泌尿外科

本篇精简2018年我国《前列腺癌经典内分泌治疗安全共识》，多角度推荐前列腺癌患者经典内分泌治疗的原则意见。一、实施操作方案选择1.治疗前患者评估推荐前列腺癌患者在确定内分泌治疗方案前均需完成对患者身体和疾病基线状态的评估。推荐所有患者在确定治疗方案前利用磁共振成像（MRI）、骨显像、CT、正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（PETCT），甚至前列腺特异性膜抗原-PETCT（MA-PETCT）、MRI等检查手段及肿瘤相关血生化指标如前列腺特异抗原（PSA）、睾酮等，准确全面评估肿瘤状态。推荐采用美国国家综合癌症网络（NCCN）或欧洲泌尿外科协会（EAU）的风险评估模型评估局限性前列腺癌患者的疾病风险。推荐参考现有标准评估转移性前列腺癌患者的肿瘤负荷状态，并鼓励有条件的中心探索适合中国人群的肿瘤负荷评估标准。同时，强调针对可能长期接受内分泌治疗患者，尤其是合并骨转移患者骨质密度（DEXA）和骨折风险（FRAX）的评估，以及心脑血管和代谢等基础疾病的评估。2.局限性前列腺癌的内分泌治疗适应证和方案的合理化选择针对接受根治性放疗的局限性前列腺癌患者，需根据患者的复发风险决定是否同期联合内分泌治疗及内分泌治疗的疗程。低危患者根治性放疗时，无需联合内分泌治疗；中危患者根治性放疗时建议同期联合短疗程内分泌治疗；高危患者根治性放疗时建议同期联合长疗程内分泌治疗。对于根治术后淋巴结阳性的患者，推荐长疗程辅助内分泌治疗；对于根治术后具有其他不良因素的患者，大部分专家建议术后应及时全面评估患者肿瘤复发风险。对高复发风险患者，应在充分考虑患者身体状况和意愿后，尽早制定个性化的术后辅助治疗方案，多数专家推荐长疗程内分泌治疗或辅助放疗联合内分泌治疗。前列腺癌根治术前的新辅助治疗应在患者充分了解其潜在获益以及安全性风险的情况下，选择适当患者人群应用。对于根治性放疗的患者，放疗前的新辅助内分泌治疗方案值得推荐，并建议可以考虑6个月的内分泌治疗疗程。在不具备接受根治性治疗的情况下，高危局限性前列腺癌患者在充分评估风险的基础下可选择单独内分泌治疗。3.根治性治疗后生化复发患者内分泌治疗适应证和方案的合理化选择对于接受补救性放疗的根治术后生化复发患者，推荐同期联合3个月单纯去势治疗或2年大剂量比卡鲁胺口服，以增加补救性放疗的疗效。若考虑长疗程内分泌治疗，间歇内分泌治疗也有相当的临床疗效。同时，对根治术后生化复发患者单独使用内分泌治疗的长期疗效需要更大样本的前瞻性研究进一步证实。4.晚期/转移性前列腺癌内分泌治疗适应证及方案合理化选择去势联合雄激素阻断的内分泌治疗应该作为晚期/转移性前列腺癌患者的首选治疗。药物去势和手术去势疗效相当，但手术去势具有不可逆性，而且会对患者心理造成一定影响。因此，越来越多的临床医生将药物去势做为临床首选。针对多种不同的联合内分泌治疗方式，在临床选择时需要综合考虑患者体力状态、基础疾病、肿瘤负荷、肿瘤分子表型、药物的毒副反应、患者经济状况及意愿等因素，尽量做到精准的个性化治疗。5.去势抵抗性前列腺癌（CRPC）内分泌治疗适应证在CRPC阶段，无论是否接受其他治疗，患者都应该继续维持去势治疗。二、临床操作1.手术去势的规范化操作及安全性前列腺癌患者的双侧睾丸切除手术需严格按照《吴阶平泌尿外科学》或《Campbell泌尿外科学》手术操作步骤进行，要求做好充分术前准备和评估，并详细告知患者家属该手术的必要性及危险性。同时，术中规范化手术操作，完整剥除睾丸实质无残留，结扎止血确实，严防术中术后出血及阴囊血肿形成。此外，对于高转移负荷患者，建议在患者转运、麻醉及复苏过程中要重视防止病理性骨折等危险的发生。2.药物去势的护理规范化操作及安全性进行去势药物注射前，护士需仔细检查药物包装是否完整、注射针头是否弯曲、药物是否在有效期内等。严格按照“三查七对”和“无菌操作”原则进行操作。注射前应与患者充分沟通，使其了解注射可能出现的不良反应，消除对治疗的紧张和恐惧，首次接受注射的患者，详细询问过敏史，按照过敏反应抢救预案和流程充分准备抢救器材和药品。请严格按照不同类型和剂型药物说明书上操作流程完成药物的配置和注射过程。三、疗效评估1.生化指标评估（1）PSA：接受内分泌治疗期间，应规律检测PSA。结合PSA变化和临床症状、影像学改变综合评估治疗效果。（2）睾酮：接受去势治疗的前列腺癌患者都应定期检测血清睾酮水平，以确保维持有效的去势治疗状态。（3）其他化验：为保证内分泌治疗安全持续进行，建议接受治疗的患者除了在治疗前检测血红蛋白、碱性磷酸酶及其他生化指标外，在治疗期间应每3~6月或出现病情进展或相关症状时及时复查有关指标。2.影像指标评估在按照常规影像指标评估原则对不同疾病阶段的前列腺癌患者进行评估以外，对一些可能接受新的治疗方案的前列腺癌患者，鼓励采用包括PSMA-PETCT、whole-boby MRI等新兴检测技术更加精准地对患者病情进行评估。3.患者报告结局患者报告结局（PROs）是来自患者自我评价内分泌治疗疗效的重要指标，在内分泌治疗过程中，需要重视PROs的记录和分析。PROs仍然算是新鲜事物，鼓励大家组织力量开展多中心研究，建立适合中国人群的前列腺癌患者报告结局测量工具（PROMs）。4.不良反应的预防和处理对策（1）急性不良事件前列腺癌内分泌治疗的急性不良事件大多数是可以预防的。对于高龄、慢性贫血一般情况较差的患者，手术风险较高，推荐首选药物去势治疗；已有骨转移脊髓压迫或肿瘤相关梗阻性肾病的患者，以及年老体衰、合并症严重的患者，选择药物去势时，为避免血清睾酮水平一过性升高可能导致的病情加重，在接受药物去势治疗前常规使用非甾体类抗雄药物进行2~3周的预处理。（2）骨质疏松与骨不良相关事件内分泌治疗前，建议行骨质密度测定（DEXA检查）以了解患者骨质基线水平，并在治疗后每1~2年进行骨质变化监测。同时，建议适当体育锻炼，戒烟酒、补充钙剂及维生素D。此外，推荐采用WHO的FRAX量表评价骨折风险，并建议骨折风险高的患者（＞3%）在内分泌治疗同时联合唑来膦酸或地诺单抗治疗防治骨质疏松骨折发生。若以预防或纠正骨质疏松为目的使用唑来膦酸时，推荐每6~12个月输注1次即可；若以延缓SREs为治疗目的使用唑来膦酸时，推荐每月输注1次标准剂量，并建议用药前评估下颌骨坏死风险和肾小球滤过功能，以保证患者安全。（3）代谢相关不良事件①潮热：接受内分泌治疗期间出现潮热副作用的患者，一般不需要给予特殊处理，特别严重者可适当使用药物治疗。②糖/脂代谢异常及代谢综合征：由于前列腺癌合并代谢综合征的患者并不少见，这类患者在接受内分泌治疗后其代谢异常加重的可能性大。因此，在启动内分泌治疗前应详细询问患者有无糖尿病等代谢综合征病史，并在病史中予以记录；对于术前合并糖尿病或糖耐量异常的患者，治疗前应详细了解空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素使用情况及肝肾功能等；接受内分泌治疗期间，注意调整饮食结构并适当锻炼，保持体重；内分泌治疗后，应对患者血糖密切监测，尽早发现糖尿病并进行干预治疗；必要时应用降脂药物纠正脂代谢异常；对于合并代谢综合征或糖尿病的患者，内分泌治疗期间，应积极监测空腹血糖、糖化血红蛋白及血脂，必要时请内分泌专科医师协助会诊制定个性化治疗方案。③贫血：前列腺癌内分泌治疗相关贫血多为正色素性贫血，一般无需处理，贫血严重但骨髓造血功能正常者，可考虑使用促红细胞生成素。④乏力、肌肉萎缩及活动障碍：要重视内分泌治疗前的患者心理干预，推荐患者摄入优质蛋白饮食，并适当进行体育锻炼；有条件的患者可选择在专业人士指导下进行适当体育锻炼或制定适合个体的自我监督锻炼。（4）心（脑）血管不良事件针对没有合并心血管基础疾病的患者，接受内分泌治疗期间，建议调节饮食和锻炼控制体重和体重指数；戒烟；高血压患者同时控制血压；定期监测血糖和血脂改变，早期发现糖尿病并采取适当治疗。对于合并心血管基础疾病者，应根据美国心血管协会指南，建议患者采取调节饮食、减少饱和脂肪及胆固醇摄入、控制体重、戒烟，并积极控制高血压，使用低剂量阿司匹林等综合防治措施，特别建议合并症较重的患者应在治疗期间同时在泌尿外科、肿瘤科和心血管内科就诊，必要时申请联合会诊。（5）性功能异常在开展内分泌治疗之前，医护人员需仔细评估患者的勃起功能和影响性功能的相关危险因素，深入了解患者夫妻双方对性功能的需求，并向夫妻双方详细解释治疗对性功能必然的影响，使其达到充分的心理认知。对有性功能需求的患者，可在病情允许的情况下选择间歇内分泌治疗，其他选择包括服用磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂、阴茎海绵体内注射、负压缩窄装置以及阴茎假体植入等。（6）身心（精神）改变医护人员需加强患者心理干预，关注患者的心理和社会需要，让患者在家人的支持下提升其生活质量。推荐抗阻练习结合有氧运动改善认知功能障碍，不推荐内分泌治疗同时口服雌二醇。（7）其他非特异性改变胆红素高于1倍ULN，或AST/ALT＞1.5倍ULN且ALP＞2.5倍ULN时，应尽量避免或谨慎使用具有肝毒性的内分泌治疗药物，对合并肝功能异常的患者在用药期间建议定期复查肝功能，若肝功能损害加剧，应更换内分泌治疗药物类型或终止治疗，优先考虑保肝治疗。来源：中国医促会泌尿健康促进分会，中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会.前列腺癌经典内分泌治疗安全共识（J）.现代泌尿外科杂志，2018，23（4）：248-258.

泌尿系结石是影响人类健康的一种严重疾病，随着我国经济的发展和饮食结构的改变，尿路结石的发病率呈逐年上升趋势。依据水质、气候和地理环境的不同，总体发病率在 3-15%。去除尿路结石的方法包括排石、溶石、体外冲击波碎石（extracorporeal shock-wave lithotripsy，ESWL）、输尿管镜碎石（ureterorenoscope lithotripsy, URL）、经皮肾镜取石（percutaneous nehprolithotripsy，PCNL）、腹腔镜取石（laparoscope lithotomy）或开放手术取石等方法。20 年来，由于各种微创方法的不断发展和推广，体外冲击波碎石 ESWL、输尿管镜碎石、经皮肾镜取石 PCNL 等技术的应用越来越普及，大多数尿路结石可以通过上述微创方法得到有效治疗，即使对于复杂性尿路结石，单次手术净石率也可达 90% 以上。然而，泌尿系结石的临床特征之一是反复的复发，并且复发率随时间的推移而有所提高。该病在美国 5-10 年内的复发率约为 50%，在中国则超过 80%。其复发多发生在排石等治疗后 2-3 年，5 年累积总复发率达 50%，9 年时则超过 70%，因此泌尿系结石尤其注重治疗后的预防。人体结石中最常见的结晶相是草酸钙（CaOxa），约占尿石组份的 70%，尿酸结石约占尿结石的 5-10%，其中纯尿酸结石约占 75-80%。低尿枸橼酸、高尿钙与尿液酸化是尿石形成机制中的重要因素，而低枸橼酸尿是尿石症病人新发与复发的独立危险因素，成为尿石症病人最常见的生化异常之一，其发生率可高达 63%。因此，枸橼酸及其盐在泌尿系结石，尤其是草酸钙结石与尿酸结石的防治中起着十分重要的作用。国外同型产品枸橼酸钾缓释片，商品名 Urocit-K，早于 1985 年 7 月即已获得美国 FDA 的批准，用于治疗低枸橼酸尿性草酸钙结石、尿酸结石、轻中度高尿酸尿性草酸钙结石及远端肾小管酸中毒。临床报道长期服用枸橼酸制剂，显著提高尿枸橼酸浓度与尿 pH 值，可预防高达 90% 患者的结石形成，显著降低结石的复发率。单独应用或配伍其它药物 / 方法，均取得了良好的泌尿系结石治疗效果。上世纪 90 年代，时任全国人大常委会副委员长的吴阶平院士从国外了解到枸橼酸钾缓释片，开始在国内寻找合适厂家研发枸橼酸钾缓释片。苏州东瑞公司于 2000 年受托, 开始研究枸橼酸钾缓释片生产技术，并在 2004-2006 年由那彦群教授牵头在北京大学第一医院等全国 7 家医院进行了随机、双盲、安慰剂对照评价枸橼酸钾缓释片治疗低枸橼酸尿症的多中心临床试验。该临床研究针对低尿枸橼酸、低尿 pH 值的体外碎石或手术后结石患者，考察了枸橼酸钾缓释片在提高尿枸橼酸、尿 pH 值以及调节尿离子方面的临床疗效，同时考察该药物的临床安全性。临床研究结果表明，每日口服 3.24g，经过 2 周的治疗，患者的尿枸橼酸水平与尿 pH 值明显提高，同时药物明显降低患者尿钙浓度，并显著升高尿钾，与国外同型产品的临床试验结果相一致。同时，缓释制剂对血钾浓度影响甚微，显著降低了钾离子相关的不良反应发生率。饭后 30 分钟内服用或就餐时服用可明显减轻本品的胃肠道刺激等不良反应，临床应用安全可靠。十年磨一剑！由苏州东瑞制药有限公司研制生产的枸橼酸钾缓释片终于在 2011 取得生产批件和新药证书（批准文号国药准字 H20110140（0.54g）国药准字 H20110139（1.08g）。新药证书编号 H20110060），并于 2011 年上市。该产品的上市打破了进口类似药物的市场垄断，填补了国内泌尿系结石治疗药物的空白，作为手术治疗的有效补充，必将对我国广大泌尿系结石患者的防治提供了更有力的保障。吴阶平医学基金会秉承吴阶平院士严谨治学、服务于健康事业发展的精神，积极开展泌尿系结石治疗新观念的推广。通过与叶章群教授领导下的中国泌尿系结石联盟合作，开展多中心临床研究观察泌尿系结石病人去除尿路结石后的预防性治疗与复发率的关系。强调泌尿系结石的治疗理念要从单纯的碎石、排石，到教育病人改变生活习惯，通过药物治疗，预防结石病复发，减少医疗费用。

综合影像学检查结果评价cTNM分期，根据cTNM分期初步制定治疗原则。依据术后组织学确定的侵袭范围进行病理分期（pathological stage grouping，pTNM）评价，如pTNM与cTNM分期有偏差，按pTNM分期结果修订术后治疗方案。㈠局限性肾癌的治疗外科手术是局限性肾癌首选治疗方法。行根治性肾切除术时，不推荐加区域或扩大淋巴结清扫术。⒈根治性肾切除手术 是目前唯一得到公认可能治愈肾癌的方法[18-20]。经典的根治性肾切除范围包括：肾周筋膜、肾周脂肪、患肾、同侧肾上腺、肾门淋巴结及髂血管分叉以上输尿管。现代观点认为,如临床分期为Ⅰ或Ⅱ期，肿瘤位于肾中、下部分，肿瘤＜8cm、术前CT显示肾上腺正常，可以选择保留同侧肾上腺的根治性肾切除术[21-23]。但此种情况下如手术中发现同侧肾上腺异常，应切除同侧肾上腺[24]。根治性肾切除术可经开放性手术或腹腔镜手术进行。开放性手术可选择经腹或经腰部入路，没有证据表明哪种手术入路更具优势[25]。根治性肾切除术的死亡率约为2%[26]，局部复发率1%~2%[27-29]。⒉保留肾单位手术(nephron sparing surgery，NSS) 推荐按各种适应证选择实施NSS，其疗效同根治性肾切除术 [30-33]。NSS肾实质切除范围应距肿瘤边缘0.5~1.0cm[34-36]，不推荐选择肿瘤剜除术治疗散发性肾癌[36-38]。对肉眼观察切缘有完整正常肾组织包绕的病例，术中不必常规进行切缘组织冷冻病理检查[39,40]。NSS可经开放性手术或腹腔镜手术进行。保留肾单位手术后局部复发率0~10%，而肿瘤≤4cm手术后局部复发率0~3%[41]。需向患者说明术后潜在复发的危险。NSS的死亡率为1%~2%[41]。NSS适应证[1，8]：肾癌发生于解剖性或功能性的孤立肾，根治性肾切除术将会导致肾功能不全或尿毒症的患者，如先天性孤立肾、对侧肾功能不全或无功能者以及双侧肾癌等。NSS相对适应证[1，8]：肾癌对侧肾存在某些良性疾病，如肾结石、慢性肾盂肾炎或其他可能导致肾功能恶化的疾病（如高血压、糖尿病、肾动脉狭窄等）患者。NSS适应证和相对适应证对肿瘤大小没有具体限定。NSS可选择适应证：临床分期T1a期（肿瘤≤4cm），肿瘤位于肾脏周边，单发的无症状肾癌，对侧肾功能正常者可选择实施NSS[42]。⒊腹腔镜手术 手术方式包括腹腔镜根治性肾切除术和腹腔镜肾部分切除术。手术途径分为经腹腔、腹膜后及手助腹腔镜。切除范围及标准同开放性手术。腹腔镜手术适用于肿瘤局限于肾包膜内，无周围组织侵犯以及无淋巴转移及静脉瘤栓的局限性肾癌患者，其疗效与开放性手术相当[43，44]。但对≥T3期的肾癌、曾有患肾手术史以及其他非手术适应证的患者应视为腹腔镜手术的禁忌证。腹腔镜手术也有一定的死亡率。⒋微创治疗 射频消融（radio-frequency ablation，RFA）、高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）、冷冻消融（cryoablation）治疗肾癌处于临床研究阶段，尚无循证医学Ⅰ~Ⅲ级证据水平的研究结果，远期疗效尚不能确定，应严格按适应证慎重选择，不推荐作为外科手术治疗的首选治疗方案。如进行此类治疗需向患者说明。适应证：不适于开放性外科手术者、需尽可能保留肾单位功能者、有全身麻醉禁忌者、肾功能不全者、有低侵袭治疗要求者。多数研究认为适于＜4cm位于肾周边的肾癌[45，46]。⒌肾动脉栓塞 对于不能耐受手术治疗的患者可作为缓解症状的一种姑息性治疗方法。术前肾动脉栓塞可能对减少术中出血、增加根治性手术机会有益，但尚无循证医学Ⅰ~Ⅲ级证据水平证明。肾动脉栓塞术可引起穿刺点血肿、栓塞后梗死综合征、急性肺梗死等并发症。不推荐术前常规应用。⒍术后辅助治疗 局限性肾癌手术后尚无标准辅助治疗方案。pT1a肾癌手术治疗5年生存率高达90%以上，不推荐术后选用辅助治疗。pT1b~pT2期肾癌手术后1~2年内约有20%~30%的患者发生转移[47，48]。手术后的放、化疗不能降低转移率，不推荐术后常规应用辅助性放、化疗。㈡局部进展性肾癌的治疗局部进展性肾癌首选治疗方法为根治性肾切除术，而对转移的淋巴结或血管瘤栓需根据病变程度选择是否切除。术后尚无标准治疗方案。对手术后有肿瘤残留的患者，建议以免疫治疗或二氟脱氧胞苷（商品名gemcitabine，键择）为主的化疗或（和）放疗[2]。⒈区域或扩大淋巴结清扫术 早期的研究主张做区域或扩大淋巴结清扫术，而最近的研究结果认为区域或扩大淋巴结清扫术对术后淋巴结阴性患者只对判定肿瘤分期有实际意义；而淋巴结阳性患者区域或扩大淋巴结清扫术只对少部分患者有益，由于多伴有远处转移，手术后需联合免疫治疗或化疗。⒉下腔静脉瘤栓的外科治疗 多数学者认为TNM分期、瘤栓长度、瘤栓是否浸润腔静脉壁与预后有直接关系[49]。建议对临床分期为T3bN0M0的患者行下腔静脉瘤栓取出术。不推荐对CT或MRI扫描检查提示有下腔静脉壁受侵或伴淋巴结转移或远处转移的患者行此手术。腔静脉瘤栓取出术死亡率约为9%。静脉瘤栓尚无统一的分类方法。推荐采用美国梅约医学中心（Mayo Clinic）的五级分类法[50]：0级：瘤栓局限在肾静脉内；Ⅰ级：瘤栓侵入下腔静脉内，瘤栓顶端距肾静脉开口处≤2cm；Ⅱ级：瘤栓侵入肝静脉水平以下的下腔静脉内，瘤栓顶端距肾静脉开口处＞2cm；Ⅲ级：瘤栓生长达肝内下腔静脉水平，膈肌以下；Ⅳ级：瘤栓侵入膈肌以上下腔静脉内。3．术后辅助治疗 局部进展性肾癌根治性肾切除术后尚无标准辅助治疗方案，辅助IFN-α或（和）IL-2治疗相关的多中心、随机对照研究正在进行中，尚无定论。2004年德国的一项随机对照研究表明[51]，术后辅助性应用自体肿瘤疫苗可提高T3期肾癌患者的5年生存率，但需多中心性研究进一步证实。国家医药管理局对临床试验治疗有严格的准入制度，必须严格遵守。肾癌属于对放射线不敏感的肿瘤，单纯放疗不能取得较好效果。术前放疗一般较少采用，对未能彻底切除干净的Ⅲ期肾癌可选择术中或术后放疗。㈢ 转移性肾癌（临床分期Ⅳ期）的治疗转移性肾癌尚无标准治疗方案，应采用以内科为主的综合治疗。外科手术主要为转移性肾癌辅助性治疗手段，极少数患者可通过外科手术而治愈。⒈手术治疗 切除肾脏原发灶可提高IFN-α或(和)IL-2治疗转移性肾癌的疗效。对根治性肾切除术后出现的孤立性转移瘤以及肾癌伴发孤立性转移、行为状态良好、低危险因素（见表Ⅱ-4）的患者可选择外科手术治疗。对伴发转移的患者，可视患者的身体状况与肾脏手术同时进行或分期进行。对肾肿瘤引起严重血尿、疼痛等症状的患者可选择姑息性肾切除术、肾动脉栓塞以缓解症状，提高生存质量。转移性肾癌手术死亡率为2%~11%。⒉内科治疗 随机对照研究结果不能证明LAK细胞、TIL细胞、IFN-γ治疗转移性肾癌有效。目前IFN-α或（和）IL-2为转移性肾癌治疗的一线治疗方案，有效率约为15%。（来源于中国泌尿外科诊疗指南）