不难想象,病人一旦得知自己患了癌症,往往会产生许多心理和躯体的反应,其中有积极的因素,但消极因素可能更多些,并直接影响到早期发现、早期诊断和早期治疗。所以,无论是病人还是家属,都有必要了解这些心理反应过程。 1.紧张和焦虑 紧张和焦虑是癌症病人最初的情绪反应。当一个人被诊断为癌症,无疑是当头挨了一棒,顿觉惊慌、恐惧、紧张和焦虑不安。严重的会坐卧不宁,寝食俱废。从心理学的防御机制来看,这一心理过程有利也有弊。当人的生命受到威胁或肉体感到痛苦时,焦虑本来是一种很好的警告信号,使人对面临的威胁或痛苦作出相应的反应。然而长期的、严重的焦虑,。可引起人的内分泌功能失调,进而破坏其自然防御系统。这时,紧张和焦虑就不再对人的生存起保护作用,相反会成为一种病症,当然也影响到癌症的治疗。 2.否认和认可 许多癌症病人得知自己患癌症之后,常用否认这一心理过程来应付突然降临的恶耗。否认如同缓冲剂,能把坏消息带来的冲击力缓和下来,使人承受的打击力小一些,同时也让人心神安宁下来,以便作好心理上和躯体上的应变准备。假如癌症病人不采用否认这一心理过程,一旦经受不住打击,有时会铤而走险,做出不应有的消极行为。否认会使病人得益,但也常常延误病情。因为有的病人坚持其否认的观点,重复做许多检查,以致拖延了早期发现、早期诊断和早期治疗的黄金时间。只有当病人从否认的心境中摆脱出来,接受既成的事实,让家属与亲友分担部分感受,才会感到如释千斤重担,并配合医生积极参与各种治疗。 3.委屈和怨恨 委屈和怨恨是癌症病人经过一番否认的斗争后,表现出的激烈情绪反应。这时病人知道自己患癌症的大局已定,不幸的厄运确已降临。想到自己年纪尚轻,却已快走到人生的尽头;想到自己还有许多理想未实现,许多工作还要做;想到父母、妻儿还需要自己的照顾……,怎不感到痛苦万分呢?特别是看到别人生龙活虎地工作着,无忧无虑地享尽天伦之乐,而自己却被关在病房里,除了做各种化验检查外,还要没完没了地打针、吃药等,这一切又怎不令人感到委屈、妒嫉、愤怒和怨恨。无怪乎癌症病人会觉得任何事物都不顺眼,不管碰到大小的事,都会不自主地发脾气。对此,一方面病人应注意控制自己的情绪,以免损伤自己的防御机能;另一方面医务人员和病人的家属要多理解病人。 4.失望和挣扎 当病人与癌症进行一段时间的搏斗,或受到较长时间的折磨,或因疗效不显著而又有病情波动时,常常会感到前途渺茫。加上长期患病,体力衰弱,又连累亲人,于是不免产生许多内疚、失望、消沉、沮丧和孤独感。许多病人还陷于触景生情的境地:看到居住多年的房子,就想到自己辛辛苦苦建立起来的家庭;看到熟悉的办公桌椅、设备工具等,就充满对过去生活无限的眷念;亲人似乎都含着满眼的泪水,百般地体贴和照顾自己;同事们似乎都以同情和惋惜的心情对待自己。这些似是而非的感觉和情绪交织在一起,使病人时而鼓起勇气同癌症作斗争,时而又在绝望中挣扎。绝望和挣扎是癌症病人严重的心理反应,因此,解除这种心态是刻不容缓的。 5.死的困扰和接受死亡 部分癌症病人经历上述各种心理反应之后,即受到死神一刻不停的困扰。对待死,人们持有各不相同的态度。有的人感到从此将离开这个美丽的世界,再也见不到自己的亲人,那种生离死别的悲惨情景似乎呈现在眼前:自己一个人孤单地走向死亡,心里充满无限的惆怅、恐慌和悲伤。有的认为自己在生死搏斗中已败下阵来,只有接受死亡,不再挣扎,不再抱任何希望,完全听命于眼前的事实。也有的人接受了医生、亲友的劝告和安慰,从绝望与沮丧的深渊里爬了出来,重新热爱自己有限的生命,不再怨天忧人、自暴自弃,不再害怕死亡,以平静的心情,接受医生的治疗,期盼获得奇迹般的效果。
肺支气管原发的神经内分泌肿瘤(NEN)占全身神经内分泌肿瘤发病率的20%~25%。2004年世界卫生组织(WHO)标准将肺NEN分为四个组织学类型:典型类癌(TC)、不典型类癌(AC)、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)和小细胞肺癌(SCLC)。 肺分化良好的肺神经内分泌肿瘤,也被称为肺类癌(PC:Pulmonary Carcinoid)。包括TC和AC,发病率仅占肺部肿瘤的1%~2%,TC和AC的共同点是分泌如突触素和嗜铬素A等特异性肽类激素,家族性支气管肺类癌发病率极低。大多数PC患者缺乏特异性临床症状,极少伴有激素分泌相关症状。由于PC缺乏特异性临床症状,需要支气管镜活检和有经验的病理科医生明确病理诊断。 早期局限期PC手术是首选治疗手段。无法手术局部晚期和已远处转移患者的药物治疗发展缓慢,治疗选择极为有限。近几年多个有前途的治疗方法不断涌现,但多数治疗方法仅限于专家共识缺乏强有力循证医学证据,包括生长抑素类似物,替莫唑胺为基础的化疗,雷帕霉素哺乳动物靶血管内皮生长因子抑制剂的靶向治疗,以及肽受体放射性核素治疗。2016年RADIANT-4研究结果确立了依维莫司在进展期和晚期PC中的治疗地位。本文仅对分化良好的PC的诊治进展进行简单梳理。一、病理生理学: PC起源于肺神经内分泌细胞(PNECs),PNECs是支气管和肺的上皮细胞的孤立的细胞或细胞群(神经上皮小体)。在成人中,神经上皮小体的功能是气道的化学感受器,在缺氧环境下,诱导血管收缩,分泌血清素调节肺部血流,改善缺氧。PC的发病与吸烟史无明显关系。仅5%~10%伴有多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)。二、临床症状: 肺支气管神经内分泌肿瘤最常见的临床症状包括咯血、咳嗽,反复肺部感染,发热,胸部不适,疼痛和呼吸急促等非特异性症状,极少数伴有神经内分泌肿瘤综合征、库欣综合征和异位生长激素分泌相关症状。70%~75%的PC发生于主支气管,25%~30%系周围性病变。早期多数患者症状对症处理可缓解,因此其确诊延误数月甚至数年。PC伴有神经内分泌肿瘤综合症比例较低,不足总体2%。三、诊断: PC的病理组织学分类对判断患者预后和治疗选择至关重要。2004年WHO标准将神经内分泌肿瘤分为四个组织学类型:典型类癌(TC)、不典型类癌(AC)、大细胞神经内分泌癌(LCNEC)和小细胞肺癌(SCLC),详见表1。≥0.5厘米的PC,根据其分化程度、形态学、核分裂、有无坏死、细胞生长模式、核浆比例、核仁,以及染色质之间的差异确定诊断。Ki-67指数目前尚未纳入PC的分级标准。表1.TC与AC诊断标准四、预后: TC的预后要显著优于AC,TC和AC的区域淋巴结转移率分别为1%~15% vs. 50%~60%;远处转移率分别为2%~5% vs. 20%;5年生存率分别为87%~96% vs. 56%~79%。10年生存率为82%~87% vs. 35%~56%。五、治疗: 手术治疗是局限期PC患者首选治疗手段,在无法行根治性手术的局部晚期或转移患者首选全身系统治疗,但TC和AC对化疗和放疗敏感性较低,越来越多的临床数据发现靶向药物治疗在PC的疗效前景。 (一)手术治疗 TC经过根治性的手术切除后可获得良好的5年和10年生存率(90% vs. 80%),AC术后的5年和10年生存率为70% vs. 50%。AC无论在手术方式选择,还是淋巴结清扫,均比TC更需积极处理。TC一般无需术中淋巴结清扫,因为淋巴结清扫并不改善生存获益。 (二)辅助治疗 对于复发风险较高的PC,尤其是淋巴结转移和高增值活性的PC,回顾性研究数据提示辅助化疗可能会带来生存获益,但缺乏前瞻性研究数据支持。关于辅助放疗,一项回顾分析中发现,术后接受放疗的患者的局部复发率更低。 (三)类癌综合征的治疗 仅约2%的PC伴有类癌综合征。生长抑素类似物是通过抑制激素控制类癌综合征的主要方法。长效奥曲肽LAR治疗在欧美均获批用于控制类癌综合征。在40%~90%的患者,长效奥曲肽LAR显示出对类癌综合症的良好控制。部分LAR单药控制类癌综合症不良时,可联合干扰素-α(2A或2B)而获得更好的疗效。 (四)局部进展和转移患者的治疗 1. 生长抑素类似物 奥曲肽除了能够控制类癌综合征所致相关症状,也具有抗肿瘤增殖活性。长效奥曲肽LAR在功能性和无功能性分化良好的中肠NET获得了肯定疗效(PROMID研究)。兰瑞肽也在分化良好的中肠、胰腺和后肠NET获得了肯定疗效。虽然这两项研究并未包含PC患者,但提示了生长抑素类似物具有抑制肿瘤增殖活性的作用。ENETS、ESMO、NCCN指南均将长效奥曲肽LAR和兰瑞肽作为无法手术和全身奥曲肽显像阳性患者的治疗推荐。 2. 化学治疗 分化差的肺神经内分泌癌(NEC)对铂类为基础化疗疗效肯定,顺铂联合依托泊苷(EP)是标准推荐治疗方案。而EP方案对分化良好PC的疗效有限,因此尚没有标准治疗推荐。近年来一些研究发现替莫唑胺为基础的化疗在分化良好的NET显示出一定的疗效,部分缓解率为30%~70%。一项纳入13例肺NET患者的II期临床研究结果显示,替莫唑胺治疗患者的部分缓解率(PR)为31%,提示替莫唑胺在PC患者化疗具有一定的研究前景。 3. 靶向治疗 靶向药物是晚期PC的新治疗选择。研究发现,低或中等分化的肺NET的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路激活,近年来mTOR通路抑制剂(依维莫司)在神经内分泌肿瘤的研究结果令人鼓舞。当然,PC是高血供肿瘤,表达血管内皮生长因子(VEGF),抑制VEGF受体(VEGFR)的靶向治疗在PC的治疗地位有待探索。 RADIANT-2是一项依维莫司联合长效奥曲肽在晚期伴类癌综合征的神经内分泌瘤患者中的随机、安慰剂对照、 III期临床研究。在44例PC亚组患者分析中发现,依维莫司改善中位PFS(13.6 vs. 5.6个月),虽然最终结果未达到统计学差异,但提示依维莫司+奥曲肽较奥曲肽+安慰剂治疗有改善PFS的可能。这预示了依维莫司在PC的治疗前景。 RADIANT-4研究是一项大型、多中心、双盲、安慰剂对照的在晚期、进展期、分化良好、非功能性肺或胃肠道NET患者中评价依维莫司的有效性和安全性的III期临床研究。90例PC亚组患者分析结果经中心审核,中位PFS在依维莫司组为9.2个月,安慰剂组为3.6个月,风险比为0.50(0.28~0.88),统计学上有显著差异。这项研究结果改写了PC治疗中缺乏循证医学证据的历史。 4. 抗血管生成药物 舒尼替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂,可靶向多种肿瘤细胞生长因子(包括VEGFR-1,2,和3;PDGFR α和β;c-kit),但缺乏针对PC的相关研究证据和结果。与舒尼替尼一样,贝伐单抗在PC也缺乏研究证据和研究结果。 5. 放射性核素介导奥曲肽治疗(PRRT) SST受体表达的NET,PRRT治疗PC取得了一些可喜的进步。一项PC和前肠类癌接受177Lu-DOTATATE治疗的回顾性研究显示,总体有效率为50%;9例PC患者中,5例获得肿瘤部分缓解(PR),1例轻度治疗反应(MR),2例病情稳定(SD)。但尚缺乏前瞻性研究结果。六、总结: 肺NEN占全身NET 20%~25%,PC占肺部肿瘤发病率的1%~2%。AC较TC的淋巴结转移率高,预后相对较差,因此需要有经验的病理科医生明确诊断,为手术和辅助治疗奠定基础。手术是目前的唯一根治性手段。对于无法手术的局部进展期或远处转移患者,目前还没有标准全身治疗推荐,RADIANT-4研究结果使依维莫司成为首个显示具有循证医学有效性的系统靶向治疗药物。除此之外,尽管证据有限,但还有一些具有潜能的系统全身治疗药物,包括生长抑素类似物(奥曲肽LAR、兰瑞肽),替莫唑胺为基础的化疗和PRRT。未来有待前瞻性随机对比临床研究证据来进一步验证。
一、概括 肺癌是人类恶性肿瘤中发病和死亡率最高的肿瘤,每年还以0.5%的速度上升。1998年全世界肺癌新病例达103.7万例,同期肺癌死亡人数为92.1万以上。占全部癌症死亡率的17.8%左右。美国每年肺癌的发病人数为80.6/10万。列男性肿瘤发病率为第一位;女性为35.5%/10万,列女性肿瘤发病率第二位。1998年上海市因肺癌致死人数为2800人,占全部肿瘤死亡人数的25%。由此可见,肺癌对人类的危害极大。想要降低其危害和威胁,开展大规模反吸烟运动,有效实施肺癌的一级预防,是行之有效的重要措施。 二、临床表现 (1) 局部症状:咳嗽为54.7%,咳血或痰血为18.9%,胸痛为26.7%,以上三者被称为肺癌早期症状。胸闷、气急为12.8%,多数为气道阻塞所引起,晚期肺癌并发大量胸水或心包积液,也可引致胸闷、气急。 (2) 全身症状:阻塞性感染性发热、癌性坏死性发热。此外,消耗性表现有消瘦、疲倦、乏力、贫血,以及食欲不振等。 (三)纵隔受犯的表现:喉返神经受累出现声音嘶哑,膈神经受累出现膈肌麻痹,上腔静脉受累出现上腔静脉综合征,心包及心肌受累出现心包填塞及心律失常,胸膜受累出现恶性胸水,食道受累出现吞咽困难。 (四)肺外转移的表现:胸膜转移者大多数为腺癌,以血型胸水为特征,但非血性胸水并不能排除癌症。上腔静脉受累受压可出现头颈肿大增粗以及上胸部静脉怒胀、紫绀等特征性表现,喉返神经受犯可使声带麻痹,声音嘶哑;颈交感神经丛受犯可出现眼球内陷、上睑下垂,瞳孔缩小等霍纳氏征(Horners);臂丛神经受犯可出现上肢疼痛、感觉异常、轻瘫无力、肌肉萎缩等体征;脑转移可出现颅压增高及头痛等症状;肝转移可出现食欲下降、恶心、消瘦、肝区不适等表现;骨转移可出现骨质破坏和固定性剧痛。此外,还可以出现杵状指和骨、关节肿大疼痛等肺源性骨、关节症状。 三、各种检查 (一)癌标检测:肺癌常测定CEA、NSE、CyFRA21-1、β2-M等肿瘤标志物的血清浓度,以作诊断、疗效和预后判定。(CEA(包括鳞癌、腺癌、细支气管肺泡细胞癌、大细胞癌)二大类。各类的生物学行为及治疗措施有较大区别。 (三)按肺癌发病部位分类:分为中央型、周围型、特殊型三种。中央型肺癌是指癌灶发生在主支气管及叶支气管内;叶支气管以下的肿瘤为周围型肺癌。特殊型肺癌分纵隔型、细支气管肺细胞癌,以及肺上沟瘤。 (四)大体分类:通常分成管内型、管壁型、球型(3—5cm)、巨块型(>5cm)、以及弥漫型。 五、非小细胞肺癌的治疗 (一)NSCLC的治疗原则: I期(T1-2N0M0):原发病灶小,无淋巴结转移,首选手术切除,其中IB期术后应给予化疗。如病人有手术禁忌症或拒绝手术者,就应进行根治性放疗。 II期(T1-2N1M0、T3N0M0):首先手术治疗,术后再进行放疗和化疗,以求提高长期生存。不宜手术或拒绝手术者,可进行根治性放疗及化疗。 IIIA期(T1-2N2M0、T3N1M0):此期患者尚有手术可能,但由于N2患者占大多数,手术疗效很差;T3N1患者手术难度也很大,且成功率低。新辅助治疗(放、化疗)可提高切除率,延缓转移而使生存率也提高,术后再进行化或化加放,则疗效更佳。不宜手术者,应制定以化、放疗为主的综合治疗;如同步放、化疗,序贯放、化疗,化+放+化治疗,单放或单化疗等。 IIIB期(T4N0M0、T1-4N3M0):此期患者不宜手术,应采用放、化疗为主的综合治疗;如同步放、化疗,序贯放化或化放疗,单纯姑息性放疗及单纯化疗。 IV期(T1-4N1-3M1):以化疗、生物治疗、对症治疗为主。如以上治疗出现NR或PD,以及此期病人出现脑、骨、肝、肾等转移者,宜采用姑息性放疗。 (二)可手术切除NSCLC的化疗 1.新辅助化疗:其目的是控制和缩小原发病灶,控制或消除微转移病灶,提高手术切除率和术后生存率。以往,新辅助化疗所述采用含铂两药或三药方案化疗,如NP、MIP、MVP方案等。 2.辅助治疗:与新辅助相比,辅助化疗不增加手术风险,不耽误手术机会,有正确的病理分型,但耐受性较差。以往,辅助化疗常选用第二代药物含铂二药或三药方案,但也有采用第三代药物含铂二药方案化疗的患者。 (三)不可手术切除局部晚期NSCLC的治疗:此类患者一般指多组淋巴结肿大或巨大N2的ⅢA期与ⅢB期患者组成。同步化、放疗是此类患者最佳治疗模式。以往采用的化疗方案以MVP、VP、EP为主,近来采用NP、TP、GP者日渐增多。对于不能耐受同步化、放疗者,可采用序贯化、放疗。 (四)晚期转移性NSCLC的化疗:对于此类患者应给予姑息性化疗,能显著减轻症状,能减少止痛药物的使用,能提高生存质量,能延长生存时间。含铂第三代新药两药方案为一线方案,如TP、TC、NP、GP、GC等,比含铂第二代药物两药方案具有明显的优势。如TC与EP方案相比,前者反应率、生存质量和生存时间比后者明显提高,但毒性反应却有所下降。此外,本类患者的二线方案、金标准为DTX单药化疗,以每周给药30mg/m2×6周休二周,与DTX三周为一个化疗周期的疗效大致相同。Pemetrexed单用或与铂类联用作为二线方案,与DTX单药具有相似的反应率,TTP和MST。 (五)NSCLC化疗药物及方案复习: 1.化疗药物:第一代:CTX、MTX、ADM类 第二代:DDP、CBP、IFO、MMC、VP-16、VM-26、VCR、VLB。 第三代:NVB、GEM、PTX、DTX、CPT-11、TPT。 第四代:分子靶向药物如Ivessa、Tarceva、IMC-C225、Avastin、Endostar、Celecoxib等。 2.第1、2代含铂方案: VP(VDS+DDP)、MVP(MMC+VLB+DDP)、EP(VP-16+DDP)、VM-26+DDP、MIP(MMC+IFO+DDP)、VIP(VP-16+IFO+DDP)等。 3.第三代方案: 含铂二药方案:NP(NVB+DDP)、GP(GeN+DDP)、GC(GeN+CBP)、NC(NVB+CBP)、TP(TPX+DDP)、TC(TPX+CBP)、DP(DTX+DDP)、DC(DTX+CBP)。 含铂三药方案:GNP(GeM+NVB+DDP或CBP)、GDP(GeM+DTX+DDP或CBP) 不含铂二药方案:GD(GeM+DTX)、DN(DTX+NVB)、GN(Gem+NVB) 4.第四代方案:分子靶向药物单用及联用或与化、放联合治疗。 六、小细胞肺癌的治疗 (一)SCLC的分期:SCLC除可用TNM分期外,还可用局限型和广泛型进行分期,局限型的定义为半胸即包括肺、肺门、纵隔和/或锁骨上淋巴结,即局部在同一放射区域内。广泛型是指病变累及组织超过局限型所指范围的患者。一般结节或肿块型患者常用TNM分期,而浸润或弥漫型SCLC患者可采用局限型和广泛型分期。但两种分期方法无严格界限。 (二)SCLC的临床特征:SCLC约占肺癌发病人数的15—20%。其主要特征为恶性程度高,发展迅速,早期可广泛转移,自然病程短,对化疗敏感,近期疗效好,缓解率高,但疗效维持时间短且预后差。因此,SCLC均以化疗为主的综合治疗为治疗原则。 (三)SCLC的治疗原则:I期为手术+化疗为主,II期为化+手+化或同步化、放疗或序贯化、放为主,IIIA期以化+手+放或放+化为主,IIIb期化+放+化为主,IV期以化+BSC为主。 (四)SCLC的化疗:化疗是治疗SCLC的基础,常用药物包括Vp-16,DDP、CBP、CTX、IFO、VDS、VCR和ADM等。标准方案为EP,其他常用方案ECP(Vp-16+CBP+DDP)、ICE(IFO+CBP+Vp-16)、CAO(CTX+ADM+VCR)、CAE(CTX+ADM+Vp-16)。SCLC对化疗敏感,但疗效维持时间短,预后差。PS评分为0,1的局限型患者的MST为14—20个月,广泛性患者为7-10个月,二年生存率为20-30%,5年生存率为5-10%。联合化疗中四药和二药或三药联用的疗效相比,无明显差别,但二药以上的化疗毒性反应较大。化疗以6个周期为宜,增加化疗周期非但对疗效和改善生存无益,而且也增加毒性。含铂联合化疗对SCLC患者生存有益。统计表明DDP和CBP疗效无明显差别,联合化疗中,增加药物的剂量对生存无益,但毒性加重。身体条件可承受的SCLC患者,缩短联合化疗的间歇时间,对提高疗效有利。在同步化、放疗或序贯化、放中,最好不用蒽环类药物如ADM等,因此类药物能增加正常组织和食道对化疗的敏感性而引起更严重的损伤。 一线化疗后复发者,预后很差,MST一般为4个月左右。对这些患者,根据TTP分为敏感复发和耐药复发。复发时间>3个月的为敏感复发,仍可用原来一线方案治疗,复发时间<3个月者为耐药复发,则需要更换化疗方案,如CAO方案治疗后复发者,可采用EP方案治疗。此外,一些第三代新药如PTX或TPT,组成联合方案进行sclc的二线治疗,疗效较原来的一些方案更为良好。七、肺癌并发症的治疗: (一)上腔静脉综合征:SVCS是由肺癌转移至纵膈淋巴结并压迫上腔静脉所致,可见头颈部肿胀、发绀、胸壁静脉怒张以及呼吸困难等症状。治疗常采用脱水剂、化疗、激素等,症状严重者再加用放疗。 (二)脑转移:肺癌脑转移的发生率较高,约为20-50%,是肺癌治疗失败的常见原因,其中以SCLC更为常见。症状有头痛、意识障碍、精神异常、视力改变、失语、肢体活动受限以及共济失调等。脑部CT和MRI的诊断价值较高,治疗宜放疗、化疗、脱水及激素等。 (三)恶性胸水:是肺癌侵犯胸膜所致,常为血性暗红,以腺癌更易引起。治疗原则是先引流,后胸腔内注射药物。注射药物可用免疫制剂或抗癌药物,或二者同时使用。少数医院也加用全胸膜腔放疗,剂量为30GY/15次,共三周。 (四)骨转移:骨转移是肺癌最常见的远处转移,可产生剧烈的疼痛和病理性骨折。椎体转移可引起截瘫。姑息性放疗是常用的治疗措施,剂量为5GY/次×5或3GY/次×10。此外,磷酸盐制剂及止痛药也有明显的症状缓解作用,止痛药的使用应符合三阶梯给药原则。
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