及皮质并伴有迂曲样强化，而后者更常见累及深部白质及胼胝体区域。对于以上非典型症状为首发或主要临床表现的患者，我们在临床工作中应谨慎处理、正确识别，以免错过最佳的治疗时机和方案。综上所述，与AQP4抗体阳性疾病相似的是，MOG抗体疾病最常见的临床表现亦为视神经炎或脊髓炎，虽有少见病例致残严重，但就总体而言与AQP4抗体阳性患者相比，其复发风险、致残及视力受损程度都较轻，临床预后较好。基于上述对两种抗体阳性患者发病特点及临床表现的比较，希望对疾病的早期识别及治疗有所帮助，鉴于我们对于MOG抗体病的研究处于起步阶段，未来仍需开展大规模的前瞻性研究进一步探究两种抗体相关疾病的异同。4、影像学表现4.1颅内MRI对于两种不同抗体阳性的患者颅脑病灶分析的结果揭示，两组患者都发现了幕上及幕下的病灶，相比于AQP4抗体阳性患者的病灶多分布于极后区、室管膜周围、水管周围及下丘脑区域，MOG抗体阳性患者的颅内病灶更大，呈散在分布，更倾向于分布在小脑、桥脑、中脑，和颞叶、额叶、顶叶的灰质及近皮质下白质区域。另一项针对法国人群MOG抗体病的研究揭示，MOG抗体阳性的病灶更常见分布在丘脑和脑桥（P=0.031，P=0.007），而AQP4抗体阳性的患者则在延髓及极后区更为常见（P=0.004，P＜0.001），而病变位置的差异可以部分通过特定区域内抗原的高表达来解释。4.2脊髓MRI相似的是，两者都可出现纵向广泛的脊髓受累（＞3个椎体节段），在AQP4抗体阳性组更常见MRI信号的增强且病变呈中央弥漫性多不局限于灰质，出现脊髓萎缩坏死的可能性较大；而MOG抗体组更常出现非连续的病灶（≥2个），多局限于灰质，易累及脊髓圆锥，并可观察到矢状位线性T2高信号而在轴位上呈现“H征”，这种现象在MOG抗体疾病脊髓MRI中较为特异。4.3眼眶MRI相比于AQP4抗体阳性的患者而言，MOG抗体阳性的患者更易出现双眼受累，尽管会发生严重的视神经水肿，但其视网膜神经元丢失较少，并且视神经病变较少累及视交叉和视束，但较多出现视神经鞘及球周组织增强的信号，另外此类患者经过静注甲基泼尼松龙治疗后恢复较好，就累及视神经的位置而言，前者较常累及视觉传导通路的靠后部位，而后者通常累及通路的靠前部分，但两者存在一定交叉。5、实验室检查5.1脑脊液检查脑脊液分析两种抗体阳性的组别差异不大，大多数患者中脑脊液相关参数正常，对于疾病的诊断缺乏特异性，有时脑脊液中白细胞计数及蛋白水平会轻度增高，极少数患者可能会出现IgG寡克隆带。先前的研究显示，MOG抗体主要在外周的淋巴器官产出，故临床中我们多数检测血清抗体滴度，Mariotto等提出，若血清抗体滴度提示阴性而临床上高度支持疾病时，对CSF进行抗体的检测可能会提供新的线索，另外，鞘内是否作为抗体合成的场所之一在未来仍需进一步探究。5.2血清学检查MOG及AQP4抗体介导的相关疾病都属于自身免疫相关的炎症性脱髓鞘疾病，因此与机体的免疫功能关系密切。最近Liu等对患者两种抗体阳性患者的外周血辅助T细胞亚群进行了检测，相比于健康对照组，两组人群中Th17细胞亚群在疾病发作期及缓解期都有所增高（发作期高于缓解期），而在AQP4患者组中改变更明显；对于MOG患者组，调节性T细胞（Treg细胞）亚群的比例与临床严重程度呈负相关；尚未发现在AQP4患者组发现与临床严重程度相关的T细胞亚群的改变，但在该患者组，更倾向于伴有风湿免疫相关指标异常（如抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体）。T细胞不同亚群在自身免疫调节中承担着重要的角色，因此识别其在不同时期的变化对于疾病的诊断及判断疾病的走向有着一定的指导意义，且临床上我们进行风湿免疫指标的筛查对于判断抗体类型也有一定的参考价值。血脑屏障的破坏是NMOSD发病机制中重要的一环，而白蛋白商值（albuminquotient，即脑脊液与血清中白蛋白的比值）的增高在一定程度上反映了血脑屏障的完整性受损。在Chen等的研究中发现，在NMOSD患者中，MOG抗体阳性的患者异常albuminquotient比例显著高于AQP4抗体阳性组（P=0.026），这表明前者发生血脑屏障受损更为普遍，但两组albuminquotient的水平相近，就性别而言，MOG抗体阳性的女性患者及AQP4抗体阳性的男性患者更易从常规的治疗中获益，这对于我们在不同人群患者中辅以免疫抑制剂的选择及时机具有一定的指导意义。此外，有研究报道，在MOG抗体阳性患者的血清中，观察到对人内源性逆转录病毒W家族（HERV-W）的抗体反应有所增加，而在AQP4抗体组并未发现相似的现象，上述结果的不同可能与两种抗体不同的靶细胞相关，关于HERV-W家族相关多肽是否可以作为MOG抗体病的预后指标及治疗靶点仍需进一步探究。虽然脑脊液的检测对两种疾病的敏感性及特异性有限，但随着研究的进展及技术的进步，实验室检查在疾病的诊断及监测中将变得越来越重要，我们也应该继续探索更多对疾病有筛查及判定意义的实验室指标。6、临床治疗6.1急性期发作急性期发作病情通常严重并且有较高的致残风险，甚至威胁生命。两组疾病的急性期治疗相似，可以选择大剂量糖皮质激素如甲基泼尼松龙静脉注射每日1g，持续3-5d，之后再改为口服并且逐渐减量防止早期复发。一项针对MOG与AQP4抗体阳性的视神经炎临床治疗的研究提示，尽早启动激素治疗更有助于长期的视力恢复。对于一些激素治疗效果不理想的患者，可以给予血浆置换（plasmaexchange，PLEX）进行治疗，也有报道称，而对于病情严重的患者，早期应用血浆置换可以有效地提高临床获益，当然也要谨慎评估适应证及相关副作用。而对于激素及血浆置换使用受限或疗效不佳的患者可以考虑丙种球蛋白治疗，部分患者可能有效。6.2维持期治疗临床上，对于呈现高复发风险的中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的患者，常在急性期治疗后继续接受一定时间的免疫治疗来降低疾病的复发率，包括激素类和非激素类的免疫抑制剂。对于AQP4抗体阳性的患者而言，所有的患者都需要接受维持期的治疗；而对于MOG抗体阳性的患者，约有半数的患者呈单相病程，恢复较好，故在临床中我们更建议根据患者急性期治疗后神经系统缺陷的恢复程度及复发情况综合判断是否开展维持期治疗，而在随访期间定期监测抗体的滴度可能对判断疾病的复发风险有所帮助。由于我们对MOG抗体病的认识仍处于起步阶段，目前临床上大多维持期治疗是基于AQP4抗体疾病治疗的经验并进行回顾性分析以判断疗效，两种疾病现阶段较为常用的治疗相似，有利妥昔单抗、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤，丙种球蛋白、甲氨蝶呤、ofatumumab也可以作为一些患者的备选治疗。而用于MS的免疫疗法如β干扰素、glatirameracetate及那他珠单抗、阿仑单抗等对这两种抗体病是无效甚至是有害的。最近，一项比较利妥昔单抗对两种抗体病疗效的前瞻性研究指出，相比于AQP4抗体组，MOG抗体组虽一定程度减缓了复发，但该组患者复发比例较高而复发的中位时间较短，并且用记忆B细胞作为中间媒介监测疗效时，观察到在利妥昔单抗呈有效的生物学效应时仍有三分之一的MOG抗体阳性的患者出现了复发，表明由于两种抗体不同的致病机制，利妥昔单抗对于MOG抗体阳性患者的疗效可能并不如AQP4。这也表明，尽管MOG抗体阳性的患者不尽然需要维持期治疗，但对于频发复发或残疾症状较重的患者，临床中仍迫切地需要不断探寻有效的针对性较强的靶向药物。6.3新兴治疗策略研究发现，在NMOSD发作及复发的过程中，促炎症因子白细胞介素6（cytokineinterleukin6，IL-6）的水平会增高，可以促进CD4+Th细胞分化成T辅助细胞17（T-helpercell17，Th17），增强疾病特异性B细胞亚群的存活，进而增加抗AQP4抗体的产生，因此其在一定程度上可以诱导疾病的发生。Kieseier等在临床上对一位经多种免疫抑制治疗皆无效的AQP4抗体阳性的NMO患者给予托珠单抗（一种针对IL-6受体的重组人源化单克隆抗体）治疗，后病情得以改善，而最近的一篇病例报告提出，一例MOG抗体阳性的NMO患者，在经历了多种免疫抑制剂（利妥昔单抗、环磷酰胺等）治疗均无效并持续复发后，给予托珠单抗治疗使病情得到了稳定的控制，并在超过4年多的时间里未再次复发，MRI未出现新的病灶，提示托珠单抗对于减少疾病的复发可能是有效的。Satralizumab是另一种靶向IL-6受体的单克隆抗体，一项针对于青少年及成年患者的III期临床试验中提示，其可以降低AQP4抗体阳性NMOSD患者的复发率，但在AQP4抗体阴性的患者中未显示出显著的统计学差异。依库丽单抗是一种人源化抗C5单克隆抗体，可以阻止补体C5向C5a和C5b的裂解，抑制膜攻击复合物（membraneattackcomplex）的形成，阻止CNS中补体的级联活化，从而减轻病灶区域的免疫炎性损伤。一项开放性的临床研究结果显示，对于AQP4抗体阳性的患者，依库丽单抗可以降低疾病的复发频率并且稳定或提高患者神经系统的功能，另一项随机双盲试验得出依库丽单抗可以降低疾病的复发风险但对于残疾的进展未见显著影响，2019年6月，依库丽单抗被美国FDA获批可用于AQP4抗体阳性的NMOSD成人患者的治疗。最近的一项多中心前瞻性RCT证实了inebilizumab在AQP4抗体阳性NMOSD疾病中的作用，其作为靶向B细胞剔除单克隆抗体，与B细胞表面抗原CD19具有高亲和力，能够通过抑制抗体的产生而减少NMOSD的发作并有效预防疾病的复发和相关的残疾恶化，并且其输注相关反应的发生率也较低，该药物目前仍处于临床试验阶段。另外，在一项病例报告中提出，一个左眼视力完全丧失的AQP4抗体阳性NMOSD患者，在经历了激素冲击治疗后疗效不佳，而经历了HA280免疫吸附治疗后左眼视力有所恢复，而血清AQP4抗体滴度未见下降，提示HA280免疫吸附治疗对于NMOSD患者可能有效（包括MOG抗体），但仍需大量的临床试验去证明及相关的机制探讨。儿童与成年的异同中国儿童MOG抗体病的临床特征与高加索人群相似，最常见的表型为ADEM，其次是视神经炎，颅内病灶最常累及的部位是近皮质区域的白质，多数患者经治疗后恢复较好，未再复发，最后一次随访的EDSS评分中位数为1.0（0-3.5），神经系统后遗症中以视力障碍最为常见，也有少数患儿遗留认知功能障碍及癫痫的症状，这在幕上广泛的白质病变的患儿中更为常见，在临床中我们对于此类患儿，除EDSS评分外，评价认知功能恢复的程度也很必要；另外，研究人员在儿童中进一步扩展了前文所述年龄相关的MOG抗体不同的临床表型，随着年龄的增长，临床表现呈渐变趋势，从脑白质营养不良样（leukodystrophy-like）表型、ADEM样表型逐渐过渡到视神经及脊髓受累的表型，虽不绝对，但具有一定的参考意义，上述临床的多变性及疾病的个体化可能与髓鞘的成熟过程及MOG上不同的抗原决定簇结合位点相关。两种抗体阳性的患儿相比，MOG抗体阳性的患儿年龄相对偏小，较少累及极后区，在随访中致残程度较低，复发时间更长（P＜0.05），这与成年患者颇为相似；就颅内病灶而言，AQP4抗体阳性的患儿更常累及下丘脑和脑干区域，小脑脚附近的病灶更常见于MOG抗体组，而小脑脚附近较大的边界不清的病灶或合并脑白质营养不良样病变对于伴有ADEM样表现的MOG抗体病具有重要的提示意义。另一项多中心的前瞻性观察研究提出，相比于AQP4抗体而言，MOG抗体在儿童中更加常见，与成年患者相似的是，男女比例仍相当，临床表现除常见的ADEM样表现及视神经炎外，还包括除ADEM外的脑炎、脊髓炎等，但脊髓病变累及圆锥的频率较低，这点与成人有所不同，大多数患儿经急性期治疗（激素、丙种球蛋白、血浆置换）后恢复较好，但若由ADEM样表型进展为脑白质营养不良样表现，或出现双侧广泛的皮质脑炎并逐渐进展为脑萎缩，则提示预后不良，另外，研究指出伴有非ADEM样脑炎表现的患儿，相比于ADEM样表型而言，其复发率较高且预后欠佳。Waters等提出，总的来说，MOG抗体病在儿童中多数呈单相病程，预后较好，在末次随访中EDSS评分较低，且颅脑MRI示残余病灶很少；血清学抗体转阴提示复发率更低但却不能完全排除，而抗体阳性也不能说明与复发呈正相关，因此，在儿童中不主张在临床没有发现复发的情况下根据抗体的存在而应用长期免疫治疗，故随访过程中定期监测血清抗体的滴度是有一定意义的，但仍需结合临床表现等其他指标进行综合性考量。对于临床上少数反复发作的患儿而言，Hacohen等的研究结果显示，维持性的静脉注射免疫球蛋白则无论从年平均复发率（Annualizedrelapserates，ARR）还是EDSS评分上讲，都使病情得到了最大的改善，相似的是硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗也会使复发率降低，长时间维持性糖皮质激素对于成年患者有一定疗效，但却由于其较大的副作用而鲜用于儿童的治疗；另外，研究指出患者反复发作的脑内脱髓鞘病变导致组织完整性进行性缺失，这可能会引发继发性神经轴损伤，并且可以对患者的认知结果不良以及对免疫治疗反应下降的现象提供一种可能的解释。总结和展望近年来，MOG抗体疾病在中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病中所占比例逐渐增大，其临床表现、影像学及实验室检查却并不能用已知的某一疾病去涵盖，尽管目前MOG抗体病的临床定位仍不明确，但在临床中其与AQP4抗体阳性疾病的鉴别诊断对于缓解期治疗及预后判断有重要意义。本文主要囊括截至目前为止最新的研究进展，在致病机制、临床表现、影像学表现及实验室检查等方面，对两种抗体相关疾病进行综合比较并分类阐述，另外我们总结归纳了疾病现有的及一些亚临床的治疗方式，旨在有助于临床中对于两种疾病的早期识别及有效治疗策略的制定。目前关于MOG抗体疾病的研究仍处于起步阶段，其诊断及治疗共识、可能的生物标记物等研究正在积极的开展，可望在今后的研究中，可以通过更多的前瞻性的临床实践和亚临床实验，在疾病发作时予以最适当的处理方式，给予患者更好的照顾和关怀的同时，使患者获得最优的临床疗效。中风与神经疾病杂志 2020年11月第37卷第11期作者：王倩雯赵静静刘旭朱瑞霞（中国医科大学附属第一医院神经内科）2023年01月20日1133
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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 重庆医科大学学报脱髓鞘及自免脑二三事2022-03-1519:29慢性炎性脱髓鞘性神经根周围神经病（chronicinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathy，CIDP）是具有临床和免疫学异质性的、可治性的、免疫介导的周围神经病。其患病率为0.67/10万-10.3/10万。1956年，AustinJH描述了一组激素反应性的复发性多发神经病；1975年，DyckPJ等根据53个患者的临床、电生理、病理学特点，定义了慢性炎性多发性神经根神经病。根据2010年EFNS/PNS的诊断标准，CIDP为进展性或复发性周围神经病，病程超过2个月，具有电生理或病理学周围神经脱髓鞘的证据，免疫抑制或免疫调节治疗有效。当患者临床表现提示CIDP，但电生理不符合EFNS/PNS脱髓鞘诊断标准时，会给诊断带来困难。若这些患者的神经影像（神经超声或MRI）提示神经增粗，或许会对诊断有所帮助。此外，抗神经节及节旁蛋白IgG4抗体的发现具有重要的诊断和治疗价值，该组患者具有相似的临床特点，对标准的CIDP治疗效果可能有限，而免疫抑制剂（包括传统免疫抑制剂和单克隆抗体如利妥昔单抗）治疗可能有效。本文从CIDP的临床类型、诊断及治疗几个方面描述其进展。01临床类型经典的CIDP临床表现为慢性进行性或复发性脱髓鞘性多发神经根神经病，无力达峰时间通常超过2个月，常伴有感觉受损、腱反射消失或减低。有些患者可能急性起病（中国医学科学院北京协和医院120名CIDP患者中急性起病者占18.1%），数日至数周达峰，反复复发，首次发病时可能诊断为GBS。CIDP变异型包括纯运动型CIDP（puremotorCIDP）、纯感觉型CIDP（puresensoryCIDP）、多灶性获得性脱髓鞘性感觉运动神经病（multifocalacquireddemyelinatingsensoryandmotorneuropathy，MADSAM；或Lewis-Sumner综合征，LSS）、远端为主型（demyelinatingsymmetricneuropathy，DADS）-CIDP、局灶性CIDP（focalCIDP）。根据本院120例CIDP总结的各个亚型的临床特点及治疗反应见表1。不同亚型之间的区别在于近端或远端起病，对称或不对称，运动受累或感觉受累更重，同时不同类型对于丙种球蛋白或激素的治疗效果也不同。IkedaS等研究不同亚型间电生理的差别，发现远端潜伏期和F波潜伏期在LSS中相对保留；运动传导速度在DADS中明显减慢。然而不同亚型间并没有明确定义的界限，随病程延长，各亚型也可相互转变，如不对称的LSS可能发展为对称的经典型，感觉为主型可能发展为经典型。02 诊断进展 由于缺乏特殊的生物学标记物，神经传导提示脱髓鞘性周围神经病对确诊CIDP是必要的。目前最常用的CIDP诊断标准仍然是EFNS/PNS2010年的标准，包括临床标准、电生理标准及支持标准。电生理分为肯定的（definite）、很可能的（probable）及可能的（possible）。电生理标准基于1条或多条运动神经具有提示获得性脱髓鞘的特征（传导阻滞、远端潜伏期及F波潜伏期延长、传导速度减慢、异常波形离散）。近年来的研究强调对神经传导和电生理标准的正确解读，否则会引起误诊。即使电生理表现出典型的脱髓鞘病变，也需排除其他可符合电生理标准的周围神经病，如轴索损害严重时（如快传导纤维丢失）可引起传导速度轻度下降（一般不超过最低速度的30%或DML的130%），需排除易嵌压部位等。在2019中国慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病诊治指南中强调诊断为排除性诊断。在临床符合CIDP的病例中，仍需进行相关的实验室检查来排除其他诊断，包括代谢性疾病如糖尿病、血管炎或免疫相关性如寡克隆球蛋白相关周围神经病，或血液系统肿瘤等副肿瘤性，及病史中查问药物性或中毒性等疾病。患者应进行空腹血糖、糖化血红蛋白、血常规、电解质、肝肾功能、甲功、维生素B12、血清蛋白电泳、免疫固定电泳、轻链、ANA等的检查；还应排除腓骨肌萎缩症1A型（Charcot-Marie-Toothdiseasetype1A，CMT1A）、家族性淀粉样变性（familialamyloidpolyneuropathies，FAP）等遗传性疾病。CIDP的支持诊断包括脑脊液蛋白升高、白细胞正常；MRI或神经超声提示神经或神经根增粗；免疫治疗有效。特异性抗体的发现、神经影像学的发展对CIDP的诊断有帮助作用。2.1 抗神经节及节旁蛋白IgG4抗体 约10%的CIDP患者中有抗郎飞结或节旁区蛋白的抗体，这些抗体是IgG4亚型的抗体，本身即具有致病性而非通过涉及其他效应机制（补体或其他炎细胞），靶点是郎飞结或节旁的细胞黏附蛋白，包括节旁蛋白NF155、CNTN1、CASPR1，以及结蛋白NF140及NF186。节旁区位于郎飞结旁边，是髓鞘边缘（节旁袢）和轴索通过紧密连接（横带）接触的地方。NF155位于节旁的髓鞘侧，CNTN1和CASPR1位于轴索侧形成复合物，三者的连接将髓鞘袢连接于轴索上。NF140和NF186位于郎飞结的轴膜上，和钠通道聚集有关。抗NF155、CNTN1、CASPR1抗体会破坏轴索髓鞘袢的紧密连接，导致终末髓鞘袢脱落，轴索旁间隙增大，结与节旁电容增大，电流减少。抗NF155及抗CNTN1抗体阳性CIDP的病理学方面，可见有髓纤维密度轻度减少，伴散在轴索变性，无巨噬细胞介导的脱髓鞘或洋葱球形成（经典CIDP通常会有巨噬细胞介导的脱髓鞘）；电镜下可见在节旁处终末髓鞘环从轴膜脱落，二者之间空隙增大，而抗体阴性的CIDP没有节旁结构的损害。临床上，抗体阳性的CIDP患者亚急性起病多见，进展较快，静脉丙种球蛋白（intravenousimmunoglobin，IVIg）反应差，对利妥昔单抗可能效果好；其中NF155抗体型占CIDP4%-18%，一般25岁左右亚急性起病，临床运动重于感觉，远端重于近端，症状对称，可出现感觉性共济失调和震颤；IVIg效果差；激素部分有效；可能利妥昔单抗和血浆置换效果好。抗NF140和NF186抗体型占2%-5%，亚急性起病，感觉运动对称受累，可出现感觉性共济失调，可有颅神经受累；IVIg及激素部分有效；可能利妥昔单抗效果好。CNTN1抗体型占1%-7%，25岁左右亚急性起病，运动重于感觉；近端及远端对称出现，可出现感觉性共济失调和震颤；IVIg效果差；激素部分有效；可能利妥昔单抗效果好。CASPR1抗体型占1%-3%，亚急性起病，运动重于感觉；症状较对称；远端重于近端，可出现神经病理性疼痛；IVIg效果差；可能利妥昔单抗效果好。 有研究显示，NF155抗体阳性的患者MRI提示神经根增粗较抗体阴性的患者明显，F波潜伏期较抗体阴性患者长。抗体的检测方法主要有ELISA、流式细胞术、免疫组化（组织及细胞）、Westernblot。需要至少2种方法来确认，避免假阳性。2.2 神经超声 大部分CIDP患者（86%-97%）有周围神经及神经根超声所示横截面积（cross-sectionalarea，CSA）增粗。增粗模式不同，大部分患者轻度增粗，少部分患者明显增粗，极少患者不增粗。和CMT1A患者相比，CIDP患者周围神经明显增粗时具有不均匀的特点，而CMT1A患者的神经增粗明显且相对比较均匀，无节段性或串珠样增粗的表现。HerraetsIJT等研究神经超声在诊断慢性炎性神经病中的准确性，发现其敏感性高，从而提出神经超声作为神经传导的补充能够明显提高慢性炎性神经病的检测率。OudemanJ等比较C5-8神经根的神经超声和MRI的诊断价值，发现超声CSA在鉴别多灶性运动神经病（multifocalmotorneuropathy，MMN）和脊肌萎缩症（spinalmuscleatrophy，SMA）时，以及鉴别免疫介导的神经病（包括MMN和CIDP）和SMA时，其曲线下面积（areaundercurve，AUC）比MRI要高。在鉴别免疫介导的神经病和SMA时，神经超声的AUC高达0.870。 在不同患者中，CSA和运动传导速度（motorconductionvelocity，MCV）之间不存在明确的对应关系。同一个MCV（如尺前臂段35m/s）可以对应明显增粗的CSA（37mm2），也可以对应正常的CSA（7mm2）。03 磁共振成像 CIDP患者的核磁异常通常为颈神经根及臂丛、腰骶丛、马尾神经增粗（37%-100%）、强化（0%-69%）和（或）T2信号增高（56%-100%）。常用的检测序列包括短时反转恢复序列（shorttauinversionrecovery，STIR）、磁共振神经成像（magneticresonanceneurography，MRN）。KronlageM等用T2信号改变来鉴别CIDP和健康对照，AUC为0.81。VanRosmalenMHJ等定量测定C5/6/7神经根的冠状位上的直径及矢状位上的面积，炎性神经病（CIDP及MMN）比HC大，其AUC为0.78-0.81。新兴的三维神经鞘信号增高并背景抑制驰豫增强快速采集成像（3Dnerve-sheathsignalincreasedbyinkedrest-tissuerapidacquisitionofrelaxationimaging，3DSHINKEI）技术分辨率高，可评价腰丛神经根和节，可以更好地分辨神经增粗和信号增加。一些研究提到CIDP中弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）信号的改变，但其信号的差别对比较小，可能不适用于临床。04 治疗 CIDP的治疗可分为急性期的诱导治疗和维持治疗。激素、静脉及皮下丙种球蛋白、血浆置换是有证据的有效的治疗。4.1 急性期 急性期有效的诱导治疗对改善患者症状及预防继发轴索变性很重要，治疗方法包括丙种球蛋白、激素、血浆置换。静脉丙种球蛋白2g/kg分2-5d输注，此外皮下丙种球蛋白[0.4g/（kg·周）×5周，每周分2或3次输注]可能可以作为急性期治疗。对有些病例需要重复免疫球蛋白的治疗方能显效。激素作为起始治疗也有部分病例达到同样的效果，可采用口服足量强的松（通常60mg/d起）或静脉甲基强的松龙冲击治疗。对免疫球蛋白或激素无效，或症状严重者可采用血浆置换，通常在2-4周内隔天使用5-10次。皮质类固醇、免疫球蛋白、血浆置换的有效率均为50%-80%，但首选何种作为第一治疗目前难以抉择。一般认为，免疫球蛋白治疗起效较激素快，但在治疗数月后激素治疗的缓解率较免疫球蛋白治疗高的证据有限。在急性期经过治疗后无缓解的病例要重新评估诊断。4.2 慢性期 约85%开始时IVIg有效的患者需要维持治疗，甚至有需要维持30年的病例报道。一般在第一次免疫球蛋白治疗有效性开始减退出现病情加重时重新应用，维持治疗可选择IVIg0.4-1.2g/kg每2-6周1次，可根据情况减量；皮质类固醇的维持治疗也可从大剂量起效后开始减量并维持6个月以上，口服强的松缓慢减量。国外也有研究表明皮下丙种球蛋白也是有效的维持治疗。反复复发的患者可考虑试用免疫抑制剂，虽然没有随机临床实验的证据，但在小规模的病例组中，硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等有效。其他一些免疫调节药物，包括FcRn阻断剂、补体抑制剂等尚在研究中。此外，抗神经节和节旁蛋白IgG4抗体阳性的患者可能IVIg治疗效果差，激素和血浆置换部分有效，利妥昔单抗效果好（375mg/m2每周，共4周，之后每月1次，共2次）。05 总结 CIDP是一组具有异质性的免疫介导的多发神经根周围神经病。早期准确的诊断对于及时治疗及预防不可逆的神经病变具有重要价值。除了电生理，神经超声和MRI可作为诊断的有效补充手段。神经节/节旁抗体和特殊的临床亚型及治疗反应相关。发病机制相关的研究及相关药物的研究仍有待深入。重庆医科大学学报2021年7月第46卷第7期作者：牛婧雯管宇宙刘明生崔丽英（中国医学科学院北京协和医院神经科）2022年06月05日2164
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陈伟民副主任医师 上海德济医院 神经内科 中华眼科杂志脱髓鞘及自免脑二三事4月4日背景和目的脱髓鞘性视神经炎（demyelinating optic neuritis，DON）泛指视神经的炎性脱髓鞘病变，可引起急性或亚急性视力下降，是青壮年视力丧失的主要因素之一。DON的全球发病率为1.0/10万-5.36/10万，男女比约为1∶3。我国至今尚无DON的流行病学数据。临床研究结果显示，其亚型具有种族特异性，典型DON包括特发性DON（idiopathic demyelinating optic neuritis，IDON）和多发性硬化（multiple sclerosis，MS）相关性视神经炎（multiple sclerosis related optic neuritis，MS-ON），在高加索人中高发；视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）相关性视神经炎（neuromyelitis optica spectrum disorder related optic neuritis，NMOSD-ON）在亚洲人群中高发；视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）在欧美人群的中枢神经系统脱髓鞘疾病中仅占1%-2%，而在亚洲人群中的比例可达到24%-48%。NMOSD-ON作为我国中青年DON患者中最常见的视神经病变，在14亿人口中的发病率和患病率不容忽视。本病易复发且致盲、致残率高，5年复发率高达80%，近半数患者发生单眼盲，给家庭及社会带来巨大负担。近年来，中枢神经系统脱髓鞘疾病抗体在DON诊断和治疗中的价值越来越受到关注。水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）抗体的发现，将NMO与MS区分开，并扩展了NMOSD的定义。2015年提出的有关NMOSD的最新国际诊断标准，将AQP-4抗体阳性的视神经炎纳入NMOSD，其治疗不同于经典MS，早期需要使用免疫抑制剂预防复发。越来越多的研究结果表明，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体相关疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）及其局限型视神经炎的发病机制不同于MS和NMOSD。MOG抗体相关性视神经炎（MOGantibodiesopticneuritis，MOG-ON）在儿童和复发视神经炎患者中多见，部分具有慢性复发性炎性视神经病变（chronicrelapsinginflammatoryopticneuropathy，CRION）的特点，糖皮质激素治疗反应较好且糖皮质激素依赖、易复发。随着临床研究深入，焦点问题随即出现，各种亚型之间临床症状重叠、出现抗体阴性的非典型视神经炎概念、缺少规范的分类方法等，均给中国神经眼科医师的临床工作带来新的挑战。中华医学会眼科学分会神经眼科学组2014年制定的《视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）》对提高我国视神经炎的临床诊治水平发挥了重要的指导作用。目前，国内、外尚缺乏针对DON诊疗的指南。随着DON临床诊断标志物、疾病分型及不同亚型治疗研究的深入，越来越多的临床证据不断涌现，迫切需要及时制定DON的诊断和治疗循证指南，指导临床进一步规范开展工作。为此，中华医学会眼科学分会神经眼科学组联合兰州大学循证医学中心/世界卫生组织（World Health Organization，WHO）指南实施与知识转化合作中心，按照循证指南制定的方法和步骤，开展相关指南的制定工作，以期提高DON的临床诊疗水平。指南推荐意见本指南由指南指导委员会、指南共识专家组、指南外审专家组和指南制定工作组通过构建临床问题，系统查找、评价、综合证据，制定新的系统评价或对已有系统评价进行规范更新，调查患者意愿，组织专家共识会议，最终形成16条推荐意见，主要涉及DON的诊断、急性期治疗、慢性期治疗及随访管理等方面。（一）疾病诊断类推荐意见1. 推荐意见1：推荐DON的诊断条件：（1）急性视力下降，伴或不伴眼球转动痛。（2）至少合并以下2项异常：相对性瞳孔传入阻滞、视野缺损、视觉诱发电位异常、色觉障碍。（3）排除缺血性、外伤性、压迫及浸润性、中毒性、营养代谢性、遗传性视神经病变等（1C）。建议对于初诊怀疑DON者，同时评估对侧眼视功能情况（2D）。推荐说明：依据中枢神经系统脱髓鞘血清抗体情况进行临床亚型诊断，考虑各临床亚型之间症状可能交叉重叠，建议病因诊断优先：（1）NMOSD-ON：视神经炎伴AQP-4抗体阳性，或符合AQP-4抗体阴性NMOSD诊断的视神经炎；（2）MOG-ON：视神经炎伴有MOG抗体阳性；（3）MS-ON：依据2017年McDonald诊断标准诊断MS，并且视神经炎至少发作1次；（4）IDON：AQP-4抗体和MOG抗体阴性，视力持续下降时间小于2周，视力在发病约3周开始恢复；（5）CRION：AQP-4抗体和MOG抗体阴性，至少复发1次，糖皮质激素治疗快速有效，表现出糖皮质激素依赖特点，在糖皮质激素减量或停药后快速复发；（6）未归类的视神经炎：AQP-4抗体和MOG抗体阴性的非典型视神经炎或其他中枢神经系统脱髓鞘疾病伴发的视神经炎。2. 推荐意见2：建议非典型视神经炎及临床可疑NMOSD行AQP-4抗体和MOG抗体检测（2D）；建议AQP-4抗体阴性的NMOSD行MOG抗体检测（2C）；推荐使用基于细胞底物的检测法（cell-based assay，CBA）行AQP-4抗体检测；荧光激活细胞分选法（fluorescence-activated cell sorting，FACS）和CBA不可行时，可采取间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence，IIF）检测AQP-4抗体；推荐使用CBA检测MOG抗体（1C）。推荐说明：证据评价组制定系统评价，结果显示AQP-4抗体检测，FACS的诊断正确率最高（正确率为0.9965，灵敏度为0.7，特异度为0.98），CBA次之（正确率为0.9574，灵敏度为0.72，特异度为0.97），酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）最低（正确率为0.6557，灵敏度为0.59，特异度为0.95），因此建议使用FACS和CBA行AQP-4抗体检测。NMOSD的国际诊断标准推荐采用CBA行AQP-4抗体检测；ELISA和IIF均劣于FACS和CBA，IIF的诊断正确率为89.75%，而ELISA仅为65.57%，故在FACS和CBA无法进行检测的情况下，可行IIF检测AQP-4抗体。2018年有关MOG脑脊髓炎诊断和抗体检测的专家共识建议使用CBA，采用人全长MOG作为靶抗原行MOG抗体检测；不推荐采用免疫组织化学方法，其灵敏度差，而有关其特异度的数据有限。3. 推荐意见3：建议急性期DON行常规眼眶MRI检查（1D）；推荐常规眼眶MRI检查序列，包括T1、T2、磁共振脂肪抑制技术、T1增强。扫描范围：从眼球后部至颅内视束，扫描层厚为2-3mm，层间距0-0.5mm（1D）。推荐说明：在视神经炎急性期，视神经异常率高达92%，眶内段受累最为多见（87%），视束受累最为少见（10%）。MOG-ON累及长度多大于1/2视神经长度；视交叉受累以NMOSD-ON多见。急性期视神经炎MRI可表现为视神经肿胀、增粗，在使用脂肪抑制技术的T2加权成像以及联合使用脂肪抑制技术和钆喷酸葡甲胺增强的T1加权像中均为高信号，在冠状面显示效果最好。慢性期视神经炎MRI主要表现为视神经萎缩变细、视神经鞘蛛网膜下腔增宽。MRI检查的目的：一是排除导致视神经病变的其他原因；二是检查是否具有特异性脱髓鞘病灶。伴有神经系统症状的患者建议完善头颅和脊髓MRI。（二）急性期治疗类推荐意见1. 推荐意见4：推荐双眼受累或重症IDON急性期进行大剂量糖皮质激素静脉输注治疗（1B）；对于已在恢复期的单眼IDON（发病3周最佳矫正视力可提高2行），不强烈推荐进行甲泼尼龙静脉输注（intravenous methylprednisolone，IVMP）治疗，不推荐以每千克体重直接口服1mg泼尼松作为起始给药方式（2B）；推荐合并AQP-4抗体和MOG抗体阳性DON明确诊断后及早进行IVMP治疗（1C）。推荐说明：证据评价组更新Gal等Cochrane系统评价（AMSTAR2量表评分为高质量），结果显示IDON急性期静脉输注或口服糖皮质激素后1、6个月及1年时最佳恢复视力与安慰剂对照组比较，差异无统计学意义。视神经炎治疗试验研究结果显示，与安慰剂对照组比较，静脉输注糖皮质激素治疗可加速视功能恢复；而口服糖皮质激素治疗组与安慰剂对照组比较，治疗后6个月内最佳恢复视力及视力恢复速度差异均无统计学意义；同时，口服糖皮质激素治疗组5年内视神经炎的复发率几乎是静脉输注糖皮质激素治疗组（P=0.004）和安慰剂对照组（P=0.003）的2倍；5年内MS转化率可达30%。基于视神经炎种族特异性，中国视神经炎患者5年内NMO转化率高达40%，MS转化率只有4.8%，因此中国IDON的治疗不能完全依照视神经炎治疗试验的研究结果，建议针对恢复期的典型性单眼IDON，不强烈推荐进行IVMP治疗，同时也不推荐以每千克体重直接口服1mg泼尼松作为起始给药方式。其他亚型尤其合并AQP-4抗体和MOG抗体阳性DON，明确诊断后及早进行IVMP治疗。治疗方案：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1g/d（儿童建议每千克体重20-30mg/d），连续静脉输注3-5d，后序贯减量；改为口服醋酸泼尼松（每千克体重1mg）或同等有效剂量甲泼尼龙。IDON或MS-ON可快速停用糖皮质激素，其他亚型视神经炎序贯减量，至少维持4-6个月，以避免早期复发。患者偏好：指南制定工作组针对大剂量糖皮质激素冲击治疗方案，对100例DON患者进行调查，83%患者愿意接受该方案，12%患者选择先观察，必要时再进行治疗。2. 推荐意见5：急性期DON大剂量糖皮质激素治疗无效时，建议尽早开始血浆置换或免疫吸附治疗（2D）；对于双眼发作的重症视神经炎（视力0.1）伴AQP-4抗体阳性患者，建议尽早进行血浆置换或免疫吸附治疗（2C）。推荐说明：证据评价组制定系统评价。结果显示，MS-ON（OR=0.78，95%CI：0.68-0.85，P骨质疏松、消化道出血、精神疾病、恶性肿瘤等病史，充分告知糖皮质激素治疗的潜在风险。在启动糖皮质激素治疗前应常规筛查排除潜在感染，包括细菌、真菌、病毒等，如结核杆菌、人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体、丙型及乙型肝炎病毒等；在启动糖皮质激素治疗前、后应常规监测血压、血糖浓度（空腹和餐后2h的血糖浓度）及心脏功能；出现血糖浓度和血压水平增高、心率异常时，请专科医师及时诊治。注意调整用药量，避免糖皮质激素减量期发生低血糖。考虑使用糖皮质激素会增加细菌、真菌和病毒感染的风险，同时存在结核杆菌、人类免疫缺陷病毒、乙型及丙型肝炎病毒再活化等可能，且免疫抑制患者一旦发生感染，更倾向出现严重且不常见感染，因此在启动糖皮质激素治疗前应常规筛查排除潜在感染。最近一项评估NMOSD急性期治疗不良事件的回顾性研究发现，急性期IVMP治疗不良事件的发生率为36.7%，最常见的不良事件为高血糖（43.5%）和感染（29.0%）。证据评价组制定系统评价，结果显示视神经炎患者糖皮质激素治疗后血压升高的风险增加（n=3，OR=3.85%，95%CI：1.96%-6.54%，P、急性胰腺炎、过敏性休克等。因此，在应用糖皮质激素前应充分评估全身状况，并告知患者潜在的风险。患者偏好：指南制定工作组针对糖皮质激素应用相关注意事项，对100例DON患者进行调查，61%患者愿意遵医嘱进行血糖浓度、血压监测，71%患者愿意接受定期眼科检查。2. 推荐意见15：推荐IST治疗前须完善全身系统评估，包括进行血液常规项目、肝肾功能、免疫球蛋白水平、肺部CT等检查，排查潜在感染，合理制定疫苗接种计划（1C）。建议硫唑嘌呤或MMF等免疫抑制剂治疗期间应联合口服泼尼松4-6个月，且泼尼松剂量不低于10-20mg（或同等有效剂量甲泼尼龙），待免疫抑制剂完全起效后糖皮质激素可逐渐减量至停药（2D）。推荐IST治疗期间应定期监测药物剂量和药物不良反应，建议开始用药后的第1个月每周监测全血细胞计数和肝肾功能，随后每1-3个月规律复查全血细胞计数和肝肾功能（1C）。建议定期检测血清免疫球蛋白水平，发生低免疫球蛋白血症时（IgG浓度肝炎病毒表面抗原和抗乙型肝炎病毒核心抗体、肺部CT及血液、尿液常规项目（1C）。推荐RTX输注前预防性给予抗组胺类药物，以降低输注相关不良反应的发生率，若出现急性输注反应，可静脉给予甲泼尼龙或地塞米松磷酸钠注射液（1D）。建议间断性应用免疫球蛋白预防和降低发生感染的可能性。一旦患者出现不明原因发热、咳嗽，呼吸困难等症状，建议立即停药，并完善胸部CT检查，以排除间质性肺炎等可能（2D）；若发生低丙种球蛋白血症，可考虑定期行IVIG治疗（每月每千克体重0.4g）。推荐说明：证据评价组制定系统评价，结果显示有关RTX治疗DON潜在不良反应的报道涉及输注相关不良事件（0.25，95%CI：0.173-0.286，P肝炎、肝功能衰竭，甚至死亡。考虑中国为乙型肝炎病毒感染高发区域，推荐所有患者在应用RTX前常规进行乙型肝炎病毒表面抗原和抗乙型肝炎病毒核心抗体筛查，必要时启动抗病毒治疗。患者偏好：指南制定工作组针对RTX治疗相关注意事项，对100例DON患者进行调查，87%患者愿意定期复查B淋巴细胞亚群，70%患者愿意接受肺部CT检查，50%患者愿意定期接受IVIG治疗。2021年05月11日5885
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王梦阳主任医师 医生集团-北京 首都医科大学三博脑科医院 中枢神经系统（CNS）特发性炎性脱髓鞘病（IIDD）是一组与免疫相关、或存在遗传易患性、病理上以脱髓鞘及炎性细胞浸润表现为主的CNS脱髓鞘病，主要包括多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、同心圆硬化、（急性）播散性脑脊髓炎等不同临床表型。自身免疫性脑炎（AE）是指一类由自身免疫抗体介导的脑炎，主要包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、边缘性脑炎（LE）、其他AE综合征等。由于在临床和影像表现上，IIDD不同的临床表型可与AE有一些相似性，尤其在前驱症状、主要症候（如认知障碍、运动障碍、癫痫、意识水平下降）上会有相似表现，早期临床容易出现相互误诊的情况。因此，把握好两者的诊断鉴别相当必要。下面就两者的临床症候、影像学等辅助检查进行对比分析。注意区分IIDD与AE的临床症候上述提到不同的IIDD临床实体与不同的AE在临床影像可能具有某些相似性，尤其在不能进行相应AE抗体检测的情况下，更难进行鉴别诊断。NMOSD是以视神经、脊髓损伤为主的IIDD，尽管其诊断标准中有6大临床核心表现，但当早期无视神经炎、急性脊髓炎两大主要表现，而仅出现最后区综合征（呃逆、恶心和呕吐）或发作性嗜睡或其他急性间脑综合征时，则容易与早期有相同症状的播散性脑脊髓炎、抗NMDAR脑炎等相混淆。所以，早期应注意进行水通道蛋白4（AQP4）抗体、抗NMDAR脑炎抗体的检测来加以鉴别。NMOSD容易被患者和临床医师所忽视的早期临床表现是节段性皮肤瘙痒症状。He等发现伴脊髓损伤的NMOSD患者中有64.4%（38/59）出现皮肤瘙痒症状，其中有16例为首发症状，所以，尽管瘙痒不少见，但患者常常不会主动与医生诉说，医师也很少关注，甚至有患者主诉也未受到医师重视。因此，应注意瘙痒症状在NMOSD中的诊断价值，而瘙痒在AE当中少见。MS或NMOSD还常有束带感、痛性肌痉挛、Lhermitte征、核间性眼肌麻痹等相对特异的症候，可作为临床鉴别诊断的参考。在新AE诊断标准中特别提到抗NMDAR脑炎的6项临床症状，即精神行为/认知障碍、癫痫发作、运动障碍/不自主运动、言语障碍、意识水平低下、中枢性低通气6大表现，这些症状在IIDD中相对少见，对于女性怀疑为抗NMDAR脑炎的患者还应检查是否有卵巢畸胎瘤的存在。与LE不同，抗NMDAR脑炎符合弥漫性脑炎的特点，其病变可累及边缘系统之外，如皮质、皮质下、大脑白质、脑干等部位，所以，将抗NMDAR脑炎从LE中分出，成为AE的一个单独类型。当抗NMDAR脑炎脑干及脑白质受累时非常容易被考虑为IIDD，如图1所示。此外，AE的临床症候有时也容易与病毒性脑炎相混淆。尽管AE（大部分为抗NMDAR脑炎）与病毒性脑炎相比，患者年龄、性别、疾病严重程度、辅助检查等差异不明显，但AE起病时发热症状、癫痫首发的比例要低于病毒性脑炎，且临床进展相对较慢，2周至数周才达高峰。而病毒性脑炎多在1周左右达高峰，很少有不自主运动、言语障碍、中枢性低通气表现。AE中LE类型比较丰富，有抗富亮氨酸肢质瘤失活1蛋白（LGI1）抗体相关脑炎、抗γ-氨基丁酸β型受体（GABAβR）抗体相关脑炎、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（AMPAR）抗体相关脑炎、抗接触蛋白相关蛋白2抗体相关脑病、抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗体相关脑病等。这些不同的LE有各自特征性表现，可与IIDD进行鉴别。如LGI1抗体相关脑炎多表现为亚急性起病癫痫发作，以面-臂肌张力障碍发作（伴有“鬼脸样”面部痉挛及反常的上臂抖动，症状持续约几分钟，先兆期有“起鸡皮疙瘩伴立毛发作”）为特征；有急性或亚急性认知功能下降（以近记忆力和定向能力下降为著）；精神行为异常，可表现伴有幻视、幻听等精神症状；部分有顽固性低钠血症、小脑性共济失调等症候。这些特点在IIDD的各个类型当中都很少见。目前多数研究结果提示LGI1抗体相关脑炎极少与肿瘤相关，影像学在颞叶海马处容易见到病灶（图2），一般预后良好。抗GABAβR抗体相关脑炎常见于中老年男性，多为急性或亚急性起病，主要以癫痫、精神行为异常、记忆力下降为主征。其癫痫发作常为难治性全面强直阵挛性发作，甚至可呈癫痫持续状态，这在IIDD中很少见；多数患者伴有肿瘤史，其中小细胞肺癌占多数；这类患者一定要进行胸部CT或PET-CT全身扫描以除外肿瘤的存在。抗IgLON5抗体相关脑病是近年新发现的一种AE，发病年龄常在60岁左右，临床以口面部不自主运动等运动障碍和睡眠障碍为主，这些特点与IIDD、病毒性脑炎有所不同；基因为HLA-DRB1*0501和（或）HLA-DRB1*1001表达。抗AMPAR抗体相关脑炎好发于女性（约90%），平均发病年龄为60岁，多存在颞叶海马受累，临床表现以认知功能障碍为主，可伴有共济失调、头晕等症状，呈进行性加重，容易与快速进展其他原因造成的痴呆相混淆，相当一部分合并肿瘤（有的随访发现肿瘤），对免疫治疗有反应，但复发率较高（约为50%）。抗CASPAR2抗体相关脑炎的临床表现为癫痫发作、精神运动异常、莫旺综合征（表现以肌颤搐、肌强直、波动性谵妄、失眠及多汗、心律失常、消瘦等自主神经功能障碍为主）；这种脑病可通过莫旺综合征表现与IIDD进行鉴别。注意区分IIDD与AE的电生理检查、影像学检查之异同NMOSD尽管早期可能并无视力减退的临床表现，但也应注重视诱发电位检查，往往可发现临床下的P100潜伏期延长。NMOSD非患眼组的P100潜伏期与患眼组比较同样延长，这提示非患眼的视神经也有受累，这在AE当中较少见。当患者以呃逆、恶心和呕吐等最后区综合征起病或为主要临床表现时，一定要进行头颅MRI的相关检查以除外NMOSD。近年来MOG抗体成为CNS脱髓鞘病的研究热点，部分研究发现AQP4-IgG阴性的NMOSD合并抗MOG-IgG抗体阳性，且抗MOG-IgG抗体阳性患者部分合并脑炎，其临床表现多样。MOG抗体阳性的NMOSD患者更易侵袭视神经（常累及视盘及与视盘相连的球后段视神经）和下段脊髓，易出现视盘水肿，而AQP4抗体阳性多累及视神经后段、视交叉和视束等部位，脊髓上段受累为主。二者的鉴别要点详见表1。鉴别。至于同心圆硬化因有影像学的显著特点易于与AE相鉴别，急性播散性脑脊髓炎与AE鉴别有一定难度，更多依靠相关AE抗体的检测来加以判断。脑电图检查对于抗NMDAR脑炎有较大价值，除弥漫性或多灶的慢波、偶尔可见癫痫波外，异常δ刷是抗NMDAR脑炎较特异性的脑电图改变。抗AMPAR抗体相关脑炎在影像上可见受累部位以皮质为主，也可累及基底节、脑室旁白质。MRI的DWI可见有“皮质绸带征”，且脑萎缩（脊髓也可萎缩）相对进展较快是其突出特点，尤其是“皮质绸带征”类似于克雅病的表现，有助于将其与IIDD进行鉴别。抗NMDAR脑炎、LGI1抗体相关脑炎和抗GABApR抗体相关脑炎的临床与影像学特点比较详见表2。其共同特点是主要累及颞叶内侧区域（杏仁体与海马），少数LGI1抗体相关脑炎可累及基底节。因此，对于这3种AE，应更加关注其头颅MRI是否存在颞叶内侧异常信号（可以是单侧受累，一定要做FLAIR像检查），PET-CT或动脉自旋标记可见上述区域病变呈高代谢改变。对于考虑为抗CASPAR2抗体相关脑炎应特别注意神经电生理检查是否可见肌颤搐电位及纤颤电位，尤其在放松状态下可见二联、三联的运动单位放电表现更有意义；F波和重复频率电刺激可有后放电现象。对怀疑为抗IgLON5抗体相关脑病患者应重点观察其视频多导睡眠脑电图有无阻塞性睡眠呼吸暂停及快速眼球运动期睡眠行为障碍。总之，这些不同类型AE的脑电图及神经电生理特点是IIDD所不具备的，可凭此加以鉴别。总结神经科临床医生除外通过免疫手段进行抗体检测来对IIDD、AE进行鉴别诊断外，也应从临床症候、影像学表现中把握不同类型疾病的相应特点，这样才能更好地理解和掌握IIDD与AE之间的异同，从而更好地为临床服务。来源：戚晓昆, 郭起峰. 把握中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病与自身免疫性脑炎的诊断与鉴别[J]. 中华神经科杂志 , 2017 , 50 (10)MS影像上与AQP4抗体阳性NMOSD明显不一致，尤其是脊髓病变往往小于2个椎体节段，且位于脊髓的偏心部位。脑内病变除经典的垂直于侧脑室病灶外，还可累及皮质及皮质下部位，现统称为近皮质病灶。抗NMDAR脑炎的头颅MRI除可累及边缘系统外，病灶分布可超出边缘系统范围，如少数病例兼有MS的影像学特点，可累及大脑白质或脑干，应注意加以鉴别。至于同心圆硬化因有影像学的显著特点易于与AE相鉴别，急性播散性脑脊髓炎与AE鉴别有一定难度，更多依靠相关AE抗体的检测来加以判断。脑电图检查对于抗NMDAR脑炎有较大价值，除弥漫性或多灶的慢波、偶尔可见癫痫波外，异常δ刷是抗NMDAR脑炎较特异性的脑电图改变。抗AMPAR抗体相关脑炎在影像上可见受累部位以皮质为主，也可累及基底节、脑室旁白质。MRI的DWI可见有“皮质绸带征”，且脑萎缩（脊髓也可萎缩）相对进展较快是其突出特点，尤其是“皮质绸带征”类似于克雅病的表现，有助于将其与IIDD进行鉴别。抗NMDAR脑炎、LGI1抗体相关脑炎和抗GABApR抗体相关脑炎的临床与影像学特点比较详见表2。其共同特点是主要累及颞叶内侧区域（杏仁体与海马），少数LGI1抗体相关脑炎可累及基底节。因此，对于这3种AE，应更加关注其头颅MRI是否存在颞叶内侧异常信号（可以是单侧受累，一定要做FLAIR像检查），PET-CT或动脉自旋标记可见上述区域病变呈高代谢改变。对于考虑为抗CASPAR2抗体相关脑炎应特别注意神经电生理检查是否可见肌颤搐电位及纤颤电位，尤其在放松状态下可见二联、三联的运动单位放电表现更有意义；F波和重复频率电刺激可有后放电现象。对怀疑为抗IgLON5抗体相关脑病患者应重点观察其视频多导睡眠脑电图有无阻塞性睡眠呼吸暂停及快速眼球运动期睡眠行为障碍。总之，这些不同类型AE的脑电图及神经电生理特点是IIDD所不具备的，可凭此加以鉴别。总结神经科临床医生除外通过免疫手段进行抗体检测来对IIDD、AE进行鉴别诊断外，也应从临床症候、影像学表现中把握不同类型疾病的相应特点，这样才能更好地理解和掌握IIDD与AE之间的异同，从而更好地为临床服务。来源：戚晓昆, 郭起峰. 把握中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病与自身免疫性脑炎的诊断与鉴别[J]. 中华神经科杂志 , 2017 , 50 (10)2019年11月24日4614
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