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中国医学科学院北京协和医院

简称: 北京协和医院
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疾病： 生殖器结核
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子宫内膜薄，警惕子宫内膜结核
泌尿生殖系结核的保守药物治疗1.总体治疗原则泌尿男性生殖系统结核的治疗方法主要包括全身抗结核药物治疗和手术治疗。泌尿男性生殖系统结核通常是全身结核病的一部分，大多继发于肺结核、肠结核、骨结核等。早期临床症状多不典型，就诊时大多已处于疾病后期，常发展为肾结核累及输尿管、膀胱并继发附睾、精囊等生殖系统结核，较严重者需给予病灶的切除，但手术治疗对患者的损伤较大，如早期发现并进行药物治疗则在一定程度上可以避免或减少手术治疗。由于结核杆菌生长缓慢，并且具有很强的而药性，单药抗菌无法到达预期疗效，目前推荐联合用药，用药过程应遵循早期、联用、适量、全程的原则。抗结核药物治疗适用于男生殖系统结核及早期肾结核无输尿管梗阻者，亦用于围术期患者，手术前应用抗结核药物2~4周，术后继续用药物。目前WHO推荐应用的药物包括异烟肼(INH)利福平(RIF)、吡嗪酰胺(PYR)、乙醇丁胺(ETH)。标准用药方案是联合用药至少6个月，其中初始化阶段四联用药2个月，持续/巩固阶段二联用药4个月，该阶段可根据疗效酌情延长3个月。一般成人患者应全程规律服药，对于特殊人群如儿童、肝肾功能不全者、妊娠期及哺乳期妇女、合并HIV者、出现多药耐药者应调整用药方案，对于儿童结核患者应严格按6个月的标准用药方案，并按体重给药。用药期间密切观察药物不良反应情况，可加用维生素B预防和减少异烟引起的末梢神经炎。无论处于何阶段的结核病患者，在就诊时推荐HIV检测。若HIV检测阴性应及早开始抗结核治疗。对于HIV阳性患者，在行2个月的初始化治疗后，应酌情延长巩固阶段治疗期限，特别是对于CD4计数小于100cells/mm者持续时间至少9个月。另外，在抗结核的同时应尽早加用抗逆转录病毒药物。异烟肼和利福平为重要的抗结核药物，但其药物副作用不应忽视，其中最为重要的是引起药物性肝功能损害甚至急性肝功能不全。用药前及用药期间应严密检测肝功能，对于任何时间出现ALT大于正常值3倍以上者应调整用药方案，减少异烟肼或利福平的使用，采用单肝损药物(2个月异烟肼+链霉素+乙醇丁胺，10个月异烟肼+乙醇丁胺)或无肝损药物(18~24个月链霉素+乙醇丁胺+喹诺酮类)治疗方案。推荐的治疗方案：标准化方案是6个月短程化疗（强化阶段：2个月HRZE，巩固阶段：4个月HR或HRE，H=异烟肼R=利福平Z=吡嗪酰胺，E=乙胺丁醇巩）。固阶段HRE用于高异烟肼抵抗或异烟肼试验结果不可用。用药方法：①督导治疗：即所有抗结核药物均在医护人员或患者家属的监管下服用；②顿服治疗：将一日全部药量于睡前一次顿服。对于肾功能不全者，可继续使用异烟肼和利福平，由于乙醇丁胺和吡嗪酰胺通过肾脏代谢，应根据肾小球滤过率情况调整用药方案。应避免使用乙醇丁胺，除非有患者有规律透析治疗，乙醇丁胺用法为15~25mg/kg(3次/周)；吡嗪酰胺用法为1500mg或25~30mg/kg(3次/周)。对于妊娠期或脯乳期的患者，与结核病相比抗结核药物对胎儿的影响相对较低，因此服药期间不必终止妊娠或停止哺乳。推荐尽早应用四联药物进行抗结核治疗。对于应用异烟肼者可加用维生素B6。临床上一般将对利福平和异烟肼治疗无效者称为抗结核多药耐药(MDR-TB)。据统计，全世界新发结核病例中MDR-TB者占3.9%，而旧有患者中21%可发生多药耐药。对于MDR-TB者可按以下原则进行治疗。组1：异烟肼、吡嗪酰胺、乙醇丁胺、利福平；组2：卡那霉素阿米卡星、卷曲霉素、链霉素；组3：左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星；组4：对氨基水杨酸、环丝氨酸、特立齐酮、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺；组5：阿莫西林/克拉维酸钾、利奈唑胺、氨苯吩嗪、氮硫?脲、亚胺培南/西司他丁、高剂量异烟肼、克拉霉素。对于发生MDR-TB者避免使用与已产生耐药性的药物有交叉耐药的抗结核药物；避免使用危险或未知疗效的药物，对于特殊患者如合并肝肾功能障碍者应充分权衡药物副作用情况。应至少使用4种有确切疗效的抗结核药物。根据WHO抗结核指南将抗结核药物分为5组，在没有明确显示耐药的情况下应尽可能多的选择组1中的药物，发生MDR-TB者可选用组2中的药物，并尽量给与针剂注射治疗。另可选用组3中的一种氟喹诺酮类药物。若前3组中的药物选择中仍未达到四联选药，应依次在第4组、第5组中选择用药。特殊结核患者的药物治疗：(1)妊娠期及哺乳期妇女：鉴于药物对胎儿的影响远低于疾病对胎儿的影响，如果在妊娠期间或哺乳期间发现结核感染，不必结束妊娠或哺乳，但应及早开始规范的抗结核治疗。推荐使用药物为：异烟肼(INH)、利福平(RMP)、乙胺丁醇(EMB)吡嗪酰胺(PZA)。一线药物中链霉素(SM)因其对胎儿的毒性作用而不宜用于妊娠期及哺乳期妇女。服用异烟肼(INH)者应尽早开始维生素B的补充并维持9个月。(2)儿童用药：儿童肺结核的短程标准化疗方案是6个月方案，即开始2个月用异烟肼+利福平+吡嗪酰胺，后4个月用异烟肼+利福平，剂量需按体重调节。密切注意不良反应的发生。常规使用维生素B6，预防INH引起的末梢神经炎。(3)合并HIV感染者：已确诊为结核的病例推荐做HIV相关的检测，无论HIV检测结果如何，需立即开始常规抗结核化疗，对于HIV阳性患者：①巩固阶段亦需行每日服药方案。CD4计数小于100cells/mm3病例推荐治疗持续时间不少于9个月。②抗反转录病毒疗法需在抗结核治疗开始后尽早开始，推荐在抗结核治疗开始后的8周内开始。③抗结核治疗开始后尽早开始预防性使用复方磺胺甲噁唑，并持续整个抗结核过程。预防性使用复方磺胺甲噁唑可降低合并HIV感染的结核患者死亡率。④抗结核治疗开始前应行药物敏感性测试。(4)肝功能不全者：鉴于一线抗结核药物多为肝损药物，肝功能可能异常者(如先天性肝脏疾病，不稳定的肝炎等)，抗结核治疗前应行肝功能检测，凡ALT大于正常3倍以上者推荐使用以下方案。肝脏损害越是严重，肝毒性药物必须越少使用。1)双肝损药物方案①9个月异烟肼+利福平。异烟肼药敏测试进行后加上乙胺丁醇。②2个月异烟肼+利福平+链霉素+乙胺丁醇；6个月异烟肼+利福平③6~9个月利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇。2)单肝损药物方案：2个月异烟肼+链霉素+乙胺丁醇；10个月异烟肼+乙胺丁醇。3)无肝损药物方案：18~24个月链霉素+乙胺丁醇+氟喹诺酮。2.结核多药耐药的治疗原则使用至少4种有确切疗效的抗结核药。药物疗效评判标准如下(符合条件越多，疗效越可信)：①该种药物在相似病例中而药罕有发生。②药敏结果显示有效。其中异烟肼、利福平、氟喹诺酮类以及二线抗结核注射剂的药敏试验较为可信。③当地较少使用的抗结核药物，④单个病例来讲，若无抗结核治疗失败病史，无耐药性结核患者接触史，则耐药性发生概率亦会较低。避免使用与已产生耐药性的药物有交叉耐药的抗结核药。避免使用危险药物，如质量未知药物、曾有过敏药物。肝肾功能不全或其他身体状况不佳者应充分考虑药物副作用。WHO抗结核指南将抗结核药物分为五组，各组抗结核药物选择方案如下：①没有明确证据显示耐药的情况下应尽可能多的选择组一中药物。②组二药物中使用氨基糖苷类或多肽，需使用注射剂。③组三药物中可选则一种氟喹诺酮类药物。④前三组药物选择若还未达到4种有效抗结核药，尽可能在组四药物中选择有效药物以达到最少4种药物的治疗原则。⑤前四组药物若仍未选满4种有效药物，可在组五药物中补充至少2种。3.药物治疗期间的观察和随访(1)治疗效果的评估：泌尿生殖系统结核治疗期间的临床监测是评估治疗反应最常用的方式，要求详细记录结核症状变化、药物中断等情况，应定期做尿常规检查、结核菌培养、结核菌耐药试验及静脉尿路造影，以观察治疗效果。必须重视尿液检查和泌尿系统造影的变化，如经治疗6~9个月，仍不能转为正常，或肾脏有严重破坏者，则应进行手术治疗。在停止用药后，患者仍需强调继续长期随访观察，定期做尿液检查及泌尿系统造影检查至少3~5年(2)药物不良反应的防治：抗结核药物有一定的不良反应，医务人员需要告知患者可能发生的不良反应并吨患者发现相关症状时及时同医医务人员沟通。患者定期取药时医务人员需常规询问药物不良反应相关症状。所有药物不良反应症状需由医务人员详细记录。患者出现较轻不良反应时可继续原抗结核方案并给予对症治疗。少数患者出现严重药物不良反应时须立即停药并至当地抗结核医疗机构就诊。(3)泌尿男性生殖系统结核的试验性抗结核治疗：关于泌尿男性生殖系统结核的实验性抗结核治疗国内外尚无明确指征。泌尿男性生殖系统结核有细菌学或病理学检查阳性结果的患者可以确诊，有典型症状、影像学、免疫学检查阳性结果的患者也可以做出临床诊断。对于一些临床表现不典型的患者，可根据其临床表现、影像学特征、实验室检查及其他辅助性诊断资料选择适宜的药物进行试验性抗结核治疗。(4)患者依从性的评估：治疗依从性是指患者的实际治疗情况与医师处方的符合程度。由于患者的不规律治疗，使其体内的结核杆菌对多种抗结核药物发生耐药。耐多药结核不断上升已经成为困扰结核病防控工作的一个世界性难题，而细菌耐药性与治疗依从性密切相关。评估患者服药依从性可采用问卷调查如Morisky服药依从性量表。量表主要问题依次为：①您是否有时忘记服药；②在过去的两周内，是否有一天或几天您忘记服药；③治疗期间，当您觉得症状加重或出现其他症状时，您是否未告知医师而自行减少药量或停止服药；④当您外出时，您是否有时忘记随身携带药物；⑤昨天您服用了抗结核病药物吗，今天您服用了抗结核病药物吗；6当您觉得自己的症状已经好转或消失时，您是否停止过服药；⑦您是否觉得要坚持抗结核病治疗计划有困难：⑧您觉得要记起按时按量服用抗结核病药物很难吗。1~7题的备选答案为二分类，即“是”和“否”，其中第1、2、3、4、6和7题答“否”计1分，答“是”计0分：第5题两个皆答“否”计1分，否则计0分。第8题的备选答案为Likert5等级计分，即“从来不”“偶尔”“有时”“经常”和“所有时间”依次计为1分、0.75分0.50分、0.25分和0分。量表满分为8分，得分<6分为依从性低；得分6~7分为依从性中等；得分=8分为依从性高。条件允许时亦可通过定期检测患者血或尿中的药物浓度评估患者依从性。但此方法花费较大且只能检测患者最后一次服药情况。
泌尿生殖系结核的临床表现泌尿生殖系结核是全身结核病的一部分，多数继发于肺结核，少数继发于肠结核或骨关节结核，可累及肾、输尿管、膀胱、尿道、前列腺、精囊、睾丸、输精管、输卵管等部位。泌尿生殖系结核在男性中高发(男女比例为2：1)，40~50岁为高发年龄，部分患者发病隐匿，5%~10%患者无任何临床表现。对于免疫功能低下患者，如感染HIV、移植术后、长期使用激素等免疫抑制剂物等，如合并疑似症状，应对结核进行重点排查。国内外约93%的患者在发病的不同时期会被作为泌尿系感染诊治。(一)泌尿系统结核根据泌尿系结核进展的不同时期，临床表现差异较大。局限肾脏皮质期：早期由血行播散感染至肾脏皮质，(最主要的是肾结核)起病缓慢，早期往往无任何临床症状，成为病理性肾结核，因此极易漏诊，多数早期被控制后，不发展为临床型肾结核，有些肾结核在皮质内形成肉芽肿，潜伏期可长达数十年，当患者抵抗力减弱时，再次进展。此阶段患者常无明显的临床症状，多有血行播散的临床表现，如长时间低热、咳嗽等情况。如全身结核控制后，泌尿系往往无明显的临床表现，因结核局限于肾脏皮质，化验结果也常正常，偶能检测到结核杆菌。侵犯肾脏实质及集合系统：随着疾病进展，肾脏结核可进一步侵犯肾乳头、肾脏盏颈甚至肾盂输尿管连接部，临床上可表现为脓尿、腰痛、血尿等，实验室检测可见尿红细胞及脓细胞。因尿里感染可能导致排尿症状，如尿频、尿痛等。此时肾脏积水表现常无特异性，诊断泌尿系结核亦较困难。如已经表现出典型的“调色盘样”肾积水，常可帮助临床医师诊断结核，IVP可见“虫噬样”改变。侵犯输尿管及膀胱：此阶段的泌尿系结核已完全侵犯肾脏，侵犯输尿管后，常可有肾积水引起的腰部疼痛，因有些患者肾脏亦被结核菌破坏，功能差，所以也可无此表现。侵犯膀胱后，可引起结核性膀胱炎，此时期的症状包括尿频、尿急，有些因膀胱溃疡出血，可表现出血尿，常终末以血尿为主。其中，泌尿系结核最主要的是肾结核，起病缓慢，早期往往无任何临床症状，因此极易漏诊。随病程进展，多数患者呈现下尿路症状，其中最主要为尿频。1.膀胱刺激症状膀胱刺激症状是肾结核的最主要和最早的症状。45%~80%患者都有该症状。患者开始先有尿频，白天及夜间的排尿次数都逐渐增加，排尿次数由最初的每天数次增加到数十次，严重者每小时数次，直至出现类似尿失禁现象。排尿时有灼热感并伴有尿急。尿频开始是由于含有脓细胞及结核杆菌的尿液刺激膀胱所引起，以后则由于膀胱黏膜为结核菌感染，结核性膀胱炎所致。随着结核病变逐渐加重，膀胱刺激症状也越显著。但肾自截出现时干酪样坏死物停止进入膀胱内，膀胱刺激征状有所缓解，但也可最终发展为膀胱挛缩。2.血尿血尿是泌尿系结核的第2个重要症状发生率70%~80%，多在尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激征发生后出现，部分患者血尿也可是最初症状。血尿的来源可为肾脏和膀胱，而以膀胱病变为主。血尿的程度不等，多为轻度肉眼血尿或显微镜下血尿约有3%的病例为明显肉眼血尿且为唯一首发症状。血尿多以终末血尿居多。若血尿来源于肾脏，则可为全程血尿并伴不同程度的肾绞痛。3.脓尿泌尿系结核患者一般均有不同程度的脓尿，发生率为20%。显微镜下尿内可见大量脓细胞严重者尿呈米汤样，也可混有血液，呈脓血尿。脓尿是由于肾和膀胱的结核性炎症造成组织破坏，尿液中出现大量脓细胞，尿液内也可出现干酪样坏死组织。4.腰痛发生率为10%。肾结核病变严重者可弓起结核性脓肾，肾体积增大，出现腰痛。若有对侧肾积水，可在对侧出现腰酸腰痛症状。少数患者在血块、脓块通过输尿管时可引起肾绞痛。长期不愈合的肾脏-皮肤窦道，特别是在手术或肾造瘘术后出现的，应重点进行泌尿系结核排查。5.全身症状泌尿系结核全身症状多不明显。只当肾结核破坏严重，肾脏积脓或严重膀胱结核对侧肾积水时，病情加重，或出现全身其他部位的结核病灶时，患者可出现全身症状如消瘦、手力、发热、盗汗等，有时可突然出现无尿。6.其他症状输尿管结核少见，多为肾结核累及输尿管。最常见的受累部位为输尿管下1/3部分，本病很少累及肾盂输尿管连接处。少数情况下累及整个输尿管。常在肾结核治疗期间或恢复期出现数输尿管下段梗阻，甚至肾功能丧失，需引起关注。膀胱结核早期和肾结核同时存在，也见于卡介苗灌注后发生的结核性膀胱炎。晚期大量结核病灶纤维化，膀胱壁挛缩，膀胱容量小于50ml时，称为“结核性小膀胱”，或挛缩膀胱，主要临床表现为严重的尿频、尿急和充盈性尿失禁。其他的临床表现：有些结核不特异，仅表现为一侧的肾积水，局部输尿管的局限性狭窄，临床表现较轻。尿道结核：主要发生在男性，较少见，病变往往从前列腺、精囊直接蔓延到后尿道或由膀胱结核感染而来，也可见于卡介苗灌注的患者。结核感染先于黏膜上形成结核结节结节，扩大互相融合形成溃疡的基底，肉芽组织纤维化引起狭窄梗阻。梗阻形成后将使肾结核恶化，破坏加重。主要临床表现为尿道分泌物、尿频、尿痛、尿道出血或血尿；排尿困难，尿线变细、尿射程缩短、排尿无力；会阴部扪及粗、硬呈索条状的尿道或形成尿道瘘；尿道狭窄易发生尿道周围炎、尿道周围脓肿或继发感染、破溃后形成尿道瘘，可发生尿道直肠瘘：尿道造影示尿道狭窄，狭窄范围常较广；尿道分泌物直接涂片找到结核菌有助诊断；经尿道行活组织检查可确诊，极少数患者需要作尿道活组织检查，但由于尿道狭窄性病变，尿道镜检查受到限制。肾上腺结核：肾上腺结核会导致肾上腺皮质功能减退，同时可导致醛固酮、皮质醇、性激素分泌减少，反馈性地使ACTH增加，从而会有一系列表现：①ACTH增加导致促黑素增多，继而引起全身皮肤色素沉着增加；②醛固酮减少：低血钠、高血钾，血压降低，易发直立性晕厥及多系统反应性降低表现；③皮质醇减少：低血糖、易感染、贫血：④性激素减少：男性性功能减退，女性月经失调。有60%~100%的患者会出现不同程度的疲劳、厌食、体重减轻、恶心、呕吐、低血压、皮肤色素沉着等症状。此病发病年龄没有特异性，以20~50岁女性患者发病居多，这些患者中94.7%可找到肾上腺外的结核改变，没有肾上腺外结核灶患者仅占5.3%。(二)男性生殖系结核男性肾结核患者中50%~70%合并生殖系统结核。泌尿系结核患者体格检查多无阳性发现，约50%体检异常出现在男生殖系统，如附睾、前列腺、输精管。部分患者无临床表现，可在手术标本中偶然发现，如前列腺电切，睾丸切除或阴囊肿物穿刺。男性生殖系结核可导致不育。1.附睾结核发病年龄与肾结核相同，多见于20~40岁。临床上最常见的男性生殖系统结核为附睾结核，可单发或累及双侧附睾。约62%患者合并泌尿系结核，但也可直接来源于结核的血行传播，故临床遇到附睾结核患者应注意检查泌尿系统。附睾结核一般发展缓慢，尤以附睾尾部发病多见，附睾逐渐肿大，无明显疼痛，肿大的附睾可与阴囊粘连形成寒性脓肿，若脓肿继发感染，则可出现局部红、肿、热、痛，脓肿破溃流出黏液及干酷样坏死物后，形成窦道。个别患者起病急骤、高热、疼痛、阴囊迅速增大，类似急性附睾炎，待炎症消退后，留下硬结、皮肤粘连、阴囊窦道。双侧发病者可致不育。体检可于附睾尾部触及大小不等硬结，偶有压痛；严重者附睾、睾丸分界不清，输精管增粗呈串珠状，偶见少量鞘膜积液。2.睾丸结核单纯睾丸结核者极少，常和附睾结核同时发生。约30%患者累及双侧，12%患者合并皮肤窦道，局部可表现为睾丸轻度疼痛和下坠。早期不易确诊，少数急性发病。伴输精管增厚时，可触及结节，或呈串珠样改变。合并鞘膜积液时，可触及睾丸有囊性感，增大明显。合并前列腺结核、精囊结核时可有尿频尿急、尿痛、性欲低下、阳萎、遗精、早泄、血精等临床表现。3.前列腺结核可为继发结核也可由性传播，79%合并泌尿系结核，31%合并睾丸附睾结核，5%未合并其他部位结核。70%死于结核的患者在尸检中发现前列腺结核。早期前列腺结核临床表现多不明显，一般表现为类似于慢性前列腺炎的症状，会阴部不适和队胀感、肛门和睾丸疼痛、大便时疼痛，疼痛向髋部放射，症状逐渐加重。也可表现为全身症状，血精、精液减少、射精疼痛、排尿费力、性功能减退等。前列腺液与精液的结核杆菌检查阳性率10%左右；经直肠前列腺彩超和X线平片可见前列腺钙化影。严重者，在尿道造影检查时可发现有空洞状破坏。尿道镜检查可发现3种典型的变化：前列腺尿道扩张，尿道黏膜充血、结核性溃疡或增厚：前列腺导管开口扩张，呈高尔夫球洞状；前列腺尿道黏膜呈级形小梁改变。也可引起血PSA升高。对于膀胱卡介苗灌注的患者也应重点关注。4.精囊和输精管结核多数为慢性病程，逐渐发展，早期症状多不明显，一般表现为前列腺炎相似症状，伴有会阴部不适和轻微的直肠疼痛。病变进一步进展时可出现射精痛，血精及精液减少，或有尿频尿急、尿痛、血尿等症状。如病变引起双侧输精管梗阻，并有串珠状的硬结，患者将失去生育能力。行直肠指诊时可发现前列腺精囊硬结，少数严重病例形成空洞并干会阴部破溃，流脓形成窦道。5.阴茎结核阴茎结核主要通过性传播，表现于阴茎头、体部结节与阴茎包皮慢性溃疡，溃疡一般无疼痛，久治不愈，边界清楚，周围质硬，表面常有灰黄色乳样分泌物附着，基底多为肉芽组织或干酪样坏死组织，常合并细菌感染，常规抗感染效果差，抗结核有效。发病可以在阴茎皮肤表面，也可以在阴茎海绵体内，或和尿道结核同时存在。随着溃疡的不断增大，会出现腹股沟淋巴结肿大。当结核侵犯到海绵体时，阴茎会因瘢痕形成而弯曲。经久不愈的溃疡以后演变成结核瘘管，如伴有结核性尿道炎时会发生尿道狭窄。阴茎结核有时会与阴茎癌、性病下疳混淆，需通过活体检查或溃疡面分泌物细菌培养查出结核杆菌。