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陈淑琴主任医师 中山六院 妇科 昨晚，默沙东宣布，其九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）（下称“九价HPV疫苗”）的新适应证已获得中国国家药品监督管理局批准，用于9-45岁适龄女性接种。这个消息引起了一片哗然，“终于等到九价了！”“咱们26岁以上的也能名正言顺地打九价疫苗了！”“这下子，九价疫苗更难抢到了！”欢呼声、抱怨声，声声入耳！声援声、哀叹声，喜忧参半！大家不禁要问，为什么九价HPV疫苗（详见HPV疫苗是什么？一文）以前就只能16-26岁人群接种呢？现在还要再批准扩大适应人群呢？首先，咱们认真地说：医学是严肃的，这是对生命的敬畏。从专业的角度来看，任何HPV疫苗的上市或新适应证的批准都要经过严格的临床研究进行充分的验证，证实其保护效果和安全性后才可获得批准。既往在中国上市的九价HPV疫苗只获得了16-26岁人群接种九价疫苗的临床研究结果，所以，适应证人群上只能明确为16-26岁。如今，在中国已经完成了关于9-16岁和26-45岁的大样本（1990名中国女性：9-19岁690名；20-26岁650名；27-45岁650名）临床试验，肯定了九价HPV疫苗在这一部分人群中的有效性和安全性。这和国外的研究结果是相一致。所以，在有了明确的临床结果后，现在才再次获批接种九价疫苗9-16岁和26-45岁的适应人群。对于九价HPV疫苗本次扩大适应证，有着重要的社会意义和医学意义的，这体现了国家及政府对女性健康和宫颈癌防治的重视，也预示着有更多、更广的人群可以享有接种九价疫苗，能帮助更多年龄段（9-45岁）的中国女性远离包括宫颈癌在内的HPV感染相关疾病侵袭（详见HPV其实没有那么可怕！一文）。我们知道，WHO推荐在未发生性行为时接种HPV疫苗（9-15岁），此时期可以获得最强的免疫力。所以，16岁前能接种九价疫苗无疑是得到了获益最大的、防护更全面的宫颈癌预防。另外，流行病学统计表明，27-45岁女性有更大的HPV暴露风险。且40-44岁是中国女性的一个HPV感染年龄高峰（另一个是17-24岁），因此，扩大适应人群可以给这些HPV感染高峰年龄阶段的女性提供更多选择的全面防护。九价HPV疫苗是目前预防高危型HPV类型最多的一种疫苗（详见HPV到底是什么？一文）。从预防型别数量来看，九价HPV疫苗可预防HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58九种HPV型别。当然是目前预防的型别最多，保护的效率最高的。它除了预防二价HPV疫苗的HPV16、18，和四价的HPV16、18、6、11以外，还同时预防HPV31、33、45、52、58。这其中就包含了中国女性感染率最高的HPV16、52、58。九价HPV疫苗采用三剂免疫程序，其主要预防作用包括：预防HPV16、18、31、33、45、52和58型引起的宫颈癌；HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58型引起的宫颈上皮内瘤样病变（CIN1/2/3级）；以及HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58型引起的感染。因此，大家都想打一种疫苗后管的更宽，抱着这种心理，就使九价疫苗受到青睐和追捧了。九价疫苗受到青睐，真的就是“我的唯一”吗？说实话，HPV疫苗已经成为了女性预防宫颈癌的一级预防措施，目前在国内已经普及。疫苗都是预防疾病的，都是最好的。 根据HPV疫苗的接种和管理及结合我国国情，目前二价、四价、九价HPV疫苗的适宜接种年龄、接种时间、可预防的疾病、价格等总结如下。值得骄傲的是，我们国产的二价HPV疫苗经过严格的临床研究和基础研究证实，它们的预防作用完美胜过进口的二价疫苗，而且具有安全性高，副作用小，价格较低，货源充足的绝对优势，所以，国产疫苗也是我们目前的非常可靠的安全选择。总之，对于宫颈癌的预防而言，二价疫苗是“雪中送炭”，四价疫苗是“锦上添花”，九价疫苗是“更上层楼”，但九价HPV疫苗虽好，但绝对不是“我的唯一”，建议大家根据自己的年龄和预防需求选择接种，并尽早接种、足剂次接种（详见HPV疫苗该怎样选择?一文）。有女性朋友问，我接种过二价或四价HPV疫苗后，还能再接种九价疫苗吗？回答是肯定的。目前，对于接种过二价或四价HPV疫苗后，再继续接种九价疫苗的女性，临床上尚未见到效价降低的证据，所以，可以在接种二价或四价疫苗后，再次接种九价疫苗。但请记住：需要在全程接种完二价或四价HPV疫苗后的12个月后，再接种九价HPV疫苗。不宜中途更换！目前尚无临床数据证实，九价HPV疫苗能与其他类型的HPV疫苗互换使用。因为无法确认互换使用后HPV疫苗的安全性、免疫原性或效力如何，是否会受到影响或发生改变。因此，不建议互换接种HPV疫苗。如果正在接种二价或四价疫苗期间，不宜中途改换接种九价疫苗，需要继续完成原有的全程接种，保护效果更佳。据报道，2021年7月神州细胞首次对外公开发布：由其研发的全球首个14价HPV疫苗进入临床。该14价HPV疫苗覆盖WHO公布的全部12个高危致癌HPV病毒型和2个最主要导致尖锐湿疣的HPV病毒型，比进口9价疫苗增加5个病毒亚型保护，将用于预防因感染HPV引起的宫颈癌、尖锐湿疣等。神州细胞公司发言人表示，从目前的实验数据看，该款疫苗可将宫颈癌预防保护率从9价疫苗的90%提高到96%。也就是，我国很快会开启HPV型别全覆盖疫苗的时代了！所以，接种了二价和四价疫苗的女性朋友们，还会有更美好的等着你呢！没有规定，但是做了更安全！HPV疫苗的接种程序并未规定接种前必须要进行HPV筛查。虽然如此，并不意味着不应该做宫颈癌筛查。反而，接种前做好宫颈防癌筛查，能够明确自己有没有感染HPV，是否已经有了宫颈癌前病变或宫颈癌，排除或及时治疗后，会更为安全。从医学规范来说，对于所有有性生活的女性，无论是否接种过HPV疫苗，都需要定期进行宫颈癌筛查。回答是肯定的！因为引起宫颈癌或宫颈病变的高危型HPV有十余种之多，而即便是九价HPV疫苗也只能预防7种高危型HPV感染。而且，还有一小部分的宫颈癌不是由HPV感染所导致的。因此，有性生活的女性，都需要定期进行宫颈防癌筛查，即使在接种HPV疫苗后，也是非常有必要定期进行宫颈液基细胞学检查（TCT）和HPV筛查。只有这样，才能更为有效预防宫颈癌，及时把宫颈癌扼杀在萌芽阶段，从不同的阶段全面地预防和封杀宫颈癌。可以接种！因为HPV有很多亚型，其中能导致宫颈癌的高危型HPV就有十多种，其中，约有70%的宫颈癌都是由HPV16和18两种亚型引起的，而二价和四价HPV疫苗就可以预防这两种亚型，可见，是不是尽早接种二价和四价HPV疫苗保护作用更大呢？在临床上，即便是感染了HPV的女性，依然还可以接种疫苗，也能起到作用，因为还可以预防其他没有感染的型别HPV引起感染，或提高机体的免疫功能，减少HPV再次感染的机会。比如：九价疫苗除了HPV16和18外，还能预防31、33、45、52、58五种亚型。所以，即便是感染了HPV16，还是可以接种九价疫苗，并且能起到作用。因此，对于HPV感染风险较高的人群，若还未感染HPV，请尽快接种HPV疫苗；对于感染HPV的女性，可选择更高“价数”的HPV疫苗接种，此时HPV疫苗仍然对未感染的HPV型别有预防作用。不能！因为目前所有的HPV疫苗都是预防性疫苗，只能预防HPV感染，并不能治疗已经感染的HPV。非常有必要！对于有性行为、生过宝宝，或已经感染了HPV的女性，即使年龄快40岁了，接种HPV疫苗都是很有必要，尽管此时接种的性价比没有青少年时期接种的那么高，但依然还是有着一定的预防宫颈癌的作用。九价HPV疫苗扩大了可接种年龄范围，使26-45岁女性也可以接种该疫苗，是政府相关部门考虑到这部分年龄群体的临床需求。目前，所有的HPV疫苗适应人群均为9~45岁，对于45岁的女性没有HPV接种的适应证，该怎么办呢？流行病学调查发现，45周岁以后的女性HPV感染的概率明显下降，但对于既往已经感染过HPV的女性，需要做好定期的宫颈防癌筛查，发现问题及时就诊，及时治疗，更早地阻断宫颈癌的早期病变。有研究结果显示，“40-44岁”是中国女性的一个HPV感染年龄高峰（另一个是17-24岁），因此，在45岁前重视HPV疫苗的接种和做好宫颈癌的防治才是最明智的选择。所以，在此真诚地和女性朋友们分享一句话：越早接种疫苗，越早获得保护；等九或十四价，酌情补充接种。能约到哪一种类型疫苗就先接种哪一种，而没有必要一味地等待九价疫苗。2022年09月28日
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武欣主任医师 复旦大学附属妇产科医院 妇科肿瘤科 宫颈癌又叫子宫颈癌，是原发于子宫颈部位的恶性肿瘤，也是最常见的妇科恶性肿瘤，因此也被称为“女性健康第一大杀手”、“粉红杀手”。据2021年世界卫生组织的统计，全球每年有52.5万的新发病例和27.5万的死亡病例，中国的新发病例和死亡病例占全世界的1/5。宫颈癌的高发年龄为50-55岁，但目前宫颈癌的发病逐渐有年轻化的趋势，好发年龄逐渐降低至40-50岁，而60-70岁又是一高峰年龄段，20岁以下少见。目前认为，宫颈癌的发病因素与下列有关：①HPV感染：几乎所有的宫颈癌都是与HPV感染相关，目前发现可以导致宫颈癌的是高危型HPV感染，像大家常听到的16、18型，其他的还有31、33、35、49等等。②性行为与分娩次数：多个性伴侣、初次性生活＜16岁、早年分娩、多产与子宫颈癌有关。与有阴茎癌、前列腺癌或其性伴侣曾患子宫颈癌的高危男子性接触的妇女，也会增加子宫颈癌的风险。③其他：吸烟、经济情况低下、免疫功能受损、长期生殖道感染、长期口服避孕药等因素也会增加宫颈癌的风险。随着宫颈癌科普知识的宣传，大家健康意识的提高，许多人都了解到HPV感染是患上宫颈癌的重要因素，大家也因此争抢着去接种HPV疫苗。由于HPV疫苗的供应量低，目前HPV疫苗已经到了一阵难求的地步，大家对HPV疫苗的作用也逐渐“神化”：许多人认为打了HPV疫苗就不会得宫颈癌了，甚至有的人出现了一些妇科症状，认为自己接种了HPV疫苗，就肯定没什么事情，也不去检查；许多人以前经常进行的宫颈癌筛查也不再做了，那么事实真的是这样吗？毫无疑问，这些想法都是错误的，其根本原因还是大家对HPV病毒和HPV疫苗了解不够充分。HPV的全称叫人乳头瘤病毒，其本质上是一种病毒，它尤其喜欢感染人的皮肤和黏膜，会使得人皮肤和黏膜的鳞状上皮细胞增生。HPV感染除了和宫颈癌相关外，它还会引起寻常疣，也就是人们常说的瘊子，和尖锐湿疣等疾病。目前HPV病毒已经分离出了130多种，不同的型别会引起不同的临床表现，可分为：①皮肤低危型：包括HPV1、2、3、4、7等，其感染与寻常疣、扁平疣、跖疣等疾病相关；②皮肤高危型：包括HPV5、8、14、17等，与外阴癌、阴茎癌等疾病相关；③黏膜低危型：包括HPV6、11、13、32等，与感染生殖器、肛门有关；④黏膜高危型：包括HPV16、18、30、31、33、35、53、59等，与宫颈癌相关；HPV的型别如此之多，而我们目前上市的HPV疫苗却只有三种：二价疫苗、四价疫苗和九价疫苗。二价疫苗主要针对16、18型两种HPV，四价疫苗主要针对6、11、16、18型四种HPV，而九价疫苗主要针对6、11、16、18、31、33、45、52和58九种HPV。这九种HPV亚型几乎导致了将近95%的宫颈癌病例，但从这也可以看出，九价HPV疫苗并没有完全覆盖所有的黏膜高危型HPV，因此打了HPV疫苗只能说大大降低了感染HPV的风险，降低了宫颈癌的危险程度，而并不意味着再也不会得宫颈癌。此外，需要明确的一点是，HPV疫苗属于预防性疫苗，并没有治疗效果，疫苗仅仅对未感染或既往感染但现在病毒已经清楚的人群具有较好的保护作用。如果在接种前就已经感染了HPV，那么在接种HPV疫苗后仍然有可能引起宫颈病变。HPV疫苗就跟大部分疫苗一样，虽然保护率能达到90%甚至95%以上，但也无法做到100%，因此接种了HPV疫苗仍然有可能感染HPV，也就当然有可能会引起宫颈癌。最后一点，前面提到过，宫颈癌的发病因素除了与HPV感染相关外，也与性行为、吸烟等因素相关，临床上也并不是所有的宫颈癌患者都存在HPV的感染。综上所述，打了HPV疫苗并不意味着再也不会得宫颈癌。因此，在这里也推荐大家去接种HPV疫苗，在日常生活中也要尽量减少宫颈癌的危险因素：如尽量避免过早性生活、不洁性行为、多个性伴侣；保持健康的生活方式，避免吸烟，加强身体锻炼等。对于接种了HPV疫苗的人群来说，也推荐定期进行宫颈癌的三步筛查，从而将宫颈癌的风险降到最低。我们也将在下篇文章中为大家详细介绍宫颈癌的筛查策略。2022年06月17日793
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汪清主任医师 复旦大学附属妇产科医院 宫颈疾病/宫腔镜诊疗中心 各位女性朋友大家好，今天阅读了一篇文献与大家分享，在临床工作中，已经有很多我们女性同胞会关心二价疫苗和四价疫苗的事情，我相信99%的人可能会选择四价疫苗，但我们今天这个科普做了以后，我相信你会改变主意。 这是来自于纽一刀感染病杂志的一个高峰的一个论文，在2010年2021年发表，呃，我们看这是一个二价和四价疫苗的一个三期临床试验，这个里面有很多内容，我们可能来学习一下。 我们可以看到，在339例四价疫苗接种者中，有51例。 也就占到15%。 在接种二到12年以后，没有检测到HP18型的一个综合抗体，所谓的综合抗体就是你注射了疫苗，这个免疫炎性好，可以产生身体产生综合抗体，而且这个抗体能在将来的若干时间里面都能保持一定的滴度，才能起到将来你在感染16或者18形成能够堡你，那么这样一个四价疫苗注射以后，有15%的人，他对18型病毒。 它是没有检测到，也就是说没有保护效力，而四三百四十二例相应的二价疫苗接种者，他们均有18型的综合抗体，也就是说二价疫苗和四价疫苗比它对18型的病毒感染，它的保护效率更好。 在血清阳性的四价疫苗的接种者中，HP16型的一个平均的一个疫苗的2022年05月23日3707
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曾诚主任医师 广州中医药大学第一附属医院 妇科 关于HPV疫苗二价、四价还是九价？你还在盲目等九价吗？很多姐妹对HPV疫苗存在误解，盲目追从九价，白白浪费很多的时间。今天曾教授告诉你四个区别，你就知道如何选择。1HPV疫苗九价、四价和二价分别覆盖的亚型不一样，也就是他们预防和覆盖HPV亚型分别有九种、四种和两种。二、从预防宫颈癌的角度来说，二价和四价都能够预防和覆盖16和十八两种与宫颈癌密切相关的高危型亚型，能够预防和阻断70%-80%的宫颈癌和癌前病变。而酒驾是在四价的基础上又增加了五种高危型亚型。31334552585种亚型能够覆盖和预防90%以上的宫颈癌和。 癌前病变三、从预防尖锐湿疣的角度来看，二价没有这个功能，而四价和九价能预防90%以上的尖锐湿疣，因为他们能够预防和覆盖HPV6和十一两种低危型亚型，这两种低危型亚型与尖锐湿疣密切相关。四、接种的年龄不一样九驾适用于16至26岁之间的女性，而二价和四价的接种年龄在九至45岁。所以单从预防宫颈癌的角度来说，就临床数据而言，酒驾只比四价多预防10%而已，而你没有必要去纠结这个10%。而我要提醒你的是，你能够预约到几家，就赶紧把这个疫苗给打上。2022年04月28日578
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林蓓主任医师 盛京医院 妇科 大家好，欢迎来到本期的科普讲堂，今天带大家了解一下HPV疫苗接种后可以保护多长时间以及接种后是否需要再次注射的相关知识。HPV在自然感染情况下，能够刺激机体产生的抗体，部队人数较少。 战斗力也比较弱，很多时候不能抵御病毒的再次攻击。而接种HPV疫苗之后，会在体内产生很多抗体部队，他们会潜伏在宫颈、粘膜等处，及时消灭入侵的病毒。同时身体按照疫苗覆盖型别HPV的特点，产生了有针对性的防御方案，并且随着疫苗接种剂次的增加，防御方案更加丰富且具有针对性。再次感染相同型别的HPV时，可短期内产生很多高效的抗体部队，以预防HPV的感染。自2006年人乳头瘤病毒HPV疫苗上市以来。 由于时间有限，疫苗保护效力时间最高上限有待研究证明。一项四价疫苗相关国际三期临床实验结果显示，对九到15岁注射疫苗女孩随访十年时，保护效力达100%，而北欧四国符合方案保护效力人群长达14年。长期随访研究显示，对16到23岁接种了三剂四价HPV疫苗后，随访14年，保护效率达190%价疫苗虽然上市时间较晚。 但是，一项九价疫苗长期有效性研究的中期分析结果显示，16到26岁女孩接种疫苗后，可维持疫苗覆盖性别CN22022年03月22日488
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徐奇奇副主任医师 北京积水潭医院 普通外科 近些年，HPV疫苗进入大众视线，越来越多的年轻人开始关注这类疫苗，不过非医学人士或多或少对该疫苗存在些许疑问，那么今天这篇文章来给大家科普一下有关HPV相关知识，从而帮助你更好的了解该疫苗。一、什么是HPV？指「人类乳突病毒（HumanPapillomavirus，HPV）」，是一种DNA病毒，会感染人体的表皮与黏膜组织。它有100多型，可以分为低危险型与高危险型，是男性及女性重要的传染病原之一。HPV第16、18型是最常见的高危险人类乳突病毒，与子宮颈癌前病变、子颈癌以及男女外生殖器癌的发生有关，其中子宫颈癌有超过70%是由HPV第16、18型所引起的；HPV第6、11型则是最常见的低危险人类乳突病毒，感染可能引起生殖器疣（俗称菜花），但致癌机率相对小。二、谁容易感染到HPV？HPV感染男女皆会。目前研究资料显示，不论男女每个人一生中约有5~8成的机会感染到HPV。女性开始有性行为后，感染HPV的机会将大幅增加。男性也会经由性行为感染HPV，感染后大多不会有明显症状或不适，所以不易发现；当感染到第6、11型HPV，部分男性会出现菜花或其他生殖器病变（尖锐湿疣），建议尽速至泌尿科就医。此外，伴侣性经验较复杂、长期免疫力低落等情况，均可能增加HPV的感染风险。三、HPV传染途径有那些？80%经由性接触传染，或透过接触皮肤、黏膜、体液而感染。这也是为什么，各国的公卫政策皆建议对于还没有过性行为的青春期女性，进行预防保护一接种HPV疫苗，以达到较好的预防效果。此外，外部生殖器接触带有HPV的物品，也可能造成HPV感染。四、只要感染HPV病毒就会致癌吗？不一定。医师解释，有90%感染者身体的免疫细胞会自动将病毒清除掉，感染会在1年内消失，剩下「甩不掉」病毒的人，就称为「持续性感染」。持续性感染者中，超过一年病毒不消失，女性未来罹患为子宫颈癌的机会才会较高。五、目前政府核准的HPV疫苗有哪几种？目前全球共有3支疫苗上市，我国皆已核准，分别有二价、四价跟九价3种（但四价因停产，已于2021年第季开始停止供应自费市场）。不论施打一种疫苗，皆可预防最重要的第16型及第18型引起的子颈癌，保护力约10年上下。每剂疫苗市价约3000~6000元，政府有提供公费施打对象，若非补助对象，可到有提供HPV疫苗接种的医疗院所自费接种。六、HPV疫苗的接种对象？HPV疫苗对于没有过性行为或未受到HPV感染者最有效。世界卫生组织建议，针对9~14岁女性接种HPV疫苗较具效益，但有性行为经验者仍可接种。针对女性，二价适合9~25岁女性施打，九价则适用于9~45岁女性施打；至于男性，目前建议9~45岁男性接种九价疫苗。男性可以大大降低尖锐湿疣的发生率。七、HPV疫苗只能预防女性子宫颈癌吗？当然不是！医师表示，很多人以为HPV疫苗只能预防女性子宫颈癌，其HPV引发的癌症，包括子宫颈癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌、头颈癌等，以及俗称「菜花」的生殖器疣，接种HPV疫苗都能有效预防，所以才会鼓励男性也要接种。八、接种HPV疫苗期间可以怀孕吗？备孕期间不建议施打疫苗，不过如果施打之后才发现怀孕，目前建议可以继续怀孕，无须中止妊娠。另外有几类人也较不适合接种HPV疫苗，包括对HPV疫苗出现过敏症状者、有特殊疾病史者（如：凝血性问题疾病、免疫功能异常或正服用免疫抑制剂）等。九、HPV疫苗可否和其他疫苗，如COVD-19疫苗同时接种？因为HPV疫苗是非活性疫苗，故可以与其他非活性或活性疫苗如各类肝炎、白喉、破伤风、无细胞百日咳等疫苗一同接种，但接种部位最好分开。另外接种COVD-19疫苗与其他疫苗的接种间隔，建议间隔至少7天。2022年02月09日265
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李慧玲副主任医师 北京大学人民医院 妇科 【编者按】宫颈癌是全球女性第四大常见的恶性肿瘤，是导致女性癌症死亡的主要原因之一。2018年我国宫颈癌新发病例将近11万，死亡病例6万。人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种是预防HPV感染的有效方法，是防控HPV感染相关疾病的一级预防措施，也是预防宫颈癌的有效措施。值此岁末年初之际，妇产科在线特别邀请到北京大学人民医院魏丽惠教授就2021年宫颈癌疫苗研究进展进行盘点，并展望未来发展。我国女性HP感染的特在我国宫颈癌仍然是严重威胁女性健康的疾病。从新发病例和死亡病例来看，宫颈癌的发病率呈逐年上升趋势，2018年达到将近11万的新发病例和6万的死亡病例。众所周知，宫颈癌的发生与HPV感染密切相关，那我国女性感染HPV有哪些特点？（1）流行病学调查显示，全国高危型HPV感染在人群中占比15.5%左右，各地区高低不均。同时也有一个问题需要引起关注，就是在医院机会性筛查中，女性感染HPV的几率相当高。据近两年文献报道，在医院机会性筛查中，高危型HPV感染率高达19.9%~23%。（2）我国女性以单一高危型别HPV感染为主，占比73.3%左右。与西方国家不同的是，我国两种高危型HPV感染率不到20%，三种高危型HPV感染率仅有8%。南美部分国家相关数据表明，该地区女性HPV单一型别感染率只有20%~50%。（3）我国人群高危型HPV感染呈双峰状，30岁之前达到高峰，即17~24岁处于性活跃时期为第一个高峰；到了40~44岁，第二个高峰出现，这与我国人群的习惯有关。由于我国HPV感染的高峰年龄不同，加上单一型别感染多见，成人使用疫苗也是可以从中获益的。（4）与全球HPV感染特点相似，我国人群高危型HPV感染型别最高的是HPV16型和HPV18型。不论任一国家、地区或人种，这两种型别的感染率最高，大约70%的宫颈癌与之相关。其次是HPV52型和HPV58型，我国人群宫颈癌发生于这两种型别的比例大约占14%，这与其他西方国家的发病情况不太一样，他们的发病率仅有7%。上述这些是我国女性感染HPV的特点。这也提示我国医生在应用HPV疫苗前，需先了解我国女性感染HPV的特点。国外HPV疫苗研究进展众所周知，2006年HPV四价疫苗、2007年二价疫苗、2014年九价疫苗在国外上市；在我国2016年进口二价、2017年进口四价、2018年进口九价疫苗分别上市，2019年国产二价疫苗上市。HPV疫苗临床应用多年后国外数据汇总了26项研究，约7万多名女性。数据表明，15~26岁女性接种疫苗后，经过1.3~8年随访，发生宫颈癌的几率从万分之一百六十四下降至万分之二，可以说这批人真正地从中获益，基本没有宫颈癌的发生。若不统计接种疫苗前是否有过HPV感染，我们发现宫颈癌和高级别病变即CIN2以上的发病率降低一半以上，从万分之三百多下降至万分之一百五。对于没有感染过HPV的女性，其有效率达到90%以上，原位腺癌下降也达到90%以上。对于感染过HPV的年轻女性，癌前病变CIN3降低90%，CIN2下降63%。因此，无论当时是否感染HPV，接种疫苗都能从中获益。这项数据也提示，接种疫苗可以非常好地预防宫颈癌和癌前病变的发生。其次，尤其是瑞典的一些大样本研究，随访多年发现17岁以下的女孩接种疫苗后，CIN2以上病变和宫颈癌的发病率下降88%，而对于成年女性，24~45岁年龄段的发病率则下降了53%。所以说，疫苗接种时间越长，其效果愈加显现。再者，对已经接种疫苗的女性进行10~14年随访，发现其体内的抗体仍然维持在可以预防宫颈癌的水平。因此，现有研究数据显示，在接种疫苗后的10~14年内，仍能起到预防宫颈癌的作用。但由于疫苗在2006年才上市，到现在仅有14年，至于能作用多长时间，还需继续观察其是否能有效避免宫颈癌的发生。我国也做了进口疫苗10年左右的研究和国产疫苗的5年研究，发现抗体水平仍然存在，而防癌效果也正在随访当中。所以说，HPV疫苗有很好的应用前景，即对于年轻女性，特别是小年龄女性，它确实可以有效预防宫颈癌。另外，对于特殊人群，尤其是艾滋病人群，接种HPV疫苗也可以有效预防宫颈高级别病变的发生。再者，宫颈高级别病变的女性，若曾经接受过治疗，其接种疫苗后的复发率比没有接种疫苗的女性低得多。所以，接种疫苗对这些特殊人群是有益的。另外，对于一些如肝移植等器官移植的特殊女性，因为免疫力低下，也建议接种HPV疫苗。不能接种疫苗的人群包括短期内备孕或已经怀孕的女性，尤其是怀孕女性，孕期可能存在免疫反应，因此，这类女性最好不要接种疫苗。当然，如果接种疫苗后发现意外怀孕，也没必要终止妊娠，因为目前并没有证据表明接种疫苗后发现意外怀孕的女性，继续妊娠会对母亲和孩子造成不良影响。以上这些就是当前国际上HPV疫苗的应用进展，但临床还需继续观察其效果。根据这些结果，WHO特别提出《加速消除宫颈癌全球战略》。如果90%的15岁女孩接种疫苗，可以非常有效地预防宫颈癌，这也是我国现在正在探讨如何实施的问题。各型别HPV疫苗预防宫颈癌的效果全球现有的HPV疫苗共有三种，分别是二价、四价和九价疫苗，除了这三种已经进入到我国市场外，我国还有国产的二价疫苗。这四种疫苗均含有抗16型和18型的高危型HPV，众所周知这两种型别与宫颈癌的发生密切相关。对于其他一些型别，如四价疫苗的HPV6/11型，九价疫苗除了HPV6/11/16/18型外，还有HPV52/58/31/33/45型。HPV16/18型疫苗可以预防70%的宫颈癌，加上后五种后在我国大约能预防92%的宫颈癌，所以大家更愿意接种九价疫苗。要强调的一点是，上述这些预防效果实际上二价疫苗也是可以达到的，宫颈高级别病变的发生率从万分之一百三十六下降至万分之二，因此，不论接种哪种型别的疫苗，只要含有HPV16/18型就可以预防70%的宫颈癌，当然如果能接种上九价疫苗，可以预防92%的宫颈癌。但九价疫苗缺乏我国人群数据，目前只适用于16~26岁女性。现在我国也正在做九价疫苗的III期临床试验，等这些试验数据出来后，也许可以扩大至9~45岁年龄段。但仍要提醒大家，早接种疫苗，早受益，早避免感染。国内HPV疫苗研究及应用情况实际上，我国的HPV疫苗研发是非常活跃的，国产HPV疫苗现在有十几家公司在研发生产，进入临床试验的疫苗也越来越多，现在已经有国产的九价疫苗在进行临床试验。我国人口基数巨大，女性从9岁到45岁都可以接种，据此计算，大约6亿人需要接种疫苗。基于这么庞大的数据，仅靠现有的进口疫苗和仅有的国产二价疫苗是远远不能满足社会需求的，只有生产更多的疫苗，才能使广大女性获益。但从疫苗的研发到应用于人群是一个漫长的过程，要研究疫苗的有效性，观察其预防程度和安全性等。根据国家药品监督管理局的规定和我国现在的疫苗研发状况，再过5~10年可能会有不少国产疫苗生产出来，适应于我国女性的需求。HPV疫苗未来研究及展望事实上，现在活跃的基本是预防性疫苗。如上述所说，从国外成功研发的三种疫苗到国产的二价疫苗，期待未来有更多的疫苗上市。再一个就是治疗性疫苗，迄今为止没有一种非常有效的方法可以更好地治疗HPV感染，但疫苗的研发也在进行当中。随着对病毒认识的加深，也期待未来会有更多的治疗性疫苗问世，以便于更好地消除宫颈癌。另外，在宫颈癌疫苗宣传扩大的情况下，还需特别强调宫颈癌的筛查问题。疫苗存在一定局限性，只是局限于对抗几种病毒型别，但高危型HPV有13种，中危型有5种，均可能导致宫颈癌发生。其次，由于HPV疫苗属于预防性疫苗，已经感染的成年女性并不会因为接种疫苗就能成功清除病毒。这些人在感染HPV后，其感染情况可能还在继续发展，还可能因为已感染的病毒导致宫颈癌及癌前病变的发生。所以，有些女性会有疑问，“为什么接种疫苗还会出现这种问题”，这是因为在接种疫苗前并没有检查是否已感染HPV。所以，从这一点来讲，这些人也需要通过宫颈筛查来发现可能因感染导致的病变。对于治疗后的女性，接种HPV疫苗可以预防疾病复发，但不等于绝对预防。因此，基于以上几点，不管如何，女性都应该坚持筛查。此外，还需强调的是，女性45岁以后便不再接种疫苗，这时坚持筛查就显得尤为重要。我们在临床上可以看到，宫颈癌的患病年龄大多在45岁以后，有些甚至到六十多岁，所以对于这一类女性一定要强调筛查的重要性。由此，也特别呼吁广大女性，要知道筛查，爱惜生命。我们时常可以看到，不少宫颈癌患者由于不了解筛查，不把小病放心上，最终导致癌变并危及生命。因此，再次呼吁广大女性，即使接种了HPV疫苗，也要定期进行宫颈癌筛查！魏丽惠教授魏丽惠，北京大学人民医院妇产科教授、北京大学妇产科学系名誉主任、中国医师协会妇产科分会副会长、中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）主任委员；国际阴道镜和宫颈病理联盟（IFCPC）教育委员会委员；美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）成员；《中华妇产科杂志》副总编辑、《中国妇产科临床杂志》主编等。获多项国家教育部、中华医学会、中华预防学会、北京市等科学技术一、二、三等奖；及中国医师协会第三届中国医师奖等。2022年01月25日827
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2022年01月13日523
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尚晓红副主任医师 陕西省康复医院 妇科 HPV疫苗 2020年全球有超过60.4万名女性被诊断为宫颈癌，约34.2万名女性因该疾病而死亡。中国宫颈癌新发病例约10.6万例，每年死亡病例约4.8万例，宫颈癌已成为15～44岁女性的常见肿瘤和死因。 人乳头瘤病毒（HPV）疫苗作为预防宫颈癌的有效方法，问世已有10多年，在全球范围内被近百个国家和地区推荐接种；但由于在中国应用时间相对较短，不少大众对接种HPV疫苗仍然存有疑虑和困惑。 超过26岁还能接种吗？ 生病了怀孕了还能接种吗？ 接种HPV疫苗到底有多大作用？ 接种2价、4价、9价哪个疫苗比较好？ 近期，中华医学会妇科肿瘤学分会与中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会，依循医学证据，结合中国国情和临床实际，最新发布共识。本文和大家分享其中要点。? HPV感染后得宫颈癌风险多大？ 人乳头瘤病毒（HPV）是双链DNA病毒，可引起人体皮肤黏膜上皮增生，主要通过性生活或密切接触传播。有80%以上的女性一生中至少感染过一次HPV，但90%以上的HPV感染可在2年内自然清除，仅不足1%的患者发展至宫颈癌前病变和宫颈癌。 目前已确定的HPV型别有200余种，根据有无致癌性，可分为低危型和高危型。中国将HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68定义为高危型，将HPV26/53/66/73/82定义为中危型。? 低危型HPV感染引起生殖器疣等良性病变，约90%的生殖器疣由HPV 6/11感染引起；高危型HPV持续性感染是下生殖道上皮内病变和癌发生的必要因素，其中HPV16/18诱发癌变的风险最高。几乎100%的宫颈癌、88%的肛门癌、50%的阴茎癌、43%的外阴癌以及口咽癌等肿瘤均与高危型HPV持续性感染有关。 不同HPV疫苗的效果如何？ 目前，中国国家药品监督管理局已批准上市4种HPV疫苗：国产2价HPV疫苗（大肠杆菌）、2价HPV吸附疫苗、4价和9价HPV疫苗（如下图）。 ▲中国国家药品监督管理局批准上市的HPV疫苗特点和接种程序 研究显示，2价 、4价和9价HPV疫苗在完成全程免疫接种后，均可观察到较高的疫苗相关型别抗体阳转率和血清学抗体滴度。HPV疫苗在预防HPV型别相关疾病的临床试验中显示出87.3%~100.0%的保护效力。 中国产2价HPV疫苗对18~45岁HPV 16/18相关的宫颈上皮内瘤变（CIN）2~3级、原位腺癌（AIS）或宫颈癌的保护效力为100%。2价HPV吸附疫苗对HPV 16/18相关的子宫颈上皮内瘤变2~3级或原位腺癌的保护效力为87.3%。 一项针对20~45岁中国女性的研究显示，4价HPV疫苗对HPV 16/18相关CIN 2~3级、AIS和宫颈癌的保护效力为100%。全球针对16~26岁女性的3期临床研究显示，4价HPV疫苗对HPV 16/18相关的CIN 2＋的保护效力为98.2%。 有研究表明，9价HPV疫苗对16～26岁东亚女性亚组的HPV 31/33/45/52/58相关CIN 1＋的保护效力为100%，对HPV 31/33/45/52/58相关的6个月及以上子宫颈、阴道、外阴、肛门持续性感染的保护效力为95.8%。目前全球尚无26～45岁女性的9价HPV疫苗相关数据。? 一般人群该怎么打疫苗？ 中国已获批上市的4款HPV疫苗，9~45岁女性可选择合适的疫苗接种，接种部位都首选上臂三角肌。虽然接种时间略有不同，但是接种量均为0.5ml。 从国外权威指南来看： WHO建议主要目标接种人群为未暴露于疫苗相关HPV基因型的青春期女性。 2017年美国妇产科医师协会（ACOG）指南提出，不论有无性行为或既往暴露于HPV，均推荐接种HPV疫苗。 2019年美国疫苗免疫实践咨询委员会（ACIP）和美国疾病预防控制中心均建议在11岁或12岁开始接种HPV疫苗，也可从9岁开始接种。 2019年ACIP和2020年美国癌症协会（ACS）相关指南都不建议＞26岁人群补种HPV疫苗。? 由于以下原因，中国优先推荐9~26岁女性接种HPV疫苗，特别是17岁之前的女性；同时推荐27～45岁有条件的女性接种HPV疫苗。 中国25~45岁女性高危型HPV感染率高达19.9%； 高危型HPV感染呈现17～24岁和40～44岁双峰分布； 且中国女性以单一HPV型别感染为主（73.6%）。 结合中国女性高危型HPV感染特点和HPV疫苗在27～45岁女性中的保护效力，加之中国接种和宫颈癌筛查覆盖率低，个体化接种策略是必要的，不应完全否定27～45岁女性接种HPV疫苗的意义。 怀孕或哺乳期怎么办？ 不推荐妊娠期女性预防性接种HPV疫苗： 若近期准备妊娠，建议推迟至哺乳期后再行接种。 若接种后意外妊娠，应停止未完成剂次的接种。 已完成接种者，不需要干预。 慎重推荐哺乳期女性接种HPV疫苗。 虽然目前临床试验尚未观察到血清HPV抗体经母乳分泌，但鉴于多种药物可经母乳分泌，且目前无论接种哪种HPV疫苗都缺乏哺乳期女性的安全性研究数据，是否会导致不良妊娠结局尚无定论。 有宫颈癌高危因素的人群呢？ 环境因素也会促进肿瘤发生。高危生活方式，比如性生活过早、多性伴、多孕、多产、吸烟、长期口服避孕药（5年以上）、性传播疾病者等。指南中推荐：优先推荐高危生活方式的适龄女性尽早接种HPV疫苗，即使已知HPV感染/细胞学异常及既往接受过HSIL治疗者也推荐接种。? 既往感染/细胞学异常的人群有何异同？ ▲普通和特殊人群（女性）HPV疫苗接种的推荐级别 根据以下证据，无论是否存在HPV 感染或细胞学异常，对适龄女性均推荐接种HPV疫苗（接种之前无须常规行细胞学及HPV检测）：? 在16～26岁既往感染疫苗型别HPV的女性中，4价HPV疫苗对疫苗型别HPV再感染或其他未感染疫苗型别HPV所致CIN 1＋的保护效力达100%。 对24～45岁既往感染疫苗型别HPV的女性，4价HPV疫苗对HPV 16/18相关CIN 1＋的保护效力为66.9%。 对16～26岁已感染疫苗型别HPV的女性，9价HPV疫苗对覆盖型别中其他未感染型别所致的CIN 2＋的保护效力为91.1%。? 接种9价HPV疫苗6个月后，初始细胞学异常者HPV 31/33/45/52/58持续性感染率在HPV疫苗组为8/639，高危型HPV持续性感染风险在疫苗组下降94.6%。 有HPV相关病史的人群还需要接种吗？ 推荐既往HSIL接受过消融或切除性治疗的适龄女性接种HPV疫苗。对于子宫颈癌治疗后接种HPV疫苗是否获益尚需进一步研究证实。 ?HSIL经局部保守治疗后，CIN 2＋复发率高达5%～10%，浸润癌风险较普通人群高2～4倍。因此，治疗后可能再次发生HPV感染或感染持续存在。 除了宫颈外，也推荐既往肛门上皮内瘤变（AIN）2＋的适龄女性，特别是肛门鳞状上皮性癌高风险人群（包括HIV阳性的女性，既往阴道上皮内瘤变（VaIN）2＋和外阴上皮内瘤变（VIN）2＋的女性）接种HPV疫苗。 有遗传因素的人群需要接种吗？ 遗传易感因素可能影响HPV感染的敏感性、持续性以及宫颈癌的发展速度。推荐优先推荐遗传易感位点变异的适龄女性（HLA-DPB2、EXOC1和GSDMB基因突变等）接种HPV疫苗。建议遗传易感人群在首次性行为之前接种，即使性暴露 后亦应尽早接种。 免疫力差的适龄女性又该如何选择呢？ 推荐部分免疫功能低下人群接种HPV疫苗： 推荐合并以下疾病的适龄女性接种HPV疫苗：肥胖、1型和2型糖尿病；HIV感染；自身免疫性疾病：如桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、结缔组织病、干燥综合征等。 肾功能衰竭接受血液透析的适龄女性在病情允许时接种HPV疫苗。对全身脏器功能差、预期寿命有限者不推荐接种。 对于器官/骨髓移植后长期服用免疫抑制剂患者，建议临床医生与患者共同探讨，根据疾病轻重差别给予个体化建议。对于预期寿命长的适龄女性，推荐移植1年后接种。对于预期寿命有限者，不推荐接种。 哪些人不适合接种疫苗？ 对于以下人群，需慎用HPV疫苗： 有血小板减少症或其他可成为肌内注射禁忌证的凝血功能障碍者不宜接种； 妊娠期女性或备孕女性推迟至妊娠期结束后再接种，哺乳期女性接种时应谨慎； 急性疾病常伴有发热等全身症状，接种疫苗可能会加重症状，建议在痊愈后接种； 因部分女性有不同程度的经期不适，建议非经期接种。? 接种完疫苗会不舒服吗？该怎么办呢？ 疫苗接种完，会有局部疫苗不良反应（AR）和全身AR。在临床试验中，局部AR有疼痛、肿胀和红斑、瘙痒和硬结。接种部位AR多发生于接种后15 天内，多为轻、中度，大多可自然缓解，一般不需要特殊处理。全身AR有发热、头痛、眩晕、疲劳、肌肉痛、关节痛和胃肠道症状（恶心、呕吐、腹痛）等。全身AR常很轻微，通常有自限性，不需要特殊处理。 全球已有超过2亿支HPV疫苗被使用，迄今收集到的数据显示，局部和全身AR与临床试验结果基本一致。 接种HPV疫苗后仍需筛查 接种疫苗并不是一劳永逸的，接种HPV疫苗后仍应进行宫颈癌筛查，原因有以下几点： 对于存在HPV感染或相关疾病危险因素，如多性伴、既往感染过疫苗相关HPV型别、免疫缺陷等人群的有效性降低； HPV疫苗是预防性疫苗，不能治疗已感染的HPV及相关疾病， 也不能阻止HPV感染至疾病进展；? 少数宫颈癌可能与HPV感染无关，特别是HPV阴性的特殊类型癌； 自2006年HPV疫苗上市以来，长期随访研究证实了HPV疫苗14年的保护效力，但目前尚无证据证实HPV疫苗有终身保护效力； HPV 疫苗所含型别有限，即使接种了HPV疫苗，机体仍处于对非疫苗型别HPV的感染风险中。 总结 HPV疫苗接种是预防HPV感染和相关疾病的有效、安全方法。虽然低龄人群接种效果优于高龄人群，性暴露前接种免疫效果最佳，但是不完全否定27～45岁女性接种HPV疫苗的意义。 而且，HPV疫苗不仅适用于一般人群，同样推荐高危人群、特殊人群、大多数患病人群、有遗传易感因素和环境因素的人群接种HPV疫苗。 来源：医学新视点2022年01月10日544
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