胸外科

毫无疑问，肺癌是近年来治疗进展最快的恶性肿瘤。这里面，有两个层面的意思。第一个层面，是技术层面，即出现了更多更有效的治疗手段。而另一个层面，是理论层面，即对肺癌的生物学行为研究越来越透彻。这里面最具代表性的，就是多发肺癌。在过去，人们对于多发肺癌的理解，多是转移性的。简单来说，一个肺癌发展到后期，就会在肺内进行广泛的播散转移，形成双肺多发的转移结节。比如，下面这位，双肺的转移就呈现满天星状。病例分享|从满天星到全干净，他只用了一个月。但近年来研究发现，在多发肺癌人群中，有个群体很特殊。即尽管同时长了好几个恶性结节，但每一个都是独立起源、独立发展的。单拎出来，每个结节都是早期，治疗效果也都很好。但放一起呢？是的，每个都是小鬼，都好处理。但如果一下子遇到一群，那情况又如何呢？本文描述的多发肺癌，都是多源发肺癌，即每个肺结节都是独立起源，而并非转移所致。研究分享第一项研究来自2015年的<肺癌（LungCancer)>。从2004.1到2010.12期间，研究者纳入67名接受手术治疗的多发肺癌。手术方案包括：11例亚肺叶切除、32例肺叶切除、19例肺叶+亚肺叶切除以及4例双肺叶切除。基于术前主病灶的CT表现分为两组，即磨玻璃为主型和实性为主型。磨玻璃为主型，即CTR（实性成分百分比）≤0.5；实性为主型，即CTR（实性成分百分比）>0.5（包括1）。截止研究终点，两组生存结果差异巨大：主病灶磨玻璃为主型，5年总生存率95.8%；主病灶实性为主型，5年生存率68.0%。进一步分析显示，主病灶大小直接影响这个群体的治疗效果：主病灶最大径≤25mm，5年总生存率92.4%；主病灶最大径>25mm，5年总生存率53.6%。第二个研究来自2020年的<胸外科年鉴（ATS）>。研究纳入接受手术治疗且临床评估无淋巴结转移的多发肺癌272例。基于影像学上是否合并实性结节，将全组分为三个组：组1：无实性结节组，总共153例；组2：有1枚实性结节，总共81例；组3：有2枚实性结节，总共38例。数据显示，实性结节个数显著影响治疗效果：无实性结节组，5年总生存率 97.2%，5年复发率6.3%；1枚实性结节，5年总生存率82.1%，5年复发率29.9%；2枚实性结节，5年总生存率41.0%，5年复发率63.7%。第三项研究来自北京大学人民医院的王俊院士团队，于2018年发表于<胸心血管外科杂志（JTCVS）>上。研究思路延续前篇研究，即探讨实性结节个数对多发肺癌的预后影响。最终，纳入96个接受手术切除的多发肺癌患者。其中，无实性结节24名、1枚实性结节35名、2枚实性结节37名。截止研究终点，无实性结节组，5年总生存率100%，5年复发率0%；1枚实性结节，5年总生存率68%，5年复发率19.5%；2枚实性结节，5年总生存率51.4%，5年复发率40.1%。第四项研究，来自2017年发表于<肺癌（LungCancer）>上的一项研究。研究纳入接受手术切除的临床I期多发肺癌患者，总共246例。基于影像学表现，将每个肺结节分为磨玻璃为主型（主磨）、实性为主型（主实）、以及纯实性（纯实）。基于此，将入组患者基于肺结节影像表现分为六组：主磨+主磨（n=73）、主磨+主实（n=54）、主磨+纯实（n=53）、主实+主实（n=12）、主实+纯实（n=20）、纯实+纯实（n=34）。预后分析显示：主磨+主磨5年总生存率：97.3%；主磨+主实5年总生存率：98.2%；主实+主实 5年总生存率：90.9%；主磨+纯实 5年总生存率：84.8%；主磨+纯实 5年总生存率：78.7%；纯实+纯实 5年总生存率：41.8%。在校正其他因素的情况下，纯实+纯实群体的死亡风险是其他患者的6.23倍。写在最后这一期，郑医生聊的是多发肺癌话题。前文中，依次列举了四项研究，涉及总样本量681例。所有研究都不约而同发现一个现象，即多发肺癌的手术效果，与术前影像表现密切相关。其中，第一项研究指出，主病灶呈磨玻璃为主型，预后最好；第二项研究和第三项研究则共同发现，当纯实性结节数量越多，效果越差；第四项研究则是在肯定前两者研究成果的基础上，对研究人群进行了进一步的细致分层，并给出了详尽的远期生存数据。2022年，北京大学人民医院胸外科陈克终教授曾在<临床肺癌（ClinicalLungCancer）>上发表了一项meta分析，汇总分析了近年来发表的多发肺癌的治疗数据。发现，当多发肺癌均表现为磨玻璃时，其5年生存率达93%，当多发肺癌均表现为纯实结节时，其5年生存率仅为45%，而混杂存在时，其5年生存率为87%。古语有云，太极生两仪，两仪生四象，四象生八卦，八卦即为众生命运。以此比喻多发肺癌的命运也是一样的。磨玻璃肺癌是天、是阳面，是希望蓬勃，是万般美好。实性肺癌是地、是阴面，是凄凄惨惨，是凶险异常。所以，如果你问我，多发肺癌患者的命数，到底在哪里？在磨，在实，在这两仪。

现在随着CT筛查的广泛开展，我们发现了各种各样的肺部结节，其中有一小部分会逐渐发展成肺癌。随着数据的积累，人们逐渐发现，尽管现有的循证医学证据都提示，早期肺腺癌的发展，可能是从非典型腺瘤样增生（AAH），逐渐过渡到原位癌（AIS）、微小浸润性腺癌（MIA），乃至浸润性肺腺癌的过程（IA）。但实际情况却是，并不是所有的非典型腺瘤样增生都会进展为浸润性肺腺癌。最直观的现象就是，同样是毛玻璃肺结节，为什么有的可以长期稳定，而有的却会在短时期内长大、实变，甚至具备高侵袭性。它们的幕后到底有什么样的神秘力量？可能是基因。研究分享2015年，在<肿瘤学年鉴（AO)>上曾刊载了这么一项研究。研究者从2012年到2014年间，筛选接受外科手术切除的肺毛玻璃结节患者。最终，从96个研究对象中，得到104个肺部毛玻璃结节。包括3个非典型腺瘤样增生（AAH），19个原位癌（AIS）、27个微小浸润性腺癌（MIA）以及55个浸润性腺癌（IA）。非典型腺瘤样增生，Atypical adenomatous hyperplasia，AAH;原位癌，Adenocarcinomainsitu,AIS;微小浸润性腺癌，Minimalinvasiveadenocarcinoma, MIA;浸润性腺癌，Invasive adenocarcinoma, IA.基因分型显示，104个肺毛玻璃结节中：有78个合并有各式驱动基因异常激活，包括67名EGFR突变、4名KRAS突变、3名ALK突变以及4名HER2突变。另有26个无驱动基因激活。首先，研究者分析了驱动基因与病理亚型的关系：无驱动基因激活的肺结节，更多地表现为非典型腺瘤样增生以及原位腺癌；AAH+AIS，在无驱动基因群体中占比46.2%，而在合并驱动基因群体中只占12.8%。在驱动基因激活群体中，绝大多数的有浸润行为的肺腺癌（包括微小浸润性腺癌和浸润性腺癌）则出现在EGFR突变群体中（57/68，83.8%）。随后，研究者分析了驱动基因与结节增长的关系：在入组对象中，有71枚肺结节在术前接收了长期的薄层CT随访，其中30枚出现不同程度增大，41枚则保持稳定状态。出现增长的肺结节，基本都合并有驱动基因突变，并与EGFR突变关系最为密切。30枚增长，29枚驱动基因阳性，占比96.7%，其中表现为EGFR突变肺结节27枚，占比90%。这个研究，让我不得不思考，EGFR突变和肺腺癌侵袭转移的潜在关系。于是，顺着这个思路，我又找到了这项研究：这是2018年发表在<胸部疾病杂志（JTD）>上的一项研究，探讨的EGFR突变对毛玻璃肺腺癌演进的具体影响。研究筛选接受外科手术的毛玻璃肺腺癌患者，选取其中至少在术前接受过3个月CT随访的对象纳入分析。所有对象要求至少接受3次CT随访，包括术前3个月前，术前1周内以及术后3月后。最终得到156例毛玻璃肺腺癌患者，其中75名合并EGFR突变，而81名无EGFR突变。在病理类型中，包括39例非典型腺瘤样增生/原位腺癌（AAH/AIS）、17例微小浸润性腺癌（MIA）、以及100例浸润性腺癌（IA）。分析显示：在非典型腺瘤样增生/原位腺癌群体中，出现EGFR突变机率12.8%；在微小浸润性腺癌群体中，出现EGFR突变机率10.0%；而在浸润性腺癌群体中，出现EGFR突变机率28.8%。此外，研究者通过比较术前两次CT得到结节的增长情况，比较发现，合并EGFR突变患者组的肺结节其增长势头更猛。不管是单测最大径，还是换算体积，均是如此。随后，研究者进一步分析了EGFR扩增和毛玻璃结节实性成分百分比乃至肿瘤最大径之间的关系：如下图所示，EGFR扩增在毛玻璃比例越低或结节越大的情况下更为多见。写在最后2011年，知名肺癌期刊<肺癌（LungCancer）>曾基于离体标本与镜下改变，绘制了肺腺癌发展的模拟图。即从正常肺组织，到非典型腺瘤样增生，然后癌变成为原位癌，最后进展为浸润性腺癌。并指出，从AAH到原位腺癌、以及进一步从原位腺癌进展为浸润性腺癌，是肺腺癌发展的两大核心阶段。2018年，肺癌期刊<转化肺癌研究（TranslationalLungCacnerResearch）>就此问题，提出三大假说，解释肺腺癌的发展机制：假说一指出，吸烟诱导的突变负担增加，是促使非典型腺瘤样增生（癌前病变）向浸润性腺癌转化的关键所在。假说二指出，非典型腺瘤样增生的恶性转化，往往在EGFR驱动条件下才能发生。假说三指出，肺腺癌的发生发展应该是分阶段的。在第一阶段，是正常肺组织转变为癌前病变状态，这个过程需要KRAS或BRAF异常激活发挥作用；而在第二个阶段，是癌前病变进一步转变为浸润性腺癌，这个过程则需要其他驱动基因的进一步驱使，包括EGFR、KRAS以及TP53。截至目前，既然绝大多数的毛玻璃肺腺癌患者发生在不吸烟的女性，因此假说一提出的吸烟诱导肺腺癌侵袭的假说或许并不成立。那么，假说二还是假说三到底哪个更有可能接近真实情况呢？尽管还无法定论，但从现有循证医学证据来看，EGFR突变无疑在毛玻璃肺腺癌发生发展中发挥着举足轻重的作用。这背后的数据，既有2015年<肿瘤学年鉴（AO）>数据中，90%的侵袭性毛玻璃结节合并EGFR突变，更有2018年<胸部疾病杂志（JTD）>数据中，合并EGFR突变毛玻璃肺腺癌长势更猛、侵袭性更强。所以，如果你问我，促使毛玻璃结节长大、实变的神秘力量到底在哪里？答案就镌刻在结节基因上，它的名字应该就叫EGFR。

作为中国和世界排名第一的头号杀手，听到可能患“肺癌”是一个相当令人沮丧和恐惧的消息。现代医学不断发展，无论是医生临床诊疗经验积累，还是科技水平提高，尤其是近3年来，新冠疫情防控带来在普通人群中胸部高清CT的广泛应用，发现了许多以前根本不会想到的肺部结节竟然落在自己的肺上!由此带来的紧张焦虑，担惊受怕等情况随之而来。   经胸部CT检查发现的多数是早期肺癌，一般通过局部治疗如微创胸腔镜手术切除即可彻底治愈。对于不能耐受手术的高龄和有多种合并症如严重冠心病，高血压糖尿病合并症，脑梗等病人，立体定向放射治疗、各种介入消融等局部方法也可以达到基本治愈。但是，也有部分病人由于出现了症状，如咳嗽痰血，发热，言语不清偏瘫，身体某些部位疼痛等去检查发现了是肺癌。这些症状，都是肿瘤晚期的表现，也给今后的诊断和治疗带来了困难。本文主要提出一个新观念：肺癌也有听话的和捣蛋的!目前肺癌主要分二大类1.惰性肿瘤（懒癌）：由肺部磨玻璃阴影为主的肺癌，变化以年为单位，发展非常缓慢。2.实体性肿瘤：指通常令人谈癌色变的肺癌，发展变化迅速，恶性度极高者，较快的1-3月内肿瘤即翻倍生长，并可伴有气腔播散，淋巴结和血行转移等可能。慢者也会在6-18月左右出现上述情况。对于以肺磨玻璃阴影为主要病灶的肺癌（无论单发，还是多发），目前临床研究最新建议是由经验丰富的胸外科、放射科或呼吸内科专家在高清屏幕分辨率下面诊和病人交流沟通后，定期6-12月复查随访观察是最合适的诊疗方案（具体可以参考前面科普文章）。这里着重介绍中晚期肺癌的主要应对方法。在肺癌最新研究中，无论免疫微环境等基础领域，还是分子靶向，免疫治疗，细胞治疗药物等方面成果斐然。但是，就中晚期肺癌研究和临床实践来看任重道远，还没有搞清病因机理和找到最佳治疗方案。中晚期肺癌治疗，无论医生还是患者（包括家属），一般分三类：妥协派；标准派；激进派。1.妥协派（投降派）医生会劝患者或家属放弃积极的治疗，选用对症舒缓治疗减轻痛苦。利用好最后自己的时光享受生命。2.标准派（理智派）根据临床指南，按标准流程给出治疗方案，性价比好，在现有治疗中，生命到计时。3.激进派（超标准）死马当活马医，积极尝试目前研究中的各种药物，技术等方法。费用高风险大，有不确定性，希望出现奇迹。癌症属于恶性疾病，尤其在晚期，都没有绝对的治愈可能，这本身就是一个还没有解决的世界性难题，与患者和家属所期望的有所差距。有的人家庭条件不行，认为没有必要过度治疗，有的人认为花钱不是问题，只要有治疗方案就行。不同的条件追求不同的治疗需求，对于预期结果当然会有所不同，对治疗方案也就有不同的选择和需求。医疗本身就是一个复杂体系，对于一名医生来讲，要根据患者病情，以及患者要求，甚至是患者及家属费用承受能力等做一个综合考量。这实际上需要一种高超的综合判断能力。现阶段，在有丰富临床诊疗经验的专家，准确评估病人身体条件、预期寿命、心理、社会生活等方面综合分析判断，选择在合适的时机，选用当前医学进展的最佳医疗技术成果，包括中晚期肺癌术前新免疫+化疗辅助治疗、新靶向辅助治疗或新免疫+靶向（多靶点安罗替尼）辅助治疗等2-3疗程，肿瘤缩小、降期后行微创胸腔镜手术治疗，立体定向放射治疗，各种消融治疗等局部治疗。再在术后辅助靶向治疗，免疫治疗，细胞治疗及传统的化疗等，做到个体化精准诊疗，全程管理达到提高生活质量，更好学习工作，享受生活，延年益寿等令人期待的结果。