侯春生
主任医师 副教授
副院长
肝病科郑玉山
主任医师 教授
科主任
肝病科葛秀林
主任医师
临床科主任
肝病科李召忠
主任医师
科主任
肝病科李民
主任医师 教授
3.0
肝病科杨根领
主任医师 副教授
2.9
肝病科陈合民
副主任医师 副教授
2.9
肝病科孙瑜
主任医师 副教授
2.9
中医肝病科邵国辉
副主任医师 副教授
3.0
肝病科王利东
副主任医师 副教授
2.7
闫绪锋
副主任医师 副教授
2.7
肝病科胡冰
副主任医师
2.6
肝病科梁玉国
副主任医师
2.6
肝病科刘秀珍
主任医师
2.6
肝病科张广春
主任医师
2.6
肝病科张金安
副主任医师
2.6
肝病科毕金剑
副主任医师
2.6
肝病科李兆宏
副主任医师
2.6
肝病科刘培先
副主任医师
2.6
肝病科蒲剑英
副主任医师
2.6
秦佑娟
副主任医师
2.6
肝病科谷强业
副主任医师
2.6
肝病科张盛茹
副主任医师
2.6
肝病科陈巧真
副主任医师 讲师
2.6
肝病科朱海涛
主治医师
2.6
本共识为规范慢性乙型肝炎(慢乙肝)临床治愈(或功能性治愈)的治疗策略和技术原则而制订。本共识旨在帮助临床医生在提高慢乙肝临床治愈的抗病毒治疗中做出合理决策。本共识制订的循证医学证据主要来源于慢乙肝核苷类药物经治患者或核苷类药物先行治疗患者。本共识中的证据等级分为A、B和C三个等级,推荐等级分为1和2两个级别(表1,根据GRADE分级修订)。 随着HBV疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的母婴阻断措施的普及和强效抗病毒药物的应用,HBV感染的防治取得了长足的进步,然而慢性HBV感染仍是全球重大公共卫生问题。全世界约有2.4亿慢性HBV感染者,每年约超过65万人死于HBV相关终末期肝病,包括肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。慢乙肝的治疗目标是延缓或减少肝硬化失代偿、肝功能衰竭和HCC的发生,从而改善患者生活质量和延长生存时间。HBsAg阴转与肝脏功能改善、组织病理改善以及长期预后改善相关,是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标,即功能性治愈或称为临床治愈。然而直接抗病毒药物(DAA)[如核苷(酸)类似物(NA)]或免疫调节剂[如聚乙二醇化干扰素α(PEG-IFN)]单独使用实现临床治愈的作用有限。理论上,NA和PEG-IFN针对HBV发挥不同的抗病毒作用机制,合理联用能够产生协同和互补的效应。临床实践证明,以NA和PEG-IFN序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效,并积累了诸多成功实现HBsAg阴转的案例和经验,开展了系列随机对照临床研究。本共识阐述了联合治疗方案的最新循证医学依据,总结了慢乙肝临床治愈路线图的专家共识,指导临床医师治疗决策的制订,以帮助慢乙肝患者实现临床治愈。 1 HBV感染的临床转归和临床治愈 1.1 HBV感染的临床转归 作为一种独特的嗜肝DNA病毒,HBV感染人体后通过肝细胞膜上受体,如钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白(NTCP)侵入肝细胞内,其基因组部分双链的松弛环状DNA(rcDNA)进入细胞核并形成病毒复制的模板——共价闭合环状DNA(cccDNA),HBV cccDNA与宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体,具有高度稳定性,cccDNA半衰期较长,无需新的病毒进入肝细胞即可自我补充,保持一定数量的转录模板。此外,HBV基因组在宿主细胞酶的作用下,病毒双链线性DNA还可整合至宿主DNA中,整合的病毒基因组片段缺少核心蛋白的启动子和增强子,无法成为病毒复制的模板,但因其含有HBsAg的启动子区域,可持续表达HBsAg,是HBeAg阴性患者HBsAg的主要来源。HBV独特复杂的基因组和复制模式使得病毒难以从体内彻底清除。 HBV感染人体后可导致不同的临床结局,包括急性自限性感染和慢性HBV感染,后者还可分为慢性/非活动性HBV携带者、HBeAg阳性/阴性慢乙肝、隐匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等状态。90%的围生期感染和25%~30%的婴幼儿感染发展为慢性感染;而5岁以后感染者绝大多数可自发清除HBV,仅有5%~10%发展为慢性感染。HBV感染的临床转归和疾病进程主要取决于病毒复制和宿主免疫应答之间的相互作用。HBV急性感染后,机体通过产生有效的抗病毒免疫应答,包括天然免疫和适应性免疫应答,在清除病毒、控制疾病进程中发挥重要作用。急性自限性感染是理想的HBV感染的自然转归,一般无需抗病毒治疗,患者多在感染后半年内发生HBsAg阴转,多数伴有HBsAg血清学转换,尽管不代表体内HBV被彻底清除,但患者长期预后良好。与急性自限性感染相比,慢性HBV感染时,HBV持续复制介导了淋巴细胞亚群功能失衡及紊乱,HBV特异性T细胞和B细胞应答的特异性和强度显著降低、功能耗竭,从而不能有效发挥抗病毒作用,最终导致免疫耐受状态和感染慢性化。 1.2 慢乙肝的临床治愈 大多数慢乙肝患者通过抗病毒治疗可获得生化学应答和病毒学应答,即ALT复常、HBV DNA持续低于检测值下限(基本的治疗终点),部分患者可获得HBeAg阴转和(或)血清学转换并达到可靠的停药终点(满意的治疗终点),最终获得肝组织学改善并降低肝硬化和HCC的发生风险。随着治疗个体化方案不断优化和追求的目标不断推进,以及现阶段高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治疗的成功,为探索慢乙肝的治愈策略增强了信心。 慢乙肝治愈的类型主要包括完全治愈(又称为病毒学治愈)和临床治愈(又称为功能性治愈或免疫学治愈)。完全治愈即血清HBsAg检测不到,肝内和血清HBV DNA清除(包括肝内cccDNA和整合HBV DNA),血清抗-HBc持续阳性,伴或不伴抗-HBs出现。由于cccDNA持续稳定存在,且目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物,因此完全治愈难以实现。临床治愈即完成有限疗程治疗后,血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到,HBeAg阴转,伴或不伴HBsAg血清学转换,残留cccDNA可持续存在,肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善,终末期肝病发生率显著降低。临床治愈类似于急性HBV感染后自发性病毒清除的状态,标志着慢乙肝的持久免疫学控制,是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。然而HBsAg阴转发生的年龄≥50岁是HBsAg转阴患者HCC发生的危险因素之一。因此对于适合的优势人群应尽可能追求早期临床治愈。与完全治愈不同,临床治愈可在优势慢乙肝人群中通过优化治疗方案实现。 1.3 现有抗病毒药物实现临床治愈的局限性 目前批准的慢乙肝抗病毒药物包括免疫调节剂(如PEG-IFN)以及直接作用于病毒复制周期不同靶点的DAA(如NA)。有限疗程的PEG-IFN或长期NA治疗可获得持续生化学和病毒学应答,肝脏组织学改善,显著降低但无法彻底消除HCC发生风险。然而单独应用PEG-IFN或DAA均难以实现HBsAg清除。 NA使用方便且耐受性良好,目前约有80%以上的接受抗病毒治疗的患者应用NA治疗。作为逆转录酶抑制剂,NA可强效抑制HBV复制,然而即使是恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)或替诺福韦艾拉酚胺(TAF)等一线NA,均不能直接抑制cccDNA的转录活性,从而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达。尽管长期NA治疗cccDNA和HBsAg水平逐渐下降,但HBsAg阴转率仅0~3%,且NA治疗难以获得持久的免疫学控制,停药后复发率高,因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。如何进一步提高NA经治患者的治疗疗效并尽可能实现临床治愈是临床亟待解决的热点和难点问题。 干扰素通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导干扰素刺激基因(ISGs)的产生并经干扰素信号通路编码多种抗病毒蛋白等环节作用于HBV复制、转录等重要生物学过程,从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用。此外,干扰素可通过增强HBV前基因组RNA(pgRNA)和核心颗粒的降解,或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达。与NA相比,干扰素疗程有限,血清学应答较高且应答更持久,但干扰素单独使用仅在部分患者中有效,且耐受性相对较差。干扰素治疗优势人群的特点包括相对年轻(包括青少年)、A或B基因型、基线高ALT水平[2~10倍正常值上限]、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等。PEG-IFN单药治疗HBsAg阴转率为3%~7%,稍高于NA治疗。上述慢乙肝优势人群在无干扰素使用禁忌证的情况下建议优先考虑PEG-IFN治疗,治疗原则请参见相关干扰素治疗指南。 现阶段因缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的药物,只有打破免疫耐受状态使机体产生有效的固有和适应性抗病毒免疫应答,才能真正达到完全控制病毒复制甚至实现临床治愈的目的。单独应用NA或PEG-IFN对宿主免疫的影响不同,且对免疫应答的恢复作用有限。PEG-IFN主要激活天然免疫应答,如增强CD56bright自然杀伤(NK)细胞的抗病毒活性,但可能导致效应性CD8+T细胞功能消耗,对HBV特异性CD8+T细胞功能的恢复作用有限。NA单独应用不能修复NK细胞的抗病毒活性,但对于ALT升高的患者,替比夫定(LdT)能一定程度上恢复CD56bright NK细胞的功能。经过NA长期治疗获得病毒学应答的患者,受损的HBV特异性CD8+T细胞功能部分恢复提示病毒载量和HBsAg下降可能有助于HBV特异性CD8+T细胞的功能重建。此外,NA抑制HBV复制,可以直接增强PEG-IFN诱导的天然免疫激活效应,上述免疫学发现为两类药物合理联用可能发挥相加或协同效应提供了理论依据。研究表明对于获得HBsAg清除的患者,阿德福韦酯(ADV)和PEG-IFN联合治疗可促进HBV特异性T细胞功能部分恢复。ETV和PEG-IFN序贯治疗诱导的血清学应答与治疗早期固有和适应性免疫细胞的功能修复以及ISGs的表达变化密切相关,PEG-IFN序贯治疗激活CD56brightNK细胞的功能,后者通过直接和间接途径促进HBsAg和cccDNA的清除。总而言之,诸多数据证实了联合治疗在恢复宿主抗病毒免疫应答和清除病毒方面的优势。
对于乙肝病毒病毒,目前干扰素及核苷类药物的使用得到有效抑制,乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的使用使新发感染断崖式降低,科技的进步使乙肝治愈不再是美梦。目前的方向应该是努力减少肝硬化和肝癌的发生。
推荐意见:(1)AIH主要表现为慢性肝炎、肝硬化,也可表现为急性发作,甚至急性肝衰竭。因此,原因不明的肝功能异常患者均应考虑 存 在 AIH 的 可 能。(2)拟诊 AIH时应检测肝病相关自身抗体,并可根据自身抗体 将 AIH分为两型:1型 AIH呈 ANA、ASMA或抗 -SLA/LP阳 性,2型 AIH呈 LKM-1和(或)LC-1阳性。(3)拟诊 AIH时应常规检测血清 IgG和(或)γ-球蛋白水平,血清 免疫球蛋白水平对诊断和观察治疗应答有重要价值。(4)应 尽 可 能 对 所 有 拟 诊 AIH 的 患 者 进 行 肝 组 织 学 检 查 以 明 确 诊 断。AIH特征性肝组织学表现包括界面性肝炎、淋巴 -浆细胞浸 润、肝细胞玫瑰花环样改变和淋巴细胞穿入现象等。(5)AIH患者常并发其他器官或系统性自身免疫性疾病。(6)AIH 的诊断应结合临床症状与体征 、血清生物化学 、免疫学异常、血清自身抗体以及肝脏组织学等进行综合诊断,并排 除其他可能病因。(7)简 化 积 分 系 统 可 用 于 我 国 AIH 患 者 的 临 床 诊 断 ,具 有 较 高 的灵敏度和特异度。但遇到临床表现、血清生物化学指标和免 疫学或肝组织学不典型的病例时,可使用综合评分系统进行评 估。(8)诊断 AIH时需注意与药物性肝损伤、慢性 HCV感染、Wilson病和非酒精性脂肪性肝炎等肝脏疾病进行鉴别,合并胆汁淤积表 现时需与 PBC、PSC和 IgG4相关硬化性胆管炎等鉴别。4 治疗AIH治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝衰竭的发生,延长患者的生存期和提高患者的生存质量。 临床上可行的治疗目标是获得完全生物化学指标缓解,即血清氨 基转移酶(ALT/AST)和 IgG水平均恢复正常。研究结果表 明,肝组织学完全缓解者[Ishak组织学活动指数(histologicalactiv ityindex,HAI)<3]较之未获得组织学完全缓解者(HAI≥4)肝纤 维化逆转率较高(60% vs32%,P<0.04),长期生存期也显著延 长。因此,肝组织学缓解可能是治疗的重要目标。4.1 治疗指征所 有 活 动 性 AIH 患 者均应接受免疫抑制治疗 ,并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量。4.1.1 中度以上炎症活动的 AIH患者[血清氨基转移酶水平 > 3×ULN、IgG>1.5×ULN],急 性 [ALT和 (或 )AST>10×ULN] 甚 至 重 症 [ 伴 出 凝 血 异 常 : 国 际 标 准 化 比 值 ( IN R ) > 1 . 5 ] 应 及 时启动免疫抑制治疗,以免出现急性肝衰竭。4.1.2 对于轻微炎症活动(血清氨基转移酶水平<3×ULN、Ig G < 1 . 5 × U L N ) 的 老 年 ( >6 5 岁 ) 患 者 需 平 衡 免 疫 抑 制 治 疗 的益处和风险作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者需严 密观察,如患者出现明显的临床症状,或出现明显炎症活动可 进行治疗。4.1.3 从肝组织学角度判断,存在中度以上界面性肝炎是治疗的 重要指征。桥接性坏死、多小叶坏死或塌陷性坏死、中央静 脉周围炎等特点提示急性或重症 AIH,需及时启动免疫抑制治疗。 轻度界面炎患者可视年龄而区别对待。轻度界面性肝炎的老年患 者可严密观察、暂缓用药,特别是存在免疫抑制剂禁忌证者。而存 在轻度界面炎的年轻患者仍有进展至肝硬化的风险,可酌情启动 免疫抑制治疗。对非活动性肝硬化 AIH患者则无需免疫抑制治 疗,但应长期密切随访(如每隔 3~6个月随访 1次)。4.2 治疗方案4.2.1 泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗 AIH患者一般优先 推荐泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗方案,联合治疗可显著减 少泼尼松(龙)剂量及其不良反应。泼尼松(龙)可快速诱导症 状缓解、血清氨基转移酶和 IgG水平的复常,用于诱导缓解,而 硫唑嘌呤需 6~8周才能发挥最佳免疫抑制效果,多用于维持 缓解。最近,欧洲肝病学会 AIH指南[19]建议在使用泼尼松 (龙)2周出现显著生物化学应答后再加用硫唑嘌呤,也是一个值得借鉴的治疗策略。联合治疗特别适用于同时存在下述情 况的 AIH患者,如绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤 疮、情绪不稳及高血压患者。基于随机对照试验的荟萃分析研究结果表明,泼尼松 (龙 )单 药 治 疗 和 联 合 治 疗 在 初 治 和 复 发的诱导缓解中均有效,而维持治疗中联合治疗或硫唑嘌呤单 药治疗组的疗效优于泼尼松(龙)单药治疗。泼尼松(龙)初始 剂量为 30~40mg/d,并于 4周内逐渐减量至 10~15mg/d;硫 唑嘌呤以 50mg/d的剂量维持治疗。诱导缓解治疗一般推荐 如下用药方案:泼尼松(龙)30mg/d1周、20mg/d2周、15mg/d 4周,泼尼松(龙)剂量低于 15mg/d时,建议以 2.5mg/d的幅 度渐减至维持剂量(5~10mg/d);维持治疗阶段甚至可将泼尼 松(龙)完全停用,仅以硫唑嘌呤 50mg/d单药维持。需要强调 的是,糖皮质激素的减量应遵循个体化原则,可根据血清生物 化学指标和 IgG水平改善情况进行适当调整,如患者改善明显 可较快减量,而疗效不明显时可在原剂量上维持 2~4周。伴 发黄疸的 AIH患者可先以糖皮质激素改善病情,待 TBil显著下降后再考虑加用硫唑嘌呤联合治疗。4.2.2 泼 尼 松 (龙 )单药治疗泼尼松(龙)单药治疗时初始剂量一般选择 40~60mg/d,并于 4周内逐渐减量至 15~20 mg/d。初始剂量可结合患者症状、血清氨基转移酶和 IgG水平 特别是肝组织学炎症程度进行合理选择。单药治疗适用于合 并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶功能缺陷、妊娠或拟妊娠、 并发恶性肿瘤的 AIH患者。已有肝硬化表现者多选择泼尼松 (龙)单药治疗并酌情减少药物剂量。“可能”诊断为 AIH患者 也可以单剂泼尼松(龙)进行试验性治疗。泼尼松可在肝脏代 谢为泼尼松(龙)后发挥作用,除非肝功能严重受损,两者作用 相似。泼尼松(龙)可等剂量替代泼尼松,而 4mg的甲基泼尼 松(龙)相当于 5mg泼尼松(龙)。4.2.3 其他替代药物布地奈德 (budesonide)是第二代糖皮质激素,其在肝脏的首过清除率较高(约 90%),6-OH-布地 奈德与糖皮质激素受体的亲和性高,抗炎疗效相当于泼尼松 (龙)的 5倍,而其代谢产物[16-OH-泼尼松(龙)]无糖皮质 激素活性。因此,布地奈德作用的主要部位为肠道和肝脏,而 全身不良反应较少。来自欧州的多中心临床研究结果表 明,布地奈德和硫唑嘌呤联合治疗方案较传统联合治疗方案能 更快诱导缓解,而糖皮质激素相关不良反应显著减轻,可作为AIH的一线治疗方案。目前多用于需长期应用泼尼松(龙)维 持治疗的 AIH患者,以期减少糖皮质激素的不良反应。由于布 地奈德与泼尼松一样作用于激素受体,因此,不推荐用于传统 激素无应答的病例。在肝硬化门静脉侧支循环开放患者中,布地奈德可通过侧支循环直接进入体循环而失去首过效应的优 势,同时还可能有增加门静脉血栓形成的风险。因此,布地奈 德不宜在肝硬化患者中应用。对标准治疗无效或不能耐受标准治疗不良反应的患者,可 以选择二线治疗方案,目前已有应用吗替麦考酚酯(MMF)、环 孢素 A、他克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子 α等治疗难治性 AIH的报道。MMF是在标准治疗效果不佳患者 中应用最多的替代免疫抑制剂。泼尼松联合 MMF作为 AIH的一线治疗,可使 8%的患者出现完全生物化学应答(即血清 生物化学指标和血清 IgG水平恢复正常),而且生物化学应答 往往在治疗开始后的 3个月内。12%的患者出现部分生物化 学应答[2]。临床上,MMF对不能耐受硫唑嘌呤治疗的患者具 有补救治疗作用,而对硫唑嘌呤无应答的患者 MMF的疗效也 较差。另外,在胆汁淤积性 AIH患者中如糖皮质激素疗效欠佳 也可考虑加用小剂量MMF治疗,以避免硫唑嘌呤诱导胆汁淤 积的不良反应。4.2.4 应答不完全的处理应答不完全定义为:经 2~3年治疗后 ,临床表现、实验室指 标 [血 清 氨 基 转 移 酶 、TBil、IgG 和 (或 )γ-球 蛋 白 ]和 肝 组 织 学 等 改 善 但 未 完 全 恢 复 正 常 。 免疫抑制治疗应答不佳或无应答者应首先考虑 AIH诊断是否 有误和患者对治疗的依从性如何。少数 AIH患者确实显示对 免疫抑制治疗应答不佳或应答不完全,部分患者可能在激素减 量过程中或在维持治疗过程中出现反跳。该类患者可酌情短 期 ( 1 周 ) 给 予 大 剂 量 甲 泼 尼 龙 ( 4 0 ~ 6 0 m g /d ) 静 脉 输 注 , 病 情 缓解后改为口服泼尼松(龙)治疗(30~40mg/d),适当放缓减 量速度,并加以免疫抑制剂维持治疗。泼尼松(龙)和硫唑嘌呤 联合治疗 2年仍未达到缓解的患者,建议继续用泼尼松(龙) (5~10mg/d)+大剂量硫唑嘌呤(最高达 2mg·kg-1·d-1),12~18个月后行肝活组织病理学检查复查。对于已接受至少 36个月连续治疗但临床、实验室和组织学的改善未达到治疗终点的 不完全应答患者,建议将泼尼松或硫唑嘌呤调整至适合剂量以长 期维持治疗,使此类患者处于无症状、实验室指标稳定的状态。4.2.5 疗 程 、停 药 指 征 和 复 发 处 理 免 疫 抑 制 治 疗 一 般 应 维 持 3年以上,或获得生物化学缓解后至少 2年以上。除完全生 物化学应答外,停用免疫抑制剂的指征包括肝内组织学恢复正 常、无任何炎症活动表现,因为即使轻度界面性肝炎的存在也 预示着停药后复发的可能。复发可定义为血清氨基转移酶水 平 >3×ULN,伴血清 IgG和(或)γ-球蛋白水平不同程度的升 高。停药后复发是 AIH的临床特点之一,临床缓解至 少 2年的患者在停药 1年后 59%的患者需要重新治疗,2年后 为 73%,3年后高达 81%;复发的危险因素包括先前需使用联 合治疗方案才能获得生物化学缓解者、并发自身免疫性疾病和 年龄较轻者。以单剂免疫抑制剂治疗即可获得长期完全生 物化学缓解至少 2年以上的患者获得持续缓解的可能性较高。 虽然均在正常范围内,较高的血清 ALT和 IgG水平仍与复发相 关。所有持续缓解的患者在停药时的 ALT水平低于 ULN的一 半,而 IgG水平低于 12g/l。停药后初次复发患者,建议再次以初始治疗的剂量给予泼 尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗,逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌 呤 (50~75mg/d)维 持 治 疗 ;而 硫 唑 嘌 呤 不 能 耐 受 的 患 者 可 给 予小剂量泼尼松(龙)(≤10mg/d)或与 MMF联合长期维持治 疗。2次以上复发者建议以最小剂量长期维持治疗。4.3 药物不良反应无论是单用泼尼松(龙)还是与硫唑嘌呤联合治疗,所有患 者都必须监测相关的药物不良反应。约 10%的患者可因药物 不良反应而中断治疗。可选择该患者相对不良反应较小的免 疫抑制剂进行治疗,如小剂量糖皮质激素、单剂硫唑嘌呤或二 线免疫抑制剂MMF等,且必须尽量采用能控制疾病活动的最 低剂量。4.3.1 糖皮质类固醇激素的不良反应长期使用糖皮质激素 可 出 现 明 显 不 良 反 应 ,其 中 除 了 常 见 的 “Cushing体 征 ”(满 月 脸、痤疮、水牛背、向心性肥胖等)以外,糖皮质激素还可加重骨 质疏松导致脊柱压缩性骨折和股骨头缺血性坏死等骨病,并与2型 糖 尿 病 、白 内 障 、高 血 压 病 、感 染 (包 括 已 有 的 结 核 发 生 恶 化)、精神疾病的发生有关。患者由于不能接受其外貌上的变 化或肥胖是造成治疗中断的最常见原因(占 47%),其次为骨 量减少造成的脊柱压缩(占 27%)和脆性糖尿病(占 20%)等。 应尽量采用联合治疗方案,尽量减少糖皮质激素剂量,并最终 过渡至硫唑嘌呤单药维持治疗方案。需长期接受糖皮质激素治疗的 AIH患者,建议治疗前做基 线骨密度检测并每年监测随访。骨病的辅助治疗包括:坚持规 律的负重锻炼、补充维生素 D3和钙质,适时给予骨活性制剂如 二磷酸盐治疗。4.3.2 硫唑嘌呤的不良反应硫唑嘌呤最常见的不良反应是 血细胞减少,可能与红细胞内巯基嘌呤甲基转移酶 (thiopurine methyltransferase,TPMT)活 性 低 有 关 。因此,加用硫唑嘌呤的患者需严密监测血常规变化,特别是用药的前3个月。如发生 血白细胞的快速下降或白细胞<3.5×109/L,需紧急停用硫唑 嘌呤。硫唑嘌呤的其他不良反应包括肝内胆汁淤积、静脉闭塞 性疾病、胰腺炎、严重恶心呕吐、皮疹等。少于 10%的患者在接 受硫唑嘌呤(50mg/d)时会出现上述不良反应,一般均可在减 量或停用后改善。以下人群不推荐使用硫唑嘌呤:基础状态下 已存在血细胞减少(白细胞 <3.5×109/L或血小板 <50×109/L)、 恶 性 肿 瘤 、已 知 TPM T 功 能 缺 陷 等 。 硫 唑 嘌 呤 治 疗 前 或 治 疗 过 程中出现血细胞减少的 AIH患者,建议检测其血 TPMT活性。推荐意见:(9)治疗目标是获得生物化学缓解 [血 清 氨 基 转 移 酶 、IgG 和 (或 )γ-球 蛋 白 水 平 均 恢 复 正 常 ]和 肝 组 织 学 缓 解 ,防 止 疾 病 进展。(10)中重度 AIH、急性表现、活动性肝硬化等活动性 AIH患者 均建议行免疫抑制治疗(A1)。 (1)以肝组织学为依据,存在中、重度界面性肝炎的患者应行 免疫抑制治疗。轻度界面性肝炎的年轻患者亦推荐行免疫抑 制 治 疗 ,而 存 在 轻 度 界 面 性 肝 炎 的 老 年 ( > 65 岁 ) 患 者 可 暂 不 予免疫抑制治疗(B1)。(12)对于无疾病活动或自动缓解期的 AIH、非活动性肝硬化暂不考虑行免疫抑制治疗,但应长期密切随访(如每隔 3~6个月随访1次 )。(13)一般选择泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗方案。推荐泼 尼松(龙)初始剂量一般为 30~40mg/d,4~6周内逐渐减至15mg/d,并以 5~7.5mg/d维持;硫唑嘌呤剂量为 50mg/d或1 mg· kg-1· d-1,可 尝 试 在 维 持 治 疗 中 完 全 停 用 泼 尼 松 (龙 ) 而以硫唑嘌呤单药维持治疗。(14)选 择 泼 尼 松 (龙 )单 药 治 疗 方 案 时 ,推 荐 泼 尼 松 (龙 )初 始 剂量一般为 40~60mg/d,并于 4~6周内逐渐减量至 15~20 mg/d,以 5~10mg/d剂量维持治疗。(15)提倡个体化治疗,应根据血清氨基转移酶和 IgG恢复情况 调整泼尼松(龙)的剂量。(16)对于硫唑嘌呤应答但不能耐受者可考虑在泼尼松(龙)的 基础上加用 MMF(0.5~1.0g/d,分两次服用),但也应严密监 测血常规变化(B1)。(17)免疫抑制治疗一般应维持 3年以上,或获得生物化学缓解 后至少 2年以上。建议停药前行肝组织学检查,肝内无炎症活 动时方可考虑停药(B1)。 (18)停药后复发或维持治疗中反跳的 AIH患者应以初始治疗 相似的方案进行治疗,并推荐尽可能联合治疗并长期维持。(19)需长期接受糖皮质激素治疗的 AIH患者,建议治疗前行 基线骨密度测定并每年监测随访,并适当补充维生素 D和钙剂。(20)在 治 疗 前 已 存 在 血 细 胞 减 少 者 或 肝 硬 化 者 ,慎 用 硫 唑 嘌 呤。硫唑嘌呤用药过程中也应注意检测全血细胞计数,防止骨 髓抑制的发生。在有条件的情况下可检测 TPMT基因型或活 性以指导临床用药。4.4 肝移植术 AIH患者如出现终末期肝病或急性肝衰竭等 情况需考虑进行肝移植术。重症 AIH可导致急性或亚急性肝 衰竭,如短期(常常 1周)的糖皮质激素治疗效果不明显时,需 及时与肝移植中心联系,以免失去紧急肝移植术机会。另一种 情况是失代偿期肝硬化患者,其移植指征与其他病因导致的肝 硬化相似,包括反复食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、顽固性 腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征等并发症经内科处理 疗效不佳,终末期肝病模型(MELD)>15分或 Child-Pugh积 分 >10,或符合肝移植标准的肝细胞癌。选择恰当的时间进行 肝移植术十分关键,应尽早做好肝移植术准备,而不是出现终 末期肝病严重并发症再开始评估,因为慢加急性肝衰竭导致多 器官衰竭常常使患者失去进行肝移植术的机会。欧洲 91例 因 A IH 行 肝 移 植 术 患 者 1 年 患 者 生 存 率 为 8 8 % , 移 植 物 存 活率 84%;5年患者生存率 80%,移植物存活率 72%,与 PBC和 PSC患者预后相似。20%的 AIH患者在肝移植后会再次发病,中位诊断时间为 肝移植术后 26个月。美国国家健康学会(NationalInstitutes ofHealth,NIH)肝移植数据库的 HLA匹配分析表明,HLA- DR位点的不匹配是复发性 AIH的主要危险因素。术前较 高的血清 IgG水平、移植肝的中重度炎症与 AIH复发有关,提 示术前未能完全抑制疾病活动是复发的危险因素之一。因 此,AIH患者在肝移植术后的免疫抑制方案应兼顾抗排异反应 和防止 AIH复发。可在标准抗排异方案基础上以小剂量泼尼 松(龙)长期维持,必要时加用硫唑嘌呤联合治疗。少数患者(6% ~10%)非 AIH患者在肝移植后出现类似AIH 的 血 清 学 和 组 织 学 表 现 ,称 为 “新 发 (de novo)”AIH。 成人“新发”AIH在 HCV相关肝硬化经肝移植术后 HCV接受 干 扰 素 和 病 毒 唑 治 疗 后 报 道 较 多 ,但 诊 断 相 当 困 难。 我 国 学 者 曾 报 道 过 1 例 “ 新 发 ” A IH 患 者 , 该 患 者 因 H C V 相 关 肝 硬 化在肝移植术后接受了 1年的干扰素 α-2b和病毒唑联合抗 病毒治疗后出现 AIH样特征。由于其血清 IgG4显著增高,肝 组织上 IgG4阳性浆细胞显著增加,因此将其定义为 IgG4相关 “新发”AIH。推荐意见:(21)AIH患者的肝移植指征包括:(1)终末期肝病经内科处理 疗 效 不 佳 者 ;(2)急 性 肝 衰 竭 经 糖 皮 质 激 素 治 疗 1 周 后 病 情 无 明显改善甚至恶化者。(2 2)肝 移 植 术 后 AIH 复 发 的 患 者 建 议 在 抗 排 异 治 疗 方 案 基 础 上加用泼尼松(龙)或硫唑嘌呤。因其他病因进行肝移植患者 如出现 AIH样生物化学和肝组织学表现,需考虑“新发”AIH的可能性。