皮肤病

Sneddon综合征（SneddonSyndrome，SS）是一种罕见、暂时性或慢性、缓慢进展性神经皮肤综合征。以泛发性葡萄状青斑及复发性脑血管事件为典型特征。（下肢紫罗兰色、斑驳网状皮肤发绀模式）1907年Ehrmann在1例梅毒患者中首次描述了葡萄状青斑。自1959年孤立的网状青斑伴中风的病例陆续报道。1965年Dr.IanBruceSneddon首次详细分析了6例泛发性葡萄状青斑伴复发性中风的病例，这些病例无系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、梅毒等系统性疾病。直至1970年代，“Sneddon综合征”这一术语才开始普遍使用。为增进对SS认知，现对其临床表现等作一简述。1、分类依据抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物及抗β2糖蛋白I检查结果分为：抗磷脂抗体（aPL）阳性SS、aPL阴性SS。＜50%SS可见aPL抗体阳性。aPL阳性SS临床行为类似于原发性aPL抗体综合征，典型特征为继发性血栓形成倾向、复发性妊娠丢失、复发性血栓相关合并症。aPL阳性SS的血小板减少症、癫痫、舞蹈症风险更高；aPL阴性SS的葡萄状青斑更厚（＞1cm）。Schellong等建议另一种SS分类方法：原发性SS，无任何明显病因；继发性SS，合并自身免疫性疾病或血栓形成倾向。2发病机制具体不详。存在自身免疫/炎症性疾病学说、血栓形成性疾病学说等多种学说。遗传背景（如ADA2基因突变）、炎症、血栓形成倾向、自身免疫等均参与发病。3临床表现典型SS表现为典型皮损+复发性中风。约80%SS为女性。中位诊断年龄为40岁，但有儿童发病报道。3.1皮损表现典型皮损呈片状、网状、紫罗兰色皮肤色素异常，即葡萄状青斑。亦有网状青斑报道。就SS皮损属葡萄状青斑还是网状青斑尚存争议。年幼而儿童，良性网状皮损被描述为大理石样皮肤。葡萄状青斑的发生与持久性局灶中央小动脉闭塞相关，可呈分枝网状模式、残破环状。真皮小动脉供应环形真皮节段，环形外周的低速血流、低氧状态伴反应性小静脉扩张可导致紫罗兰色环的发生。皮损常早于复发性中风10年以上发生。不足半数患者因葡萄状青斑寻求治疗。部分病例中，葡萄状青斑的意义仅在中风发生时才被发现。葡萄状青斑常首先见于下背部、臀部，缓慢进展并累及手臂及股部的背侧。面部、手、足罕见受累。皮损呈无痛性，常与溃疡、水肿无关。葡萄状青斑严重度与神经系统表现严重度无关。非典型向心性进展罕见，伴更小、疼痛性皮损自手与踝开始播散，有发生溃疡风险。相比于网状青斑，葡萄状青斑的肤色异常不因温暖而改变。但当暴露于更冷的周围环境中时，葡萄状青斑可见暂时性波动。育龄期葡萄状青斑最显著，绝经后缓慢改善。神经系统症状急性恶化时皮损可见加重。其他皮肤表现包括手足发绀、雷诺现象、血管瘤病、局限性皮肤溃疡、环形萎缩性扁平苔藓、周围坏疽、皮肤红斑、局限性硬皮病等，但这些皮肤表现并非SS特征，而提示合并自身免疫性疾病。3.2神经系统表现神经系统表现常呈3期：第1期：前驱症状，如头疼、头晕、眩晕为主；该期早于葡萄状青斑发生。第2期：复发性短暂性脑缺血发作（TIAs）、完全性中风；第1期的非特异性症状可持续存在。第3期：显著的认知下降、早发性痴呆。头痛可模拟紧张性头痛、偏头痛、持续性偏头痛等，与高血压无关。缺血性中风：感觉运动症状为最常见表现，多因大脑中动脉的浅部和（或）深部分枝受累所致；视力受损或失语症第2常见，其次为急性偏身轻瘫。（头颅MRI示皮质下多发慢性缺血灶、弥漫性脑萎缩）出血性中风：脑内出血、脑室内出血、弥漫性蛛网膜下出血、硬膜下血肿等，多继发于员发现脑动脉闭塞/狭窄所致血管破裂。抗血小板、抗血栓药治疗中亦可见继发性出血。早发性痴呆与精神症状：部分痴呆与亚临床复发性中风相关。精神症状、自杀倾向均有报道。癫痫与运动障碍：癫痫多继发于症状性脑梗死。运动障碍罕见报道。（脑MRI示大脑左中动脉区域急性缺血性梗死）3.3其他心脏表现：心脏瓣膜增厚（二尖瓣、主动脉瓣最常见受累）、Libman-Sacks心内膜炎、心肌梗死、高血压性心脏病、进行性主动脉关闭不全等。高血压：收缩期不稳定性高血压等。眼科病变：视盘巨动脉瘤、黄斑水肿伴硬性渗出、视网膜动脉分枝阻塞、视网膜静脉闭塞、视网膜动静脉分流、视网膜血管增殖等颅外动脉及静脉血栓形成：肢端动脉血栓、肠系膜上动脉栓塞、肾动脉栓塞、深静脉血栓形成、肺栓塞等。

一、什么是色素失禁症？色素失禁症（Incontinentiapigmenti，IP）是一种罕见的X连锁显性遗传性疾病，具有特征性皮肤、眼、骨骼、牙齿、中枢神经系统等多系统异常。发病率约为1/50000，病例一般为女性，男性病例一般因病情严重而在胎儿期死亡（男性致死）。二、色素失禁症的致病机制目前已知唯一引起IP的基因为位于Xq28的IKBKG（又称NEMO基因），IKBKG基因突变导致NF-κB信号通路异常，导致细胞功能紊乱及细胞快速凋亡。80%的患者致病基因为IKBK基因4-10号外显子缺失。图1.NEMO蛋白的结构域（从N端到C端）（图源文献）IKBKG基因缺失→编码的NEMO蛋白失活→NF-κB信号通道受损→免疫、炎性反应和细胞凋亡异常→多系统损害图2.NEMO的功能色素失禁症中，缺乏NF-κB关键调节因子(NEMO)导致NF-κB无法被激活，正常的NF-κB通路可以防止肿瘤坏死因子（TNF）诱导的细胞凋亡。三、色素失禁症的遗传方式遗传方式：X连锁显性遗传；主要受累女性（男婴病情重常宫内死亡）若女方为患者时，与正常男性生育后代时，患儿无论男女，均有50%的概率患病。若男方为患者时，与正常女性生育后代时，生育女孩为患儿，生育男孩为正常人。四、色素失禁症的临床特征（一）皮肤表现90%以上患者有皮肤改变或损伤，多见于躯干和四肢。表现为顺着皮肤Blaschko线的方向发生皮损和/或斑纹。皮肤改变可分为四个阶段：图3.Blaschko线的典型走向（图源教材）（二）皮肤外表现除皮损以外，患儿还可伴有神经系统损害（表现包括癫痫发作、智力迟钝、昏迷或意识障碍等）、骨骼异常(并指/颅骨变形/侏儒症)、眼部病变(斜视/白内障/视网膜脱离/视神经萎缩等)、牙齿异常（缺牙/牙齿发育不全/畸形）、毛发异常和指甲异常等。五、如何诊断色素失禁症？IP的初步诊断取决于临床表现和患者家族史。图4.IP更新版诊断标准辅助检查（一）皮肤活检（二）基因检测与诊断IP不会影响怀孕及生育，但女性患者易发生流产。IP女性患者孕期应考虑胎儿检测，包括分子学检测及植入前遗传学诊断、绒毛膜取样等。IP男性患者表现为体细胞嵌合，而不是生殖细胞嵌合，因此男性患者所生的女儿不会患病。图5.IP的基因诊断流程六、色素失禁症需要与哪些疾病鉴别？1、大疱性表皮松解症：常在摩擦或创伤增加的部位（如尿布分布）。2、水痘带状疱疹：在不同的愈合阶段都有散在水疱。3、传染性软疣：最初表现为散在的圆顶状丘疹，并最终出现中央脐。4、线状表皮痣：也存在于Blaschko沿线，但皮肤呈棕色斑块或疣状丘疹，无皮外受累。5、线状涡轮状痣样色素增多病：早期没有炎症呢个，活检可见显著的表皮色素沉着和缺乏角化不良。七、色素失禁症的治疗与预后本病无特异性治疗，一般是对症治疗。皮肤皮损通常会自发消退，无需特殊治疗；若疾病初期发生感染，可外用糖皮质激素类药膏减轻皮肤症状。伴随的毛发牙齿、眼和中枢神经系统的病变不随之好转，推荐定期进行基本的神经系统、眼科和牙科检查，以及对母亲进行检查及遗传咨询。目前认为IP的远期预后取决于是否合并其他系统受累，尤其是神经系统和眼部，如有则预后欠佳。

硬化性苔癣（lichensclerosus，LS）是一种可发生于各年龄段的慢性炎症性皮肤病，通常累及肛门生殖器部位，可引起瘙痒和疼痛。LS的治疗仍谈不上满意，特别是女性患者，具有致残性瘢痕形成和癌变风险。因此，有必要提高认识，早诊断、早治疗。近期，欧洲指南出台，对LS的临床管理作出了具体的循证医学指导，一起来学习！不再强调萎缩，根据临床特征诊断LS此前被称为硬化萎缩性苔藓，本版指南建议去除「萎缩」二字将其称为「硬化性苔藓」，因为有些LS病例表现为上皮肥厚而非萎缩。另外，女阴干枯症、干燥闭塞性龟头炎、白斑病等旧术语也不建议再使用。女性LS好发于阴唇间沟、小阴唇、阴蒂包皮、唇后联合、会阴和肛周，男性则好发于龟头、冠状沟、尿道口和包皮。生殖器外LS相对罕见。女性常见瘙痒、灼热感、皲裂出血等症状，还可因狭窄和瘢痕形成导致性交疼痛、快感降低，甚至无法性交。女童可因排便疼痛导致便秘。LS的原发皮损为扁平的象牙白色斑点（见图1c和图2），可融合为皱缩变薄或角化过度性损害（见图2和图3b）。在女阴或阴茎，可出现水肿、白斑边缘红斑、皲裂，也可出现紫癜或瘀斑。图1.阴蒂周围和阴唇间沟重度a）和轻度（b）角化过度；早期LS无硬化改变，但患者主诉瘙痒，性交时皲裂和左侧小阴唇缩短（c）；（d）阴蒂周围和唇后联合白色损害；（e）阴蒂上方重度角化过度和融合导致阴蒂包埋、小阴唇缩小/吸收图2.背部陶瓷样角化过度性LS图3.男性LSa）龟头白色损害和冠状沟糜烂；（b）冠状沟角化过度性斑块；（c）龟头苍白硬化伴尿道口受累；（d）男童继发性包茎LS的诊断通常依据特征性的临床外观，必要时行病理活检。活检前应停药3周，从典型皮损取材，通常选取白色外观区域，或在阴唇间沟皲裂或糜烂时从皲裂两端取材，在小阴唇缩短时从阴唇后端取材。LS的典型病理改变包括：致密的正角化过度；表皮萎缩；基底细胞变性；真皮玻璃样变；界面皮炎伴淋巴细胞带状浸润，尤其见于玻璃样变的水肿性真皮上方；被毛皮肤毛囊角栓（图4）。图4.早期LS的病理改变（a,b）：表皮棘层肥厚伴角化过度、表皮突延长，真皮浅层淋巴细胞苔藓样浸润和轻度水肿，浅丛血管轻度扩张；晚期LS：表皮萎缩伴正角化过度，表皮突部分消失，广泛的表皮下水肿，胶原纤维肿胀和均质化，血管和淋巴管扩张，淋巴细胞苔藓样浸润被水肿推向真皮中层。7方面治疗管理建议，参考推荐强度1.皮肤护理和基础治疗推荐：推荐外用软膏剂型，代替乳膏或凝胶；鼓励患者接受充分治疗，在临床表现加重时，排除其他原因如过敏、感染和恶性肿瘤。建议：避免诱因如外伤、不必要的手术、穿刺、过度潮湿或清洁产品、合成材质的过紧内衣、使用湿巾；勤换失禁垫、吸收护垫、尿不湿保持局部干燥，加强尿失禁护理；避免外用非处方药、缓和性草药、外用抗组胺药，以防引起接触过敏。无法推荐：无推荐丝质内裤是否优于棉质；无推荐能否使用口服避孕药。2.外用药治疗3.物理治疗推荐：推荐生殖器外LS接受紫外线光疗。建议：建议女性生殖器LS患者在考虑了致癌性和现实性的前提下将UVA1光疗作为二线治疗。不推荐：不推荐女童和男童生殖器LS患者接受紫外线光疗、光动力疗法、激光治疗。4.系统治疗建议：建议男性和女性生殖器LS患者在需要系统治疗时使用阿维A；建议男性生殖器LS和生殖器外LS患者在需要系统治疗时使用甲氨蝶呤。不推荐：不推荐使用对氨基苯甲酸钾治疗LS。5.手术治疗建议：建议按照指南接受激素治疗后仍存在持续性腔口狭窄，导致排泄或性交困难的女性患者接受解除黏连/黏连分离/会阴成形术；建议按照指南接受治疗如外用激素仍存在包茎的男性或男童患者接受包皮环切术，首选完全包皮环切；建议按照指南治疗后仍有瘢痕形成或系带缩短的男性或男童，接受系带成形术联合皮损内注射曲安奈德或包皮环切术；建议由于尿道狭窄导致排尿或性交困难的男性采取口腔黏膜移植进行尿道成形术。不推荐：不推荐女童生殖器LS患者接受手术治疗。6.妊娠期管理推荐：推荐LS妇女采取阴道分娩，除非存在禁忌症；推荐妊娠期接受维持治疗，包括采用控制病情所需的最低频次外涂强效激素如糠酸莫米松；推荐在产后对患者密切监测，确保活动性LS患者继续接受治疗。7.随访推荐：推荐LS患者每1~6个月复诊一次，直至病情稳定，此后可每年复诊1次；推荐强效激素治疗无效或有癌前病变的成人女阴或阴茎LS患者，由专科医生如皮肤科医生、妇科医生或泌尿科医生进行随访；推荐将存在排泄困难的患者转诊至专科医生如泌尿科或泌尿妇科医生；推荐的随访项目包括监测治疗效果，询问是否存在排尿、排便和性功能异常，监测是否出现癌前病变或癌变，确保治疗依从性。建议：建议轻度LS患者由全科医生或自行监测病情；

新加坡的严峻刑罚在文明国家里，是少有匹敌的，而新加坡鞭刑，1948年有严格的规定，打在屁股上的次数，鞭的宽度等，意思说让你疼，但不取你的性命。《红楼梦》贾政打宝玉的屁股是按照祖宗的规矩来的，看来打屁股是个传统。为什么伤害的总是屁股。有种说法是屁股经得起打，而且自愈修复能力强。今天就给大家讲讲伤在屁股上的疾病。上周来了一个二侧屁股反复流脓的病人，还贴了一大块纱布，在皮肤科一直当作皮脂腺炎治疗，3-4年未见好转。“在发病早期，皮肤可出现单个或多个与毛囊大小一致、发红、肿胀的小硬结、疖肿、脓包，随时间延长形成皮下溃疡、窦道，窦道皮下相通，融合成片，病变处皮肤呈暗褐色，皮肤变硬、变厚，部分形成瘢痕挛缩，且排出带有臭味的脓性分泌物，常常用纱布包裹着创口，严重影响了生活质量。”医学上叫化脓性汗腺炎，又称反常性痤疮。1854年由法国外科医生Aristide描述的，中医又称“串臀瘘”“蜂窝瘘”。通常在青春期后起病，好发于腋窝、腹股沟、臀部及肛周等大汗腺分布区域。多发生于女性，但在肛门周围区域病变中，男性通常占主导地位。疾病进展过程为：毛囊－皮脂腺－大汗腺功能受损，病变部位毛囊底部角化过度，导致毛囊堵塞、扩张、破裂而释放内容物进入真皮层，机体免疫系统被激活诱发炎症级联反应。目前认为与多种因素有关，主要为遗传因素、环境因素、免疫因素、内分泌因素等。除此之外，细菌感染、吸烟、肥胖、摩擦刺激也是其危险因素。发病可呈家族性或散发性，约有三分之一有家族史。可伴发多种疾病，主要包括风湿性疾病、代谢综合征、炎症性肠病、抑郁症等。慢性炎症可导致继发鳞状细胞癌。最近发表的一项研究显示：与克罗恩病以及溃疡性结肠炎有显著因果关系。2021年，《中国的化脓性汗腺炎诊疗专家共识》的分型：1.寻常型指符合诊断标准，缺乏其他特异性表现；2.摩擦疖肿型特征性表现为易受摩擦部位（如大腿、臀部）出现多发性、深在性的结节和脓肿；3.瘢痕毛囊炎型特征性表现为皮损少且表浅，但常有瘢痕形成；4.聚合型特征性表现为面部和背部有囊肿和聚合性痤疮；5.综合征型患者伴有坏疽性脓皮病、关节炎等其他疾病，表现为各类综合征；6.异位型特征性表现为面部出现典型的皮损表现。Ｈurley分级为最常用分级方式：Ⅰ级（轻度）：单个或多个结节、脓肿，无皮肤窦道及瘢痕形成；Ⅱ级（中度）：复发性结节脓肿伴皮肤窦道及瘢痕形成；Ⅲ级（重度）：病变弥漫分布，具有多个相互穿通窦道和脓肿。肛周化脓性汗腺炎是一种大汗腺感染后，在皮内和皮下组织形成的范围较广的炎性皮肤病症，常并发脓肿、复杂性窦道和瘘管，可反复发作，广泛浸润。其诊断要点：①皮肤大汗腺部位反复发作多发性结节，持续时间最少3个月。②肛周结节红肿、化脓、溃破后，逐渐广泛蔓延，形成许多浅表性皮下瘘管、窦道和小脓肿，可有条索状融合的倾向。瘘管和肛管常无明显联系，肛管直肠内无内口。③非大汗腺部位的耳后有黑头粉刺存在是本病早期诊断的标志。④凡肛门有反复发作的化脓性感染、破溃和切开引流史者，都应考虑到此病。1.克罗恩病，克罗恩病初肛周病变外常伴胃肠道症状，而化脓性汗腺炎易累及特异性区域（腋窝、腹股沟、臀部等），临床发现克罗恩病与该病为共存病，概率高达３９％。2.肛瘘，化脓性汗腺炎肛周病变部位位于皮下及皮下组织，窦道位置表浅，病变范围广泛，多无内口，但可见多个外口，外口距肛门较远；而肛瘘瘘管常累及括约肌间，内口多位于肛隐窝处。3.藏毛窦，病损多见于骶尾部，病程进展缓慢，最终需病理活检鉴别，囊壁内可见到毛干，囊肿周围混合炎症细胞浸润及肉芽组织。早期发现早期治疗对患者今后生活的改善尤为重要。根据国内外指南的建议，目前有许多治疗选择，但其有效性和安全性各不相同，在疾病尚未发展到需要手术治疗时，选择有效的治疗方法来改善病情和减少不良反应可能成为未来的一个问题。根据该疾病目前诊疗指南的建议，抗生素、维A酸、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂用于治疗疾病的不同发展阶段。外科治疗通过清除病变的毛囊和皮脂腺、病损处的炎性物质、上皮窦道及角质碎屑等皮下异物，控制炎症并预防其进行性浸润发展、促进创面愈合、遏制瘢痕形成，对中重度化脓性汗腺炎的治疗具有不可替代的作用。术后中药熏洗坐浴有利创口愈合：清热祛湿汤方组成:黄柏30g、金银花30g、黄芩15g、蒲公英20g、黄连6g、苍术10g、侧柏叶15g、枳壳10g、五倍子10g、防风10g、明矾10g、玄明粉30g、甘草10g，每日1剂，连续治疗1个月。清热祛湿汤方中：金银花、蒲公英、黄柏用作君药，以清热燥湿、消肿解毒、通淋散结，以治其本。选用黄芩、黄连、苍术作为臣药，以助君药清热燥湿、解毒泻火、健脾之效。选取防风、花椒、侧柏叶作为佐药，用以凉血止血、祛湿消肿、杀虫止痛、止痒;选取五倍子、玄明粉作为佐药，能收敛固涩、解毒软坚、散结泄实，选取枳壳以宽中行气、消肿行滞。选用甘草用作使药，能调和诸药、补中益气、缓急止痛。全方合用共同发挥清热祛湿、泻火解毒、消肿止痛、软坚散结之效。中药熏洗坐浴能促使药物有效成分透过皮肤组织，促使局部肉芽组织吸收，提高消炎、抗菌、消肿、镇痛的作用，以促进创面愈合结语：化脓性汗腺炎是一种慢性、难治、易复发的皮肤疾病，其带来的瘙痒、疼痛和创面异味等严重影响了患者的生活质量和心理健康。该病的诊治应由多学科联合完成。其中，外科治疗对于化脓性汗腺炎创面具有不可替代的作用。因此，早期发现早期治疗对患者今后生活的改善尤为重要，生活方式的管理对控制疾病进展也非常重要，其中包括戒烟、减重、合理饮食结构、创面护理、必要的心理指导以及精神支持等。对化脓性汗腺炎来说，没有外科的干预，自愈能力再强的屁股，也无能为力。

摘要皮肤色素沉着能够有效保护皮肤免受紫外线伤害，这一过程依赖于黑色素，黑色素由表皮中的黑素细胞产生并转移到周围的角质细胞中。目前，黑素细胞中黑色素合成和转运的分子机制已经得到了很好的阐明，但关于黑色素在角质细胞中的转运和处理过程却知之甚少。在过去的几十年里，人们提出了不同的模型来解释黑色素在细胞和分子水平上的转运过程。然而，这仍然是一个有争议的话题，因为已经提出了多达四种不同的模型，并且每种模型都有支持其观点的证据。本文综述了当前关于黑色素胞吐、内化、处理和极化的调控知识。针对不同的转运模型，我们讨论了它们如何在不同条件下（如组成性皮肤色素沉着和适应性皮肤色素沉着，或生理和病理条件）共存以调节皮肤色素沉着。此外，我们还讨论了最近的证据，这些证据揭示了黑素细胞对黑色素胞吐的调控、角质细胞对黑色素的内化，以及黑色素如何在这些细胞内的一个我们提议命名为“黑素角质溶酶体”的隔室中储存。最后，我们回顾了关于黑素角质溶酶体在角质细胞核上方定位的分子机制的最新进展，这些黑色素-角蛋白体形成了核上帽，保护核DNA免受紫外线辐射。因此，我们全面概述了当前关于调节皮肤色素沉着的分子机制的知识，从黑素细胞中的黑色素胞吐到角质细胞中的内化，再到角质细胞内的处理和极化。对这些分子机制的深入了解将阐明该领域长期存在的关键问题，这些问题对于理解皮肤色素沉着至关重要，并且可以揭示细胞器生物学的基本知识。最终，这一知识可以推动新型治疗策略的发展，用于治疗给患者和全球卫生保健系统带来沉重社会经济负担的色素沉着不足或色素沉着过度障碍，以及化妆品应用。关键词:黑色素;黑素细胞;角化细胞;黑素体;黑素核;黑素角质溶酶体;黑色素转移;黑色素加工;黑色素极化引言皮肤是人体最大的器官，在水平衡、体温调节以及防止外来物质和紫外线（UV）辐射方面发挥着基础性作用。皮肤的表层——表皮——主要由角质细胞构成，这些细胞占该层细胞的80%以上。角质细胞根据其分化状态分为五个不同的层：基底层、棘层、颗粒层、透明层（仅在厚皮肤中可见）和角质层。表皮还含有黑素细胞，这些细胞是胚胎发育期间由神经嵴分化而来的特殊细胞。黑素细胞分散在整个基底层中，并可以伸出树突与多达40个角质细胞接触，形成“表皮-黑素单元”（图1A）。黑素细胞的功能是合成色素黑色素，然后将其转移到角质细胞中。黑色素有两种类型：黑色/棕色的真黑素和黄色/红色的褐黑素。这些黑色素在黑素细胞内的黑色素体中合成，黑色素体是溶酶体相关细胞器（LROs），因为它们是由内体衍生而来，含有溶酶体标记物，并且在其生物发生的早期阶段是酸性的。黑色素体表现出四种不同的成熟阶段：在I期和II期，它们是无色的，最初类似于多泡核内体。虽然褐黑素体保持球形，但真黑素体由于前黑素体蛋白（PMEL）的内部纤维核化而呈椭圆形。真黑素合成所需的黑色素生成酶，包括酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白（TYRP1/2），被募集到III期黑色素体中，黑色素开始逐渐沉积在PMEL纤维上，直到黑色素体完全着色（IV期）。成熟的黑色素体在黑素细胞树突中积累，然后转移到角质细胞中。被角质细胞内化后，黑色素被处理，即转运，然后积聚在核上区，在那里发挥其保护这些细胞DNA免受紫外线辐射的功能。因此，皮肤色素沉着是由多个过程共同作用的结果，这些过程包括黑素细胞中的黑色素合成、从黑素细胞转移到角质细胞以及角质细胞内的处理。目前，黑素细胞内黑色素合成和转运的分子机制已经得到了很好的阐述，但黑色素转运的机制仍存在争议且研究不足。此外，只有少数研究探讨了角质细胞内黑色素的处理过程，还有许多未解之谜。在本文中，我们讨论了当前关于黑色素转运和处理机制的知识和研究重点。这些知识对于理解皮肤色素沉着的维持至关重要，并可能为色素紊乱性疾病的治疗以及化妆品应用提供治疗策略。图1.不同皮肤类型中黑色素在表皮的分布以及在角质细胞内的组织方式。(A)黑色素在表皮中的分散是通过形成表皮-黑色素单元来实现的。无论皮肤类型如何（由编号的圆圈表示，并从I型——较浅/较亮的皮肤类型——到VI型——较深/较暗的皮肤类型进行标记），黑色素在基底层中的积累都更高。然而，在较浅的皮肤类型（浅色皮肤）中，基底层中黑色素的浓度较低，而在较深的皮肤类型（深色皮肤）中，基底层中黑色素的浓度较高，且紧邻基底层上方的细胞层中也存在黑色素。(B)来自不同皮肤类型的角质细胞内黑色素的组织方式不同。在较浅的皮肤类型中，黑色素主要储存在单个膜细胞器内的几个黑色素颗粒簇中，而在较深的皮肤类型中，黑色素则显著地以单个颗粒的形式储存在单个膜细胞器内。黑色素转运模型黑色素必须转移到角质细胞中，才能在这些细胞中发挥其光保护功能。自20世纪60年代首次观察到黑色素从黑素细胞转移到上皮细胞（角质细胞）以来，关于黑色素转移的过程一直是一个有争议的话题。尽管其中一些可能是同一机制的变体，但已经提出了多达四种模型来解释黑色素如何从黑素细胞转移到角质细胞：（I）角质细胞通过细胞噬作用吞噬含有黑色素体的黑素细胞树突尖端；（II）角质细胞和黑素细胞之间的膜融合以及黑色素体的直接转移；（III）黑素细胞脱落装载有黑色素体的颗粒，随后被角质细胞吞噬；（IV）黑素细胞通过胞吐作用释放黑色素核心，随后被角质细胞吞噬（图2）。以下是这些模型的简要总结：(1)角质细胞对黑素细胞树突的细胞吞噬作用这种转移模式是在通过电子显微镜（EM）观察到体外角质细胞内的黑素细胞树突尖端后首次提出的。该过程可以分为四个步骤：首先，黑素细胞的树突尖端与角质细胞的质膜接触，随后被其吞噬；其次，黑素细胞的树突尖端被切断，形成一个充满黑色素体的细胞质囊泡；第三步，黑色素所在的区域（理论上由三个不同来源的膜所包围——最内层是黑色素体的膜，以及黑素细胞和角质细胞的质膜）与溶酶体融合，形成吞噬溶酶体。这导致管腔膜的降解。最后，吞噬溶酶体分裂成更小的囊泡，其中包含分散在细胞质中的黑色素颗粒聚集体或单个黑色素颗粒。这一过程揭示了黑色素从黑素细胞向角质细胞转移的一种可能机制，其中涉及细胞间的直接接触、膜融合以及后续的降解和再分配。(2)黑素细胞和角质形成细胞膜的融合。该模型假设黑素细胞和角质细胞的质膜融合，从而在相邻细胞的细胞质之间形成一个通道（如丝状伪足或纳米管），黑色素体通过这些通道进行运输。与细胞噬作用模型一样，角质细胞接收的是膜结合的黑色素体。然而，我们和GraçaRaposo的研究小组都发现，角质细胞内的黑色素并不含有黑色素体标记物。这一差异的一种可能解释是，黑色素体的膜在角质细胞内被内溶酶体系统降解。需要注意的是，这一模型和细胞噬作用模型可能是同一机制的变体。事实上，DesmondTobin的研究小组已经提出了一种丝状伪足-细胞吞噬模型，其中黑素细胞伸出丝状伪足，这些伪足与角质细胞的质膜结合，然后被角质细胞拉入并随后被吞噬。(3)含有黑素小体的小球体脱落。这一模型提出，黑素细胞膜的泡状突起导致形成并释放出充满黑色素体的小球（大小为1-3微米），随后这些小球被角质细胞吞噬。最近，其他研究表明，从人原代黑素细胞的树突中分泌出充满黑色素体的小球到细胞培养基中。当这些充满黑色素体的小球从培养基中分离出来并与人原代角质细胞一起孵育时，它们以与细胞噬作用模型所假设的类似方式被内化并处理。实际上，根据这一模型，在内化后，黑色素被三层膜所包围。经过处理后，含有黑色素的单层膜囊泡分散在角质细胞内部。图2.黑素细胞向角质细胞的黑色素转移。为了解释黑色素从黑素细胞（深色）向角质细胞（浅色）转移的机制，已经提出了四种不同的模型，包括角质细胞对黑素细胞树突的细胞噬作用；黑素细胞和角质细胞膜的直接融合；黑素细胞释放充满黑色素体的小球；以及黑色素核心的偶联胞吐/吞噬作用。尽管使用不同模型发表的证据表明存在多种可能的转移机制，但最近使用人类和小鼠细胞系以及更复杂模型（如重建的人类皮肤/表皮和皮肤活检）的研究支持了黑色素以小球或黑色素核心的形式进行转移。这些研究进一步证实了黑色素转移机制的复杂性和多样性，并强调了在不同生物模型和实验条件下研究这一现象的重要性。(4)黑素核的胞吞/胞吐作用这一转移模型预测，黑素体将与黑素细胞质膜融合，导致裸露的黑素核（称为黑素核）的胞吐至细胞外空间，随后被角质细胞内化。因此，在角质细胞内化的过程中，黑素核周围会形成一层来自角质细胞质膜的单层膜。支持这一模型的首个证据来自对人类头发和皮肤中细胞外黑素的观察，据推测这些黑素以聚集体或单个颗粒的形式被角质细胞内化。最近，我们和其他研究人员提供了进一步支持该模型的证据，观察到黑素核位于黑素细胞和角质细胞之间的间质空间内。我们还表明，角质细胞内的黑素核被一层缺乏黑素体标志物TYRP1的单层膜包围，这意味着在转移过程中原始的黑素体膜已经丢失。不同模型得到了在各种实验系统中获得的证据的支持，这些系统包括来自不同物种（包括小鼠、豚鼠、鸡、蛙和人）的原代细胞、细胞系和组织样本。在从黑色豚鼠耳朵中分离出的黑素细胞和角质细胞的共培养中，有报道支持细胞噬作用转移模型。在蛙类皮肤细胞和组织中，黑素转移被描述为通过释放含黑素的颗粒或黑素体的胞吐/胞吞作用发生，因为发现细胞外黑素被膜包围。在鸡胚皮肤中，提出黑素通过脱落的颗粒进行转移。在小鼠中，黑素转移发生在毛囊内，已描述了胞吐/胞吞作用和颗粒脱落模型的证据。关于所使用的不同系统，大多数研究都是在单独培养的黑素细胞或与角质细胞共培养的黑素细胞上进行的。然而，在皮肤表皮中，黑素转移发生在排列在表皮黑素单元中的黑素细胞和角质细胞之间。因此，应优先考虑能够再现这种排列的模型。此外，在研究色素转移的分子机制时使用黑色素瘤细胞系时应谨慎，因为它们可能在黑素生成、处理和分泌方面出现改变。重要的是，胞吐/吞噬作用模型是从分析人类皮肤切片和体外重建的人类皮肤/表皮模型中收集到更多支持性证据的一个模型。脱落颗粒是另一个已被深入研究的模型。此外，这四个模型基本上可以分为两类，一类认为转移的是裸露的黑素（黑素核），另一类预测的是膜结合黑素体的转移。应该注意的是，不能排除在同一个生物体内，为了适应不同的生理或病理条件，几种黑素转移机制共存的可能性。为了解决这些长期存在的问题，必须更好地从细胞和分子水平了解黑素细胞黑素胞吐的途径和调节因子以及角质细胞的内化机制。黑素小体的运输和胞吐作用黑素小体先转运到黑素细胞的外围，再转移到邻近的角质形成细胞。已经确定了黑素细胞细胞骨架上黑素体运输的几种调节因子。脑中与Ras相关的蛋白（Rab）1参与内质网（ER）-高尔基体转运，与SifA和驱动蛋白相互作用蛋白（SKIP）以及顺行微管依赖性驱动蛋白1形成复合物，以调节黑素体的顺行转运（图3A）。微管上的逆行转运由高尔基体内和内体转运调节因子Rab36和浅色抑制子基因产物黑素调节素介导，它们与Rab相互作用溶酶体蛋白（RILP）和动力蛋白相互作用体dynactin亚基1（DCTN1）形成复合物（图3A）。同样，据报道，分泌蛋白Rab44与dynactin和微管依赖性动力蛋白形成三聚体复合物，以调节黑素体的逆行转运（图3A）。在细胞周边，黑素体被锚定在皮质肌动蛋白网络上，并通过由分泌蛋白Rab27a、衔接蛋白黑素亲蛋白和肌动蛋白依赖性运动蛋白肌球蛋白Va组成的三聚体复合物单向转运至质膜（图3A）。尽管对调节黑素体内黑素体定位的分子机制的了解日益增加，但尚不完全清楚这些机制的相对重要性以及该位置本身对黑素转移效率的意义。有趣的是，另一种肌动蛋白依赖性运动蛋白——肌球蛋白X——被证明通过丝状伪足/纳米管组装来调节黑素向角质细胞的转移。此外，N-甲基-D-天冬氨酸受体、细胞间粘附分子E-钙粘蛋白和循环内体蛋白Rab17也被证明通过丝状伪足形成参与黑素转移。此外，血浆膜蛋白小窝蛋白-1和小窝蛋白-1（cavin-1），它们是形成称为小窝的血浆膜内陷所必需的，被证明对于黑素细胞-角质细胞接触、黑素细胞树突化和黑素转移是必需的。然而，尚不清楚这一过程可能涉及哪种转移模型。图3.黑素细胞的黑素胞吐和角质细胞的内化。(A)在生理条件下，黑素胞吐被认为发生在黑素细胞树突的尖端，这需要黑素体向细胞周边的运输。顺行长距离转运通过微管发生，并由Rab1-SKIP-驱动蛋白1复合物介导。另一方面，逆行转运由Rab36-黑素调节素-RILP-DCTN1和/或Rab44-dynactin-动力蛋白调节。黑素体的定位是顺行转运和逆行转运之间平衡的结果。由于逆行转运优先于顺行转运，黑素体倾向于在核周区域积累。黑素体在周边的定位依赖于由Rab27a-黑素亲蛋白-肌球蛋白Va组成的三聚体复合物。发现小GTP酶Rab11b和外泌体复合物亚基Exo70和Sec8调节基础黑素胞吐和转移。此外，Rab3a在分化角质细胞衍生的可溶性因子刺激下增强黑素胞吐和向角质细胞的转移。尚不清楚是否也使用相同的分子调节因子从黑素细胞分泌载有黑素体的球体（用“？”标记）。(B)最近的研究发现，根据向角质细胞呈现黑素的方式，即“裸露”的黑素核心或膜结合的黑素体，角质细胞识别和内化黑素所涉及的分子参与者存在关键差异。黑素核心被证明以PAR-2依赖的方式被角质细胞吞噬，需要Rac1和Cdc42进行有效内化。识别黑素核心的吞噬受体的存在和身份仍不清楚（用“？”标记）。相比之下，纯化的膜结合黑素体通过巨胞饮作用以不依赖于PAR-2的方式内化，需要RhoA和CtBP1/BARS。载有黑素体的球体是否需要与黑素体相同的调节因子进行内化，尚待确定（用“”标记）。此外，研究表明，FGFR2b/KGFR和TLR3刺激可增强黑素体和黑素核心的内化，但具体机制尚未明确。不同内化途径的存在是否影响黑素角质溶酶体加工尚不清楚（用“！”标记）。我们小组的研究表明，回收内体蛋白Rab11b和外泌体锚定复合物（Exo70和Sec8）的两个亚基在黑素胞吐和转移中发挥了关键作用，支持了胞吐/吞噬模型（图3A）。最近，我们发现与未分化角质细胞衍生的可溶性因子相比，分化棘层/颗粒层角质细胞衍生的可溶性因子能增加黑素细胞的黑素胞吐。我们还发现，在分化棘层/颗粒层角质细胞的刺激下，分泌型Rab蛋白Rab3a能增强黑素胞吐和向角质细胞的转移（图3A）。因此，这些研究支持了存在一种依赖于Rab11b的组成性黑素转移途径和一种由角质细胞刺激的依赖于Rab3a的黑素转移途径。重要的是，我们观察到Rab3a刺激的黑素胞吐是由角质细胞衍生的可溶性因子触发的，而不是由细胞外囊泡触发的。然而，先前的研究报告称，角质细胞衍生的细胞外囊泡能刺激黑素细胞合成黑素。因此，我们假设当黑素转移需要上调时，如紫外线照射后，也称为兼性色素沉着时，需要Rab3a刺激的黑素胞吐途径。此外，发现Rab11a在Toll样受体-2（TLR-2）激活时调节黑素胞吐。最后，肌动蛋白重塑小GTP酶Ras同源基因家族A（RhoA）被证明是鸡胚皮肤中膜出泡和载有黑素体的球体释放所必需的。黑色素的内化更好地理解黑色素合成、黑素体运输和胞吐作用之间的反馈调节有助于阐明为什么不同的途径可以在不同的环境中运作以实现黑色素的转移。此外，了解黑色素胞吐作用的分子调节因子是否可以共同作用或在不同的途径中起作用将是至关重要的。最后，未来的研究应该探索不同的刺激是否需要不同的蛋白质来调节黑色素的胞吐，以及不同的分子调节是否与人类皮肤中不同的黑色素转移模式和色素沉着水平有关。高效的皮肤色素沉着和光保护作用依赖于角质细胞内化黑素的能力。然而，关于角质细胞调控黑素内化的机制，我们仍然知之甚少。最近使用小鼠和人类细胞的研究表明，角质细胞内化分泌的黑素（黑素核或载有黑素体的小球）可能是皮肤中黑素转移的主要方式。考虑到黑素体（直径为0.3-0.5微米）的生理大小，只有巨胞饮作用和吞噬作用才能允许如此大的物质被内化。尽管角质细胞不是专业的吞噬细胞，但它们已被证明可以有效地吞噬乳胶珠和细菌。此外，刺激角质细胞的吞噬能力会导致黑素转移的增加，这强烈表明吞噬作用参与了角质细胞对黑素的内化过程。巨胞饮作用和吞噬作用都高度依赖于肌动蛋白细胞骨架的重塑，这一过程由Rho小GTP酶调控[58]。因此，我们和其他人的研究表明，黑素内化需要动态的肌动蛋白重塑，并且依赖于RhoGTP酶。有趣的是，黑素核和黑素体需要不同的RhoGTP酶来实现内化：黑素核以Rac1和Cdc42依赖的方式被内化，而黑素体的内化则遵循RhoA依赖的途径（图3B）。这些观察结果与之前的一项研究一致，该研究表明，TLR3刺激后富含黑素体的球体的内化依赖于RhoA的活性，并且需要Cdc42。此外，我们观察到，抑制巨胞饮作用会损害黑素体的内化，但不会影响黑素核的内化。综上所述，这些观察结果表明，角质细胞识别和内化黑素涉及不同的机制，并且黑素核通过吞噬作用内化，而黑素体则通过巨胞饮作用内化。重要的是，目前没有证据表明单个黑素体会被转移，尽管这是一个很好的对照，因为黑素核和黑素体之间唯一的区别是黑素体周围有膜存在。角质细胞通过膜受体特异性识别黑素核可能是其吞噬黑素核的必要条件。在角质细胞摄取黑素的过程中，最著名的受体是蛋白酶激活受体-2（PAR-2）。在表皮中，PAR-2在颗粒层（stratumgranulosum）中高度表达，并参与表皮屏障的维持、角质细胞的分化和色素沉着。这种七次跨膜的G蛋白偶联受体（GPCR）由丝氨酸蛋白酶（如胰蛋白酶）激活，这些蛋白酶会切割PAR-2细胞外N端结构域的特定区域。因此，会暴露出一个新的N端序列（在人类中为SLIGKV[Ser-Leu-Ile-Gly-Lys-Val-NH2]），该序列通过与一个保守区域结合而自动激活受体，导致受体构象变化和细胞内信号传导。使用胰蛋白酶或合成SLIGKV激活PAR-2可以在体外增强角质细胞的吞噬作用，而抑制PAR-2的大豆胰蛋白酶抑制剂则会降低其吞噬作用。在体内，合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂RWJ-50353可抑制PAR-2的激活，防止紫外线诱导的色素沉着，并以浓度依赖的方式增强色素脱去作用。有趣的是，PAR-2的表达水平与皮肤光型相关，即与浅色皮肤相比，深色皮肤在整个表皮中的表达水平和活性更高，而在浅色皮肤中，PAR-2的表达和活性主要集中在较低层。重要的是，在体内和体外，PAR-2的刺激都会增加角质细胞的黑素含量，并且其激活被证明能够增强角质细胞对黑素、珠子和大肠杆菌K-12的吞噬能力。此外，角质细胞中PAR-2的激活通过RhoGTP酶进行信号传导，RhoGTP酶是吞噬过程中的关键参与者，也是黑素内化的必要条件，如上所述。此外，我们的研究小组发现，黑素核而非黑素体依赖于PAR-2被角质细胞摄取，这支持了黑素核是转移到角质细胞的黑素形式以及胞吐/吞噬模型的观点（图3B）。最近的研究还表明，阳离子通道瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）是PAR-2调节角质细胞吞噬黑素核活性的必要条件。除了PAR-2外，还描述了包括TLR-3和成纤维细胞生长因子受体2/角质细胞生长因子受体（FGFR-2/KGFR）在内的其他受体的刺激也参与了角质细胞对黑素的吞噬作用[50,57,69]（图3B）。有趣的是，虽然我们的研究小组证明了黑素核能特异性激活PAR-2，但其他研究小组表明，TLR-3可以调节角质细胞对黑素核和黑素体的内化。因此，这些报告加强了这样一种观点，即黑素以何种形式呈现给角质细胞（即黑素核中的裸露的黑素或膜结合的黑素体）会导致不同受体的激活，并可能引发不同的下游信号通路。值得注意的是，FGFR-2/KGFR的表达与皮肤颜色呈反比关系，即在浅色皮肤角质细胞中的表达更多。如何将这一点与PAR-2的表达模式相协调（在深色皮肤中更高），将是未来研究中一个有趣的探索方向，以更好地理解不同形式的内化黑素（膜结合的黑素体颗粒或黑素核）对皮肤光型的贡献。最后，紫外线辐射（UVr）在刺激黑素内化中的作用也值得一提。PAR-2的表达和活性，以及FGFR-2/KGFR的活性，都可以通过紫外线辐射暴露而增强，从而增加黑素的转移。此外，最近的一项研究表明，α7烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）会对紫外线辐射暴露作出反应，通过增加角质细胞对黑素体的吞噬作用。尽管人们普遍认为吞噬作用是黑素内化的途径，但直到最近才缺乏明确的证据。由于吞噬作用是一种受体介导的过程，它需要特异性识别待内化的货物。有证据表明，黑素核和黑素体需要不同的调节因子来实现其内化，这进一步支持了黑素细胞根据周围膜的有无以不同方式识别黑素的观点。未来研究应解决载有黑素体的颗粒是否表现为黑素体的问题。此外，黑素核上存在的用于其特异性识别的分子决定因素尚不清楚，应进行调查，以便确定参与吞噬的受体。重要的是，作为黑素内化对照广泛使用的珠子很可能缺乏特异性识别黑素所需的分子决定因素。因此，尽管人们努力使用与黑素体大小相似的珠子，但它们可能并不适合作为研究角质细胞黑素内化的模型。尽管有大量证据表明PAR-2和其他受体（如FGFR2/KGFR、TLR-3）在黑素内化中起重要作用，但它们在这一过程中的功能很可能是间接的，即提高角质细胞的整体吞噬效率，而不是直接参与黑素的识别。事实上，像PAR-2这样的G蛋白偶联受体（GPCRs）被证明能够识别微生物分泌的趋化因子，通过重塑肌动蛋白细胞骨架来增强吞噬能力。因此，PAR-2对趋化作用是必需的，即引导角质细胞向黑素移动并促进其吞噬。同样，尽管Toll样受体（TLRs）可以识别不同货物上的分子模式，但它们并不是吞噬受体，而是协同作用以启动吞噬。此外，PAR-2在颗粒层中高度表达，而黑素转移主要发生在基底层[80-82]，这表明上层角质细胞通过旁分泌作用调节黑素的内化。这进一步意味着PAR-2可能不直接参与黑素的识别，而是调节角质细胞的吞噬活性。因此，黑素核如何被角质细胞识别以触发其通过吞噬作用内化尚待解决。可能的候选者包括C型凝集素受体，特别是考虑到最近的一项研究表明，在内皮细胞和髓样细胞中表达的MelLec受体能够特异性地识别真菌黑素。有趣的是，角质细胞表达C型凝集素受体Dectin-1，已知该受体参与伤口再上皮化和角质细胞介导的先天免疫反应。尽管真菌黑素和哺乳动物黑素之间存在差异，但值得测试C型凝集素受体（如Dectin-1）是否参与人类黑素的识别。值得注意的是，角质细胞表达Fc-γ受体，这在银屑病等炎症性皮肤病的背景下已有描述。据我们所知，Fc-γ受体在角质细胞黑素内化中的作用尚未得到研究，但未来研究可能会很有趣。Fc-γ受体需要调理蛋白（如抗体）与内化颗粒结合。这提出了一个问题，即黑素是否也需要调理蛋白以被角质细胞识别和内化。确定参与黑素内化的吞噬受体可以为调节这一过程，进而调节皮肤颜色提供一个有吸引力的靶点。此外，对参与黑素内化的受体及其下游信号通路的特征描述也可以阐明黑素在角质细胞内处理和定位的调控机制，如下文所述。黑色素加工黑素处理指的是黑素内化后在角质细胞内发生的步骤。值得注意的是，尽管角质细胞是黑素的接受细胞，黑素具有光保护作用，且黑素处理与皮肤光型有关，但涉及的机制仍难以捉摸。事实上，在浅色皮肤中，黑素主要积聚在表皮基底层角质细胞内，而在深色皮肤中，黑素也存在于上层角质细胞内（图1A）。重要的是，已经明确的是，黑素在角质细胞内的组织方式因光型而异。在浅色皮肤中，黑素以簇状存在，而在深色皮肤中，黑素主要以单个颗粒的形式存在，这些颗粒通常更大，尽管在浅色和深色皮肤中，含黑素的细胞器大小相似（图1B）。关于形成簇状或单个颗粒的机制，除了它们取决于角质细胞的光型，且与转移的黑素类型（真黑素与褐黑素）无关外，基本上尚不清楚。黑素细胞和角质细胞中的黑素代谢被认为受自噬控制。在角质细胞中，自噬/溶酶体活性与皮肤颜色呈负相关，即浅色皮肤来源的角质细胞高于深色皮肤来源的角质细胞，且这种关系与角质细胞的分化状态无关（图4B）。此外，在（二维或三维培养和皮肤外植体）不同实验条件下，药物或基因调控自噬已被证明可改变角质细胞中的黑素含量（见表1）。实际上，自噬的诱导被发现会导致角质细胞内黑素水平的降低，而自噬抑制剂则会导致这些水平的增加。这分别归因于黑素的降解与持续存在。值得注意的是，表皮中自噬活性随年龄增长而下降，导致黑素积累，特别是在角质细胞内，形成色素沉着过度的病变，如老年性雀斑所见。有趣的是，有研究表明，在老化皮肤中诱导自噬可以恢复色素沉着，这进一步强调了自噬在黑素代谢中的重要性。表1.分别增加或减少角质形成细胞自噬并导致黑色素含量减少或增加的化合物列表尽管有这些观察结果，但在角质细胞内，黑素并不存在于双膜细胞器（即自噬体）中，且含黑素的细胞器缺乏经典的自噬体蛋白LC3。实际上，黑素存在于角质细胞内的单膜细胞器中，这支持了胞吐/吞噬作用或黑素细胞和角质细胞膜转移模型的融合（图4A）。尽管缺乏明确的证据，但有人提出，在细胞吞噬和脱落小体模型中，角质细胞内的处理过程中，围绕黑素的膜会被降解。例如，有人提出，在黑素体内化过程中，黑素体膜蛋白TYRP1会被迅速去除，可能是通过降解的方式，但所涉及的机制尚未研究。这导致在角质细胞内形成含有单膜黑素的细胞器。对这些细胞器形成过程中涉及的分子过程的特征描述对于更好地理解角质细胞中色素的命运至关重要，而这个问题直到最近才开始得到解决。GraçaRaposo的研究小组表明，无论皮肤光型如何，溶酶体相关膜蛋白1（LAMP1）和四次跨膜蛋白细胞表面抗原63（CD63）——晚期内体（LEs）/溶酶体的标志物——均存在于单个和聚集的黑素核的膜上（图4A）。此外，我们还发现，在小鼠角质细胞中，含黑素的细胞器对早期内吞标记物早期内体抗原1（EEA1）和Rab5以及LAMP2和CD63均呈阳性（图4A）。值得注意的是，这些实验是在固定的时间点进行的，因此没有评估这些细胞器的成熟和动态变化。因此，发现包括晚期内体/溶酶体Rab7b在内的几种Rab小分子GTP酶定位于小鼠角质细胞内含有黑素的细胞器。图4.角质细胞内的黑素处理。（A）最近的研究提出，角质细胞内转移的黑素被早期和晚期内吞标记物所包围。尚不清楚这种细胞器是否会进一步成熟，但我们最近的观察表明，黑素被储存在一种我们命名为黑素角质溶酶体（MKS）的专门细胞器中，该细胞器具有酸性较弱的腔和非降解特性。尽管早期内吞、晚期内吞和自噬囊泡可能参与，但其他细胞器对MKS生物发生的贡献尚不完全清楚。此外，受体信号（如PAR-2、KGFR/FGFR2和TLR3或吞噬受体）对MKS转运和生物发生的相关性尚不清楚。（B）据报道，自噬可调节角质细胞内的黑素降解，但机制尚不清楚。此外，与深色皮肤相比，浅色皮肤的自噬和溶酶体活性更高。然而，尚不完全清楚来自不同光型的MKS在允许黑素持久性或降解方面的能力（用箭头标记——箭头越多表示降解能力和酸度越低）是否不同，也不清楚自噬/溶酶体活性（用“？”标记）对此的贡献。EEs—早期内体；LEs—晚期内体；MVBs—多泡体；AVs—自噬囊泡；Lys—溶酶体。此外，我们和GraçaRaposo的研究小组都表明，黑素在酸性适中的细胞器（表现出低水平的Lysotracker和DAMP[3-(2,4-二硝基苯胺基)-30-氨基-N-甲基二丙胺]积累）中积累，这些细胞器的降解能力较低，尽管角质细胞内富含这些类型的细胞器，但染料猝灭牛血清白蛋白（DQ-BSA）的荧光水平较低（图4A）。事实上，我们报告说，在培养的小鼠角质细胞中，黑素存活时间较长，并且可以长期存在，这表明含黑素的细胞器是角质细胞内专门用于长期储存黑素的。我们将这些角质细胞内的含黑素细胞器命名为黑素角质溶酶体（MKS），以区别于黑素细胞中的黑素体。MKS可能是独特的黑素储存细胞器，它们表现出低酸度和低降解能力，但保留了晚期内体/溶酶体的特性，包括膜标记物LAMP1/2和CD63（图4A）。鉴于CD63经常与特殊细胞类型中的溶酶体相关细胞器（LROs）相关联，并且与溶酶体相比，LROs也表现出适中的管腔酸度和降解能力，因此有人提出MKS可能是一种新型的LRO。尽管这是一个有趣的假设，它赋予了MKS作为功能性细胞器的额外重要性，但MKS始于吞噬体，因此它们并非内体衍生，也不确定是否从高尔基体接收货物。此外，没有证据表明MKS能进行调节性胞吐，这是LRO最显著的区别特征。另一种可能性是，MKS是溶酶体衍生的细胞器，或者代表了一种已经失去降解能力的功能失调的溶酶体。事实上，这可以解释黑素在角质细胞内的持久性。然而，不能排除黑素具有抗降解性（见下文）。因此，未来的研究应以动态的方式描述MKS的形成，即考虑其时空成熟和与其他细胞器的相互作用，以及它们如何使黑素保持持久性。这将有助于理解这些专门用于黑素储存的细胞器的生物发生和生命周期。值得注意的是，在使用FontanaMasson染色法时，可以在角膜层中检测到黑素（“黑素尘埃”），但这在电子显微镜（EM）下几乎找不到，因此将其归因于这种染色的伪影[27,82,92,115,116]。这再次提出了一个问题，即在角质细胞分化过程中黑素是否可以被降解，以及是否有合适的工具来准确地进行这种分析。最近，基底层中的黑素积累被归因于角质细胞的不对称分裂，其中基底层角质细胞保留了色素。重要的是，同一项研究还表明，在应激条件下（如皮肤再生），优先进行对称分裂，导致子细胞和祖细胞角质细胞之间的黑素分布更广。因此，如果基底层中的黑素浓度是由于缺乏降解、细胞不对称分裂或两者兼而有之，则应对此进行评估。还应注意的是，黑素的处理研究使用了不同的模型，包括人类皮肤移植物、人类原代角质细胞和鼠/人类角质细胞系。因此，尽管已经做出了相关观察，但迫切需要开发新的策略，以在更具生理相关性的模型中研究黑素处理的动态过程。此外，只有结合不同的方法，才能对角质细胞内黑素的命运进行可靠的分析。黑色素的极化黑素的处理以其在细胞核上方极化形成核上帽或“遮阳伞”而结束，这些结构保护角质细胞核内的遗传物质免受紫外线（UV）暴露引起的遗传毒性影响（图5）。事实上，先前的研究表明，与没有核上黑素帽的细胞相比，具有核上黑素帽的细胞中环丁烷嘧啶二聚体（CPD）和（6-4）光产物（6-4PP）的形成显著减少。尽管核上黑素帽在保护皮肤免受紫外线伤害方面的重要性已经得到明确证实，但皮肤中黑素极化的机制仍有待揭示。有人提出，核上黑素帽的形成可能是由紫外线刺激引起的。事实上，最近有报道称，UVA辐射通过G蛋白偶联受体视蛋白3诱导黑素极化。然而，我们的研究结果表明，在未暴露于紫外线的情况下，重建的人类表皮中也能形成核上黑素帽。因此，未来的研究应确定是什么驱动了黑素的极化和核上帽的形成。有趣的是，我们有初步的未发表数据表明，角质细胞的分层，包括增殖、分化和迁移，可以导致黑素在核上帽中的组织，类似于迁移细胞前沿的细胞器极化。关于参与黑素极化的分子机制，先前的研究表明，在培养的人类角质细胞和人类皮肤移植物中，细胞质动力蛋白的中间链与黑素共定位。同一项研究还报告说，用针对细胞质动力蛋白重链的反义DNA处理会导致人类角质细胞中核周黑素的显著分散。随后的研究表明，动力蛋白p150Glued亚基的沉默会损害人类角质细胞中微球体的核周聚集，这表明黑素的极化依赖于细胞质动力蛋白-动力蛋白复合体（图5）。这些结果得到了最近研究的进一步证实，这些研究报告指出，在破坏肌动蛋白细胞骨架和微管网络后，黑素的极化会受到显著影响。同一项研究还报告了黑素、中心体和核卫星在分层角质细胞顶区的共定位，这表明中心体相关蛋白可能在调节黑素极化中发挥作用。因此，关于角质细胞内黑素极化所涉及的分子机制，我们仍然知之甚少。特别是，如何调节逆行动力蛋白/动力蛋白依赖性运输，以及LEs/溶酶体所使用的相同机制是否也被MKSs所利用，这些问题仍有待确定。鉴于Rab7b与MKSs的关联以及Rab7在LEs/溶酶体逆行运输中的作用，应确认Rab7是否也参与黑素的极化。图5.角质细胞内黑素的转运和定位。黑素在角质细胞核上区域的积累对于其在皮肤中的光保护作用至关重要。尽管这一过程非常重要，但其涉及的分子机制仍知之甚少。已知黑素是通过动力蛋白-动力蛋白复合体介导的过程，沿着微管逆行转运的。目前尚不清楚这一过程中是否有衔接蛋白（或多种衔接蛋白，以“？”标记）参与，以及转运过程是如何被调控的。结论与展望与黑素合成、黑素体发生、成熟和转运的机制相比，黑素胞吐、转移和处理的机制了解得要少得多。事实上，该领域争论最多的主题之一仍然是黑素细胞与角质细胞之间的黑素转移。迄今为止，这一问题主要在培养的原代细胞和细胞系中进行了研究，包括来自黑素瘤和各种动物模型的细胞。然而，这些细胞在研究色素沉着方面存在明显的局限性，因为它们无法完全再现人类皮肤结构的复杂性和体内发生的相互作用。此外，由于它们的转化，这些细胞所涉及的机制可能会发生变化。组织外植体也被用于研究，尽管它们能够再现皮肤色素沉着的生理过程，但在培养过程中也会发生变化。重建的色素沉着皮肤/表皮以及最近出现的皮肤芯片模型的出现，为操纵黑素细胞和/或角质细胞以及在接近生理环境的情况下了解皮肤色素沉着的机制提供了可能。因此，应进一步探索这些模型，以确定在构成性和兼性色素沉着以及病理条件下是否会发生不同的黑素转移模式。关于黑素细胞中的黑素胞吐，现已发现多种分子可调控这一过程。然而，我们才刚刚开始揭示基础途径和刺激途径所涉及的分子机制。因此，未来的研究应探讨能够触发刺激黑素释放的受体、信号和分子。此外，这些信号通路和分子调节器在生理条件（基础或兼性色素沉着）或病理条件（色素障碍）下是否相同，仍有待确定。毫无疑问，更好地理解由可溶性因子、细胞外囊泡和细胞间接触介导的黑素细胞-角质细胞相互作用，将是解开这一谜团的关键。事实上，在人类皮肤外植体中，黑素小体被发现非常接近黑素细胞和角质细胞的膜，这表明这两种细胞类型之间存在紧密的联系，尽管没有膜融合。这种结构类似于众所周知的免疫突触和神经突触，表明存在一种色素突触，通过该突触，角质细胞和黑素细胞可以相互通信，以控制表皮中黑素的产生和转移。需要更多的研究来表征这种假定的色素突触。现在有证据表明，黑素小体通过吞噬作用被角质细胞内化，但吞噬受体尚不清楚。因此，确定黑素小体中存在的分子决定因素和专门识别它们的受体对于在分子水平上阐明转移途径至关重要。另一个有待解决的基本问题是，内化途径和下游信号通路是否会影响黑素在角质细胞内的处理命运。关于来自不同光型的角质细胞内黑素组织差异的机制也是一个尚未解决的有趣问题。与此同时，了解作为独特黑素储存细胞器的黑素小体如何形成以及对其进行进一步表征，对于揭示角质细胞内精细调节黑素持久性的机制至关重要。此外，这还可以为细胞内细胞器如何适应特定功能提供新的见解。尽管有几项研究表明调节这一途径会改变角质细胞中的黑素含量，但尚未解决的问题还包括自噬如何调节角质细胞内黑素转运的机制。重要的是，必须确定黑素是否可以完全降解，以及周转是否涉及黑素组织的改变，即深色光型中的单个黑素颗粒或浅色光型中更典型的黑素簇。这些研究将对不同光型中黑素在表皮中的分散特性以及诸如炎症后色素沉着和老年性雀斑等条件下黑素在角质细胞内的积聚产生重大影响。最后，应确定是什么信号使黑素在核上帽中极化，以及这些信号如何在角质细胞的整个生命周期中得以维持。对这些问题的回答将揭示皮肤色素沉着所必需但迄今仍难以捉摸的基本机制，并为治疗色素障碍以及出于美容目的而调节皮肤色素沉着提供新的靶点。

皮肤干燥、刺痛、老化、湿疹、日光性皮炎、敏感，甚至痤疮都是因为皮肤屏障受损了！种树如果没有好的土壤环境和阳光，从外部施肥再多又怎么会吸收？皮肤屏障广义包括物理屏障、色素屏障、神经屏障、免疫屏障。皮肤屏障狭义主要指物理性屏障，我们平时说的皮肤屏障都是物理屏障。物理性屏障由皮脂膜、角质层角蛋白、脂质组成，用于抵御外界有害、刺激物、日光进入,同时具有保湿及调节抗炎作用。注：“砖墙学说”是由UCSF的Peter教授于1983年提出。皮脂膜由皮脂腺分泌的“油脂”（主要为角鲨烯）和汗腺分泌的“水”，以及表皮分泌的“天然保湿因子”三者组成。皮肤屏障受损的症状皮肤耐受性差：皮肤屏障受损最直接的影响就是会导致皮肤耐受性下降，对各种化学因素和物理因素表现出不耐受，一到换季风吹日晒、环境温度过冷过热，甚至日常口罩的摩擦，面部皮肤都会很敏感的感应到，发红、刺痛、过敏随之而来。皮肤缺水脱皮：正常皮肤含水量为10%~20%，当皮肤含水量下降到10%以下，皮肤屏障就会受到损伤。外界刺激物能够轻易穿透角质层。皮肤屏障受损导致皮肤保湿功能下降，即便大量补水也会很容易流失，最终引发皮肤干裂脱屑、外油内干。闭口粉刺爆痘：皮肤屏障受损，不仅仅表现为颜面部干燥脱屑缺水的症状，还会使皮肤油脂分泌更加旺盛。时间久了毛孔堵塞，产生我们深恶痛绝的闭口粉刺和痘痘。各种皮肤炎症：皮肤屏障受损以后，使用以前没有问题的化妆品时可能会突然感觉到皮肤刺痛，甚至起皮疹，小心，这可能是皮肤屏障受损所引起各种皮炎疾病的危险信号。皮肤屏障受损七大原因过度清洁：过度清洁会使皮脂膜被完全洗去，角蛋白变性脱落，细胞间脂质流失。有的人长期使用碱性的皂基洗面奶，自认为去油效果好，但其实，我们皮肤是呈弱酸性的，长期使用会破坏皮肤的PH值平衡。过度敷面膜：敷面膜的最佳周期是一周两到三次，每次不超过二十分钟。有些朋友为了“保湿补水”频繁使用面膜，角质细胞总是浸泡在水里，角质过度水合变得脆弱，相当于彻底破坏了你皮肤的“砖墙结构”。过度用酸：不要过度使用含有高浓度的焕肤成分如果酸、水杨酸等的产品，这些产品同样会加速角质层的脱落，直至皮肤屏障结构失去完整性。过度去角质：磨砂膏、洁面仪，这些机械摩擦很容易对肌肤造成损伤！正常皮肤角质层可以自身代谢，是没有必要特意专门去除的。适当的使用磨砂类产品对皮肤有一定的好处，但是频繁去角质的结果可能会适得其反哦。缺水：肌肤长期处于缺水状态，细胞代谢会受到影响，皮脂膜和角质层挥发的水分长期得不到补充，久而久之导致皮肤屏障受损。紫外线：紫外线一直都是皮肤的最大杀手之一。紫外线会穿透你的真皮层，不仅会导致皮肤变黑，还会导致脂质和胶原蛋白受损。皮肤会被晒出红斑，甚至常常伴有褪皮和灼痛。长此以往，也会损伤皮肤屏障功能。滥用激素成分化妆品/药品：间断或长时间的滥用激素药膏或含有激素的的化妆品，会影响新生皮肤细胞代谢，损失皮肤屏障，皮肤从而出现发红、发痒、干燥、脱屑、痤疮、刺痛等情况。严重时，还会形成激素依赖性皮炎。屏障修复三部曲首先立刻停用美白、抗老化等功效型的产品，精简护肤是修复皮肤屏障的有效措施。其次是屏障修复四部曲：1-抗敏抗炎：屏障受损一般都伴有炎症，缓解炎症后才能继续开始修复。学会给皮肤做减法，学会断舍离，不是各种产品堆叠在脸上就会有奇效，护肤步骤真的不用太过复杂。2-修复角质层：细胞间脂质是由神经酰胺，胆固醇和脂肪酸组成的，选用含有“神经酰胺，胆固醇”成分的护肤品，可以补充皮肤表面的皮脂膜和角质细胞之间的“水泥”，从而加固皮肤表层的“砖墙结构”。帮助修复皮肤屏障功能。3-保湿：只要水分保持充足，皮肤屏障功能受损的问题就可以逐步缓解。温和清洁：洗脸的次数为早晚各一次，不要过度清洁皮肤。洗脸要用温水，不要用太热或者太冷的水洗脸，其次一定要选呈弱酸性的氨基酸表活类洁面产品洁净毛孔的同时，滋润不紧绷。既贴心照顾到敏感肌“闹情绪”的泛红爆痘，又能利索地把脏东西带走，可以说氨基酸洗面奶是换季过敏、起皮爆痘期间的“救命恩人”了。4-严格防晒：皮肤屏障受损时更容易被晒伤，出门一定要做好物理/化学防晒。当然，生活习惯的调整也很重要，避免熬夜，饮食清淡，营养均衡，忌辛辣刺激、油腻、甜食。屏障受损的治疗（1）外用药物治疗：一般来说短期的急性敏感性肌肤可以自愈。但严重时也需要辅助：皮肤表皮完整时，修复屏障可采取冰敷、水凝胶冷敷贴、外用烫伤膏、含有表皮修复因子的喷雾、胶原修复贴、修复面膜、功效性护肤品等；皮肤完整性出现受损，可使用含表皮生长因子(EGF)药物等促进表皮愈合，必要时外用抗生素软膏等抗感染。也可以用维生素E，光保护、保湿、抗氧化、抗炎特性，帮助修复破损的皮肤屏障。 (2)光电治疗:利用强光的热和穿透作用促进新陈代谢、加快血液循环，对表皮细胞的光调作用促进皮肤屏障功能修复，尤其是低能量的强脉冲光可有效改善敏感性皮肤的灼热、瘙痒、疼痛、紧绷感。(1)调Q激光:大光斑、低能量Q开关Nd∶YAG1064nm激光或者其点阵模式的组织穿透力强，可透过表皮层分解色素颗粒，但不会损伤正常皮肤组织，其光调作用利于皮肤屏障功能修复。(2)射频：射频治疗能增强皮肤保湿能力,起到修复皮肤屏障的作用，改善患者干燥、瘙痒以及阵发性潮红等临床症状。(3)弱激光：包括红光、蓝光、黄光、半导体激光。红光不仅可以杀菌消炎、减少炎症、促进胶原形成;同时能降低TEWL值、增加角质层水合度、抑制黑素形成、促进皮脂合成、刺激细胞增殖和生长因子分泌，进而改善皮肤瘙痒、刺痛等症状，从而加快皮肤屏障的修复。黄光可促进细胞新陈代谢，减少皮肤黑素形成和提高皮肤修复能力，降低末梢神经纤维兴奋性，恢复受损的皮肤屏障，从而达到舒缓镇静、降低皮肤敏感性的功效。（3）化学剥脱化学换肤是一种局部表皮重建术，通过将化学性去角质剂应用于皮肤，以产生不同深度的皮肤损伤，随后表皮、真皮或二者再生。目前常用的化学换肤剂包括水杨酸和果酸，但需要额外注意，化学剥脱治疗中若操作手法不恰当、过快升高治疗浓度及患者皮损处于急性炎症期等因素，可能加重皮肤屏障受损，需警惕避免上述情况出现。