呼吸内科

17种用于肿瘤治疗的抗血管生成药物，一文盘点梅斯肿瘤新前沿 2022-01-0720:00以下文章来源于与爱共舞订阅号 ，作者与癌共舞论坛与爱共舞订阅号.与癌共舞成立于2010年，是草根抗癌的大本营。虽自称草根实则高手云集，我们密切跟踪国外临床最新药物，潜心钻研不同临床方案的设计思路及实际效果，开创性的采用不同靶向药联用方案。靠着永不言弃的决心，满腔的热情和探索精神，将亲人的寿命不断延长血管生成是已有血管形成新血管的过程。成年人是不会无缘无故长出新的血管，除非月经、妊娠、伤口愈合，或者出现病理情况，如恶性肿瘤。有研究表明，当肿瘤处于缺氧环境时，就会释放诱导因子刺激血管生成，通过新生血管提供氧气和营养物质，以供肿瘤增殖或转移。如果能够搞清楚肿瘤诱导血管生成的过程并将其切断，也就等于抑制了肿瘤的生长，抗血管生成药物应运而生。一、抗血管生成药物目前的抗血管生成药物可为小分子多靶点血管生成抑制剂、大分子单靶点血管生成抑制剂和内源性泛靶点血管生成抑制剂三类。其中无论是单靶点还是多靶点抑制剂，都绕不开抗血管生成药物中最重要的信号通路——VEGF及VEGFR通路。VEGF，即血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor），能够控制内皮细胞的增殖和生存。VEGFR（VEGFreceptor）是VEGF的受体，是一类位于内皮细胞表面的酪氨酸激酶跨膜糖蛋白。在正常血管内皮细胞中，VEGF和VEGFR表达较低，而在肿瘤血管内皮细胞中高度表达，因此将其作为靶点，通过抑制VEGF通路而抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的发展。除此之外，FGF（成纤维细胞生长因子）和FGF受体、PDGF（血小板衍生生长因子）和PDGF受体、ANG（血管生成素）和TIE2受体通路，也参与了恶性肿瘤的血管生成，同样可以作为抗血管生成药物的靶点。不过，虽然同样是针对靶点起作用，抗血管生成药与常说的肿瘤靶向治疗不同，不需要检测驱动基因阳性，也不依靠基因检测来作为用药依据。（一）小分子多靶点血管生成抑制剂1、索拉非尼（Sorafenib）索拉非尼是第一个多靶点激酶抑制剂，国内已获批上市，用于治疗肝癌、肾癌、分化型甲状腺癌。索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGF-2、VEGF-3、PDGFR-β、KIT和FLT-3。索拉非尼既可以通过KIT和FLT-3抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤生长，具有双重抗肿瘤效应。2、舒尼替尼（Sunitinib）FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤、转移性肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌肿瘤。抑制VEGFR、PDGFR、FLT3、KIT、RET等多种酪氨酸激酶。国内已批准进口。3、培唑帕尼（Pazopanib）国内批准用晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗，是第一个用于非胃肠间质瘤和非脂肪细胞软组织肉瘤的口服药。通过抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3、PDGFRα/β、FGFR1/3、c-Kit、c-Fms通路受体的配体诱导的自身磷酸化，抑制肿瘤血管生成信号通路传导。4、凡德他尼（Vandetanib）是一种苯胺喹唑啉化合物类多靶点激酶抑制剂，FDA批准用于滤泡型、髓质型、未分化型和局部复发、转移乳突型甲状腺癌，也是首个治疗甲状腺髓样癌的药物。凡德他尼能有效抑制EGFR、VEGFR、RET和BRK靶点。5、卡博替尼（Cabozantinib）FDA批准卡博替尼用于治疗转移性甲状腺髓样癌、晚期肾细胞癌、经索拉菲尼治疗后疾病进展的肝细胞癌的二线治疗。卡博替尼强效抑制VEGFR和c-MET，对RET、c-Kit、TIE-2、FLT-3、GAS6靶点也有作用。6、瑞戈非尼（Regorafenib）第一个可用于治疗转移性结直肠癌的小分子多激酶抑制剂，FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤、二线治疗肝细胞癌（HCC），我国已批准上市。瑞戈替尼可抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、TIE-2、c-Kit、RET、Raf-1、B-Raf、PDGFR、FGFR靶点，能够直接抑制肿瘤生长和血管生成，并对肿瘤微环境有一定影响作用。7、阿昔替尼（Axitinib）FDA批准其用于经其他全身治疗无效的晚期肾细胞癌患者，国内已批准进口。阿昔替尼尤其对VEGFR、PDGFRβ和c-Kit有较高的特异性。8、尼达尼布（Nintedanib）调控VEGFR1、2、3，FGFR1、2、3和PDGFRα/β三条血管生成通路的三联血管激酶抑制剂，对RET、FLT3和SRC家族也有作用。尼达尼布为首个特发性肺纤维化突破性治疗药物，可显著减少肺功能年下降率。欧盟还批准尼达尼布联合多西他赛用于肺腺癌患者的二线治疗。国内已获批上市。9、乐伐替尼（Lenvatinib）FDA批准临床用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的单药治疗、不可切除肝细胞癌患者的一线治疗以及与依维莫司联合治疗晚期肾细胞癌。通过抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1-3、KIT、PDGFRα和RET的活性抑制血管生成。10、阿帕替尼（Apatinib）是我国研发的口服小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，用于胃癌三线及三线以上治疗，是首个被证实可用于晚期胃癌标准化疗失败后的安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，目前在研究其在肺癌、乳腺癌、肝癌的临床药效。11、安罗替尼（Anlotinib）是我国研发的抗血管生成抑制剂，强效抑制VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFRα/β、c-Kit和Ret等多个靶点。现获批用于软组织肉瘤和小细胞肺癌的治疗，另有多种实体瘤的临床试验正在进行中。12、呋喹替尼（Fruquintinib）我国研发的高选择性VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3抑制剂，对其他激酶几乎没有活性。抑制血管与淋巴管的增生的作用显著，获批用于转移性结直肠癌的治疗。13、厄达替尼（Erdafitinib）全球首款FGFR抑制剂，对FGFR家族具有靶向作用，用于治疗FGFR基因突变的膀胱癌及进展或转移性尿路上皮癌。（二）大分子单靶点血管生成抑制剂1、贝伐珠单抗（Bevacizumab）贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子单克隆抗体，特异性结合VEGF-A，阻断血管生成细胞通路。是全球首个获批的抗肿瘤血管生成靶向药物，也是首个重组的人源化抗VEGF单克隆抗体。已获批适应证：贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。用于成人复发性胶质母细胞瘤患者的治疗。2、雷莫芦单抗（Ramuciruma）雷莫芦单抗是完全人源化IgG1单克隆抗体，选择性地与VEGFR2的胞外区域结合，阻止VEGFR2的磷酸化，是全球唯一已经上市的VEGFR2单克隆抗体。FDA已批准雷莫芦单抗治疗胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、甲胎蛋白≥400ng/ml的肝癌二线治疗以及雷莫芦单抗与厄洛替尼联合用于EGFR19del/L858R突变的转移性非小细胞肺癌一线治疗。3、阿柏西普（Aflibercept）比较特殊，属于融合蛋白，能与VEGF-A、VEGF-B和PLGF紧密结合，使之不能与原受体结合，降低血管生成活性。FDA批准其用于转移性结直肠癌的治疗。（三）内源性泛靶点血管生成抑制剂1、恩度（Endostar）恩度是内源性血管生成抑制因子内皮抑素ES的改良蛋白。内皮抑素是从内皮细胞瘤中分离得到的，经过蛋白改良修饰，开发出重组人血管内皮抑制素注射液，即恩度，属于泛靶点血管内皮细胞抑制剂。我国批准恩度与长春瑞滨/顺铂联用治疗晚期非小细胞肺癌。不过，内源性泛靶点血管生成抑制剂这类药物的研究还处于探索阶段。二、不良反应及处理 对于VEGF抑制剂，常见的不良反应有高血压、蛋白尿、伤口愈合延缓、出血/血栓、胃肠道瘘管或穿孔等。 对于VEGFR抑制剂，常见的不良反应包括皮疹（HFSR）、高血压、虚弱、肝毒性、声音嘶哑、脱发/发质改变等。 当使用VEGF抑制剂时，建议：定期监测血压；监测尿蛋白，至少1次/月；大手术前后各停药1个月。1、VEGFR抑制剂导致HFSR 手足皮肤反应（HFSR，Hand-footskinreaction）是靶向药物VEGFR抑制剂常见的毒副反应。由多重激酶抑制剂引起，常常是剂量依赖，通常在治疗的2-6周发生。表现为红、肿、水泡、有明显界限、可以进展为炎性、疼痛茧，一般在摩擦、压力的部位发生。预防：开始用药前去除过度角化的部分；尽量避免摩擦、加压（例如，应穿厚棉袜子、舒适的鞋）；避免接触过热的水；使用保湿霜、防晒霜治疗：冷敷；保湿霜厚涂去角质膏，仅用于伤口处用敷料以保护受压力的部若引起疼痛可以考虑局部/口服止痛药；；若存在炎症可以考虑局部糖皮质激素；若级别3+，暂停使用VEGFR抑制剂。2、VEGF/VEGFR抑制剂引起的高血压开始治疗前，测量血压。若血压>160/100,不要开始用药；治疗过程中定期监测血压；若血压升高至>160/100，考虑减量或停药；若血压升高至>140/90，按照高血压指南治疗高血压

在呼吸科门诊，我常常会问患者一个问题：“家里有人吸烟吗？”有时候会得到这样一个回答:"我爱人吸烟，不过他只在卫生间里面吸烟。”或者是另一种回答“他从来不在房间里吸烟，吸烟都到阳台上去”。 很多人知道吸烟会影响他人的健康，所以在家庭这个小环境里也控制烟民吸烟，这些回答貌似看上去在家庭内部进行了控烟，但实际上都有问题。今天我就来聊聊家庭控烟的的误区与盲点。第一个误区：躲在卫生间里吸烟。很多烟民习惯于在上厕所的时候吸烟，在家里的时候每当烟瘾上来就躲到卫生间关上门去抽上一支。其实这么做并不会减少香烟烟雾对于家人的危害。因为，卫生间是一个狭小封闭的空间，在里面点燃香烟以后，烟雾没有办法散发出去，下一个进去卫生间的人势必会受到二手烟的影响。而三手烟，也就是烟雾中的有害颗粒物，会依附在墙壁上，甚至是毛巾，牙刷等卫生用品上面。曾近有家属向我抱怨，家里的毛巾上总是有一股烟味儿。用这样的三手烟毛巾洗脸，有害无益。所以一定要对卫生间里吸烟说“NO”。第二个误区：在阳台吸烟。有一些烟民喜欢到阳台上去吸烟，觉得阳台是开放的环境，可以使得烟雾飘散出去。其实，阳台是一个半开放的环境，是室内与室外的连接点，是室外空气进入室内的一个途径，在阳台上吸烟时，随着空气流动，很容易把烟雾带到室内。其实在生活中常常有这样的例子，一个烟民悄悄地去阳台上吸烟了，屋子里的人马上就能发现，因为烟味飘了进来。而且习惯上阳台是晾晒衣物的地方，烟雾吸附在这些洗干净的衣服上，成了害人的三手烟。所以阳台也是吸烟的禁地！第三个误区：厨房间，脱排油烟机下吸烟。这是烟民为了避免影响家人“发明”的另一种在家里吸烟的办法。油烟机所起的作用，是去除一部分油烟，例如平时我们制作辣油，虽然把油烟机开到最大，还是会闻到浓重的辣椒味。所以当吸烟的时候虽然打开了油烟机，但吸除的仅仅是一部分的烟雾，还有许多烟雾会飘散在厨房里。国外已经做过这方面的实验，现常用的油烟机的功率根本达不到把香烟烟雾完全除去的效果。若要把烟雾完全吸除，必须安装超大功率的排气过滤装置，这对于家庭来说显然是不可能的。所以厨房间里坚决不能成为吸烟的“特殊空间”。除了前面说的三个误区，还有一个盲点，那就是在楼道里吸烟。有些烟民家里确实不吸烟了，但是一出门就憋不住了，在楼道里就开始吸烟。或者，为了避免影响家人，刻意到楼道里去吸烟，殊不知这样的行为会危害更多的人。楼道是个相对封闭的环境，烟雾不易散发出去，但是楼道里人来人往，会有更多的人接触到二手、三手烟。我记得，有一次去亲戚家，发现他家门口的楼道里白纸黑字贴了一条标语“请勿在楼道里吸烟”。原来，这栋楼里有好几个烟民，习惯于叼着香烟上下楼，每次开门都有一股子烟味进来。所以楼道也不能成为吸烟的“避风港”。谈到这里，烟民朋友要说了：“这里不准抽，哪里不准吸，你倒是说说哪里可以吸烟啊？”其实，最好的办法是戒烟，若是目前戒烟有困难，一定要吸烟，就必须到室外去吸烟，到空旷的，无人的环境中吸烟。去过国外的朋友都有体会，在许多发达国家，若要吸烟必须到没有屋顶的地方，就是这个道理。上海目前正在推进控烟立法工作，相信不久的将来，能够吸烟的场所会越来越少，所以奉劝烟民朋友趁早戒烟，因为不吸烟很完美！作者刘宏炜 男 上海市 奉贤区中心医院呼吸内科 副主任医师，擅长戒烟、肺癌、咳嗽、哮喘、慢阻肺、等疾病的治疗。关注环境与呼吸道疾病的关系。

尽管现在是春暖花开，但毕竟是春寒料峭、乍暖还寒的季节，天气象过山车，忽冷忽热，人们很容易感冒。而感冒带来的威胁，除了发热、鼻塞、流涕、咽痛外，还会引起许多诸如气管炎、肺炎、心肌炎等并发症，甚至会诱发慢性肺心病的急性发作，导致呼吸衰竭心力衰竭，所以，生活中对于感冒千万不要掉以轻心。那又如何防治呢？1、适度运动锻炼可以增强人的抵抗力，但不是一朝一夕的事，因此要持之以恒，项目可因人而异，如散步、跳绳、踢毽子、跑步、打球、做操、练太极拳、习剑、跳舞、游泳、骑车等。2、勤洗手除了呼吸道飞沫传染外，接触传染也是感冒病毒传播的一个重要途径，因此要勤洗手，尤其接触呼吸道分泌物后（如鼻涕）应立即洗手。3、适时增减衣服俗话说"春天孩儿脸，一天变三变"，因此要适时增减衣服。过早的脱掉保暖衣服，一旦气温下降，就容易感冒，记住有名俗话叫春捂秋冻。4、定时通风每天(雾霾天除外)定时开窗通风，让感冒病毒随空气流动排到室外，保持室内空气新鲜。5、均衡饮食平常不要偏食，要均衡地摄取蛋白质、糖份、脂肪、矿物质、维他命等营养素，特别要多吃新鲜的蔬菜、水果，可有助于增强体质预防感冒。 6、避免到公共场所感冒流行时，尽量不到人多拥挤、空气污浊的场所，这些地方空气易被病毒污染，不得已必须去时，最好戴上口罩。7、充足休息，保持心情愉快疲劳与压力会令身体变得虚弱，容易被病毒侵犯，保持心情愉快和充足的睡眠，可以增强体质帮助预防感冒。8、避免通过空气飞沫互相传染感冒病毒是通过空气飞沫传播的，打喷嚏或咳嗽时应用手帕或纸巾掩住口鼻，避免飞沫污染他人；遇到患感冒的人咳嗽和打喷嚏时，最好离他们1米以外，或转过身去。9、多饮水感冒时多饮水，一是可以保持体内水平衡，二是对排泄体内的毒素也有一定的好处。10、适当药物干预如果鼻塞、流涕等症状通过休息等措施不缓解时，则可服用百服宁、泰诺等抗感冒药；如果有发热、咳黄痰等细菌感染症状，则可服用抗生素。总而言之，通过煅炼身体等方法，我们完全可以做到不感冒或少感冒。