子宫内膜炎

在生殖医学领域，慢性子宫内膜炎是一种常见且棘手的问题，尤其是在反复种植失败（RIF）的患者群体中。那么，针对慢性子宫内膜炎临床上有哪些治疗方案呢？口服抗生素治疗在其中又扮演着怎样的角色？ 首先需要明确的是，慢性子宫内膜炎合并RIF的患者，口服抗生素治疗是主要的治疗手段。这是因为大部分子宫内膜炎是由细菌感染引起的，而口服抗生素可有效杀灭这些致病菌，从而控制炎症，为胚胎种植创造良好的内环境。 在选择口服抗生素时，需根据药敏结果有针对性地给药。以下是一些常用的经验性抗生素治疗方案： 多西环素100mg，每日2次，连续服用14天；或左氧氟沙星400mg联合甲硝唑500mg，每日1次，连续服用14天。这两种方案对衣原体、支原体等常见致病菌有较好的杀灭作用。环丙沙星：对革兰阴性菌感染引起的子宫内膜炎疗效较好，常用剂量为500mg，每日2次，连续服用10天。阿莫西林克拉维酸：对革兰阳性菌感染效果显著，推荐剂量为1g，每日2次，连续服用8天。米诺环素：对于一些持续性、难以根治的子宫内膜炎，可尝试给予米诺环素100mg，每日2次，连续服用12天。口服抗生素治疗结束后，还需经宫腔镜检查结合活检来评估疗效。一项研究显示，在接受抗生素治疗的RIF患者中，子宫内膜炎治愈组的妊娠率和活产率较未治愈组显著提高。这提示我们，清除子宫内膜炎症，对提高RIF患者的妊娠结局至关重要。 当然，口服抗生素只是慢性子宫内膜炎的一线治疗手段。对于病情严重、反复发作的患者，可能还需联合其他治疗，如宫腔镜下分离粘连、宫腔灌注等。同时，还要注意预防感染，如规范性生活、保持会阴部清洁等，以减少子宫内膜炎反复发作的风险。 总之，慢性子宫内膜炎对于RIF患者来说绝非小问题，应引起足够的重视。规范的口服抗生素治疗，是控制炎症、提高种植成功率的关键措施。但治疗还需个体化，因病因、病情制宜，必要时联合其他手段，才能最大限度地降低子宫内膜炎对胚胎种植的不利影响。 参考文献：反复种植失败临床诊治中国专家共识[J].中华医学杂志,2023,103(2):89-100.

对于那些一次又一次经历试管婴儿移植失败的女性来说，子宫内膜炎可能是一个重要却容易被忽视的原因。那么,子宫内膜炎究竟是什么？它又是如何影响胚胎种植的呢？子宫内膜炎是指子宫内膜发生炎症,常见症状包括慢性盆腔疼痛、月经失调、不孕等。引起子宫内膜炎的病原体以细菌为主，如衣原体、淋病奈瑟菌等。子宫内膜炎可分为急性和慢性两种,急性者症状明显，慢性者症状隐匿。子宫内膜是胚胎种植和发育的土壤，其健康与否直接影响着种植结局。子宫内膜炎可通过多种机制干扰胚胎种植：炎症因子扰乱子宫内膜容受性：研究表明,子宫内膜炎患者的IL-6、TNF-α等炎性因子水平升高，抑制雌激素受体表达，降低内膜容受性，不利于胚胎种植。病原体直接损伤胚胎：衣原体等病原体可通过蛋白酶等直接损伤早期胚胎，导致着床失败。炎症反应激活免疫系统：子宫内膜炎可激活母体免疫系统，产生抗内膜抗体、抗精子抗体，加重炎症反应，并可能攻击胚胎。影响胚胎运输：子宫内膜炎可引起宫腔粘连，阻碍胚胎运输至种植部位。因此，对于反复种植失败者，尤其是有慢性盆腔疼痛、月经失调等症状者，应警惕子宫内膜炎的可能，及时就诊明确诊断。子宫内膜炎的诊断需依靠症状、体征、实验室检查等综合判断。阴道分泌物检查可发现致病菌；血常规可见炎性改变；宫腔液培养阳性可明确诊断；必要时可行宫腔镜直视宫腔情况，并行病理检查。治疗上以抗炎为主。根据病原体选择敏感抗生素。疗程2-3周。严重者可能需手术治疗。此外。还需注意性生活卫生。增强免疫力。预防反复感染。总之，子宫内膜炎是反复种植失败的重要原因之一。对于不明原因的不孕和种植失败，应提高对子宫内膜炎的警惕，必要时进行相关检查和治疗，为胚胎种植创造良好的内环境，提高妊娠成功率。

子宫内膜作为受精卵植入的场所。内膜病变可能导致子宫内膜容受性受损，分泌中期的子宫内膜分化延迟，子宫内膜中与胚胎易感性相关的局部炎症基因表达（如IL-11和CCL4）降低，妨碍自然杀伤NK细胞和巨噬细胞募集到子宫内膜中，并刺激它们产生促炎性细胞因子。反映了子宫内膜的TH1/TH2细胞因子失衡，平衡转移到TH1途径，从而对女性受精卵的植入和/或滋养层细胞的入侵产生了负面影响，进而导致不孕、移植不着床或流产。胚胎顺利在子宫内膜着床，需要各种生理过程的协调和配合，包括胚胎质量、子宫内膜容受性、母体免疫系统等过程。在胚胎质量良好的情况下，可通过调节宫腔内微环境而达到调控子宫内膜容受性。良好的子宫内膜容受性是胚胎着床成功的关键环节，近年来对改善子宫内膜的方法很多，如：血管活性药物（西地那非、阿司匹林）、宫腔灌注治疗、生物电刺激、雌激素的使用、中药针灸、干细胞等治疗。目前研究表明，应用宫腔灌注可改变子宫内膜微环境，子宫内膜容受性更好，提高患者的妊娠结局。什么是宫腔灌注呢？宫腔灌注是指在无菌的条件下，经阴道通过通液管在宫腔内注射药物治疗，改善了子宫内膜微循环，促进内膜螺旋小动脉生成和子宫内膜血管化，促进上皮和基质细胞增生化，调节毛细血管舒缩活动，提高子宫内膜血流量，促进基质水肿和蜕膜化，从而利于胚胎黏附、植入。宫腔灌注给药的优点是局部浓度高，系统效应小，成本低，宫内给药可以将药物直接作用在宫腔内，这是一种有利的、辅助的选择，因为它最小化了全身毒性，并使用较少的药物来最大化作用部位的浓度，从而达到治疗作用。其主要机制可能与灌洗液冲洗宫腔改变宫腔微环境有关。有助于胚胎在宫腔的着床和发育，从而提高了胚胎着床率，临床妊娠率，降低胚胎种植失败率、生化妊娠率、早期流产率等。宫腔灌注治疗，主要针对试管婴儿反复移植失败、子宫内膜薄，子宫内膜炎等情况的一种治疗手段。但灌注不同的药物该如何选择，需根据患者的病因不同，因人而异。常用的灌注药物一般有：HCG，地塞米松，粒细胞集落刺激因子，生长激素，环孢素，克林霉素，左氧氟沙星，替硝唑，硫酸庆大霉素，环丙沙星等。01绒促性素（HCG）：宫腔灌注人绒毛膜促性腺激素（HCG）可以显著抑制子宫内膜中胰岛素样生长因子结合蛋白１和巨噬细胞集落刺激因子的含量，募集多种子宫内膜免疫细胞到种植位点发挥作用，并且在种植窗口期HCG诱导子宫内膜分泌多种细胞因子促进胚胎滋养层细胞的侵袭，帮助胚胎种植。02地塞米松子宫内膜上是有地塞米松受体的。宫腔灌注地塞米松，可改善子宫内膜炎症；降低子宫NK细胞；调节内膜TH1/TH2细胞因子平衡。03粒细胞刺激因子宫腔灌注外源性G-CSF能够刺激子宫内膜血管网中白细胞的生成及成熟，子宫内膜表现为非感染性炎性状态，进而分泌各种蛋白酶，使表达于子宫内膜腺上皮细胞的表面分子结构和功能发生一系列变化，介导内膜细胞-基质细胞间、胚胎-内膜间的联系，促进滋养细胞的侵入。04 生长激素生长激素是由腺垂体分泌的一种多肽激素，研究显示：人类子宫内膜上含有生长激素受体，生长激素通过直接作用于内膜上的生长激素受体，或诱导胰岛素样生长因子-1的产生而间接发挥作用。促进子宫内膜的腺体增生，腺腔的扩大及血管的修复、生长、调节和分化，内膜的厚度进一步增加，改善子宫内膜容受性。05 环孢素子宫内膜自然杀伤细胞（uNK）细胞数量和毒性的增加可能会促进过度的新生血管生成，诱导过度的炎症反应，并在母胎界面产生高浓度的活性氧，导致母体排斥胚胎，导致着床失败或流产。环孢素作为一种免疫抑制剂，可通过多种途径发挥免疫抑制作用，抑制过强的细胞免疫及体液免疫因子的表达，减少免疫性抗体的产生，从而抑制母胎界面过强的免疫炎性反应。06环丙沙星，克林霉素，替硝唑，左氧氟沙星，硫酸庆大霉素子宫内膜炎，大量炎症细胞浸润，引发内膜增生，并可造成细胞毒性作用，杀伤精子，影响胚胎着床。内膜上细菌微生物可刺激机体免疫功能，引起免疫异常激活，释放免疫炎症因子，降低子宫内膜容受性，也会影响胚胎着床，或影响胚胎的生长发育，造成不孕或流产。通过宫腔灌注抗菌药，可直接进入子宫内膜病灶，避免了全身途径给药的肝脏首过效应，能发挥较强抗菌作用，同时可改善子宫内膜血液循环，抑制血小板聚集，达到抗菌消炎、改善宫腔内环境等效果。宫腔灌注的时机操作方法确保在没有阴道炎、未孕状态下，月经干净2-3天至排卵前灌注。患者排空膀胱后取截石位，用窥阴器暴露宫颈，常规消毒铺巾，将灌注药液注入到5mL注射器内，连接通液管，轻轻插入宫颈管，进入宫腔内，当触及宫底部时，调整通液管口 距宫腔底部约5mm时，将灌注液缓慢推入宫腔，待注射器内药物注射完后，抽吸少量空气将通液管中剩余的药物全部推入宫腔，最后取出通液管。患者臀高仰卧位休息10-30min后即可下床活动。根据患者的具体情况，对药物反应的不同，治疗周期也不同，一般2-4个周期，每个周期灌注2-3次。在治疗前二天至治疗后二天内禁止同房，注意保持外阴的清洁卫生。灌注后如果出现异常情况及时联系医生。另：宫腔灌注的同时，灌注管和药液对子宫内膜局部微小的机械刺激，可促进子宫内膜小螺旋动脉重铸，改善局部循环，在提高临床妊娠率中起作用。目前关于宫腔灌注治疗的效果还存在有一定的争议，因此应该根据病人的实际情况，制定宫腔灌注方案。参考文献：[1]EfficacyofIntrauterinePerfusionofCyclosporinAforIntractableRecurrentSpontaneousAbortionPatientsWithEndometrialAlloimmuneDisorders:ARandomizedControlledTrialLongZhao1†,LijuanQi2†,JinhuaFu2,ShuqinBi2,LinLi1andYinghuiFu2 1DepartmentofNephrology,TheAffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao,China,2DepartmentofObstetrics,QingdaoJinhuaGynecologyHospital,Qingdao,China[2]EffectofLevofloxacinperfusioninthetreatmentofpatientswithchronicendometritisandinfertilityanditsinfluenceoninflammatoryfactorsandpregnancyoutcomesZHOUCaixiaDAIHuiyingZHENGXiaoli[3]EffectofintrauterineinfusioncombinedwithdoxycyclineoninfertilitycomplicatedwithchronicendometritisandoutcomeofartpregnancyLiuRenjie,TanZongfian，DuXuyuan，LiuJuan，ZhouCongrong(Departmentofreproductivemedicine,Gu扬houProvincialPeople'sHospital,Gu@ang550002，China)[4]吕爱霞,秦红平,莫少康,等.冻融胚胎移植使用阿托西班、子宫内膜搔刮、粒细胞集落刺激因子宫腔灌注对反复移植失败患者妊娠结局的影响[J].中国性科学,2023,32(6):100-104.DOI:10.3969/j.issn.1672-1993.2023.06.024.[5]向富森,孙甫,刘丽莹,等.生长激素宫腔灌注联合激素替代周期在薄型子宫内膜患者冻融胚胎移植效果分析[J].中国计划生育学杂志,2022,30(10):2299-2303.DOI:10.3969/j.issn.1004-8189.2022.10.025.[6]陈玉竹陈朝军陈蔚清慢性子宫内膜炎干预治疗后对IVF－ET助孕结局的影响（贵州省人民医院生殖中心５５８２００）[7]DiscussiononValueofCD138intheDiagnosisandTreatmentofPatientswithRecurrentAbortionCausedbyChronicEndometritis//LIANGBaozhu1,WUXiaoming1,XUShuguang2,LIANLijuan1(1ReproductiveMedicineCenter,2DepartmentofPathology,JiangmenMaternalandChildHealthcareHospital,Jiangmen 529000,China)[8]李景聪，国玉寒，王慧清中国误诊学杂志2007年7月第7卷第14期ChinJMisdiagn，Jul2007Vol7No．14克林霉素庆大霉素等联合经宫腔灌注配合理疗治疗慢性盆腔炎疗效观察[9] GREENWOODSM,MORANJJ.Chronicendometritis:morphologicandclinicalobservations[J].ObstetGynecol,1981,58(2):176-184.[10]KITAYAK,YASUOT.Immunohistochemistricalandclinicopathologicalcharacterizationofchronicendometritis[J].AmJReprodImmunol,2011,66(5):410-415.[11]SONGDM,FENGXD,ZHANGQ,etal.Prevalenceandconfoundersofchronicendometritisinpremenopausalwomenwithabnormalbleedingorreproductivefailure[J].ReprodBiomedOnline,2018,36(1):78-83.[12]FÉGHALIJ,BAKARJ,MAYENGAJM,etal.Systematichysteroscopypriortoinvitrofertilization[J].GynecolObstetFertil,2003,31(2):127-131.[13]CICINELLIE,MATTEOM,TINELLIR,etal.Chronicendometritisduetocommonbacteriaisprevalentinwomenwithrecurrentmiscarriageasconfirmedbyimprovedpregnancyoutcomeafterantibiotictreatment[J].ReprodSci,2014,21(5):640-647.[14]卢士燕，综述，吴瑞芳等。蜕膜自然杀伤细胞与母胎界面的免疫调节［J］河北医科大学学报2002,23(3):181-183[15]陈瑶，孙丽君.抗生素联合宫腔灌注治疗对慢性子宫内膜炎患者妊娠结局的影响［J］．临床研究2022，30(12) ：23-26[16]王梓骅，任春娥，任文超等。宫腔内灌注地塞米松对胚胎反复种植失败患者的疗效［J］．实用医学杂志2021,37（8）：1064-1067[17]魏珑珑,张翠莲.抗生素对首次种植失败合并慢性子宫内膜炎女性再次冻融胚胎移植结局的影响研究[J].中国全科医学,2022,25(21):2605-2609

反复自然流产，是指是指与同一性伴侣发生的3次或3次以上的自然流产，而其中的50%的病因不明，称为不明原因复发性流产。在反复自然流产的众多病因中，有一种情况您不可忽视了------那就是：慢性子宫内膜炎。今天，我和大家分享一下慢性子宫内膜炎与反复自然流产的关系。在进入正式话题之前，我们先来看一下这样一名患者：王某某，女，30岁，既往有2次孕8周内的自然流产的病史，因“计划妊娠2年余未孕，自然流产2次”来我院行宫腔镜检查及子宫内膜病理检查，术后病理结果诊断提示：慢性子宫内膜炎，CD138阳性浆细胞18个。1、什么是慢性子宫内膜炎慢性子宫内膜炎指以子宫内膜间质中异常浆细胞的浸润为特点的子宫内膜持续炎症。2、反复自然流产与慢性子宫内膜炎的关系慢性子宫内膜炎在研究人群的发病率为24.4%，在反复自然流产的人群中患病率高达57%。经过治疗后，反复自然流产患者的临床妊娠率和活产率明显提高[1]。因此，2017年的欧洲指南提出：建议对反复自然流产患者孕前行子宫内膜活检术，明确是否存在慢性子宫内膜炎[2]。3、慢性子宫内膜炎的临床表现是什么？  通常慢性子宫内膜炎没有明显症状、或者只有轻微下腹、腰骶部不适，异常子宫出血、白带增多等非特异性症状。4、慢性子宫内膜炎的病因有哪些？（1）感染因素：化脓性细菌：链球菌、葡萄球菌、肠球菌、大肠杆菌、沙眼衣原体、淋球菌、支原体、解脲脲原体、结核杆菌等；（2）医源性因素：子宫介入治疗、宫内节育器；（3）流产或分娩后胎物残留；（4）子宫腔内病变：如子宫内膜息肉、子宫内膜增生、粘膜下子宫肌瘤等。5、慢性子宫内膜炎的诊断标准宫腔镜检查结合组织病理学检查、CD138免疫组化检查被认为是诊断慢性子宫内膜炎的最佳方法。宫腔镜下的特点：（1）子宫内膜间质水肿、局灶或弥漫性充血。（2）子宫内膜微小息肉(直径小于1mm)。6、慢性子宫内膜炎的治疗方案（1）口服抗生素治疗：口服多西环素一个周期(100mg/次，2次/日，14d)，并在下次月经周期行内膜活检和CD138免疫组化，病检提示治愈率达到92.3%[3]。（2）对于多西环素治疗无效的，给予甲硝唑(250mg/次，2次/日，14d)和莫西沙星(200mg/次，2次/日，14d)联合治疗，病检提示治愈率达到99.1%[3]。（3）对于常规抗生素治疗无效时，可以行子宫内膜细菌培养+药物敏感试验，根据药敏结果进行药物选择，也可以改变给药途径，比方说，宫腔灌注抗生素等。综上所述，对于反复自然流产的患者，建议行宫腔镜检查排除慢性子宫内膜炎的存在，及时的诊断和治疗，对于患者的妊娠预后明显改善。参考文献[1]PaulPirtea,EttoreCicinelli,RosalbaDeNola,etal.Endometrialcausesofrecurrentpregnancylosses:endometriosis,adenomyosis,andchronicendometritis.FertilSteril.2021Mar;115(3):546-560.2]乔杰。复发性流产孕前管理。中国实用妇科与产科杂志2018年12月第34卷第12期,1309.[3]KitayaK,MatsubayashiH,TakayaY,etal.Livebirthratefolowingoralantibiotictreatmentforchronicendometritisininfertilewomenwithrepeatedimplantationfailure[J].AmJReprodImmunol,2017,78.