济宁市公共卫生医疗中心

一、概述    胆囊息肉是指来源于胆囊壁并向胆囊腔内突出或隆起的病变，是形态学诊断的概念，又称“胆囊黏膜隆起性病变”。    近年来随着影像技术的发展和健康体检的推广，越来越多的胆囊息肉被检测出来。胆囊息肉的发病率因地区和人群而异。据文献报道荷兰人口的胆囊息肉发病率较低，仅为0.9%；亚洲人的发病率较高，约5.4%-9.96%；我国胆囊息肉发病率为6.9%-9.5%。男性发病率高于女性，40-59岁为发病高峰。二、胆囊息肉形成的危险因素1．年龄与性别    性别是胆囊息肉的独立危险因素，男性患病率高于女性。年龄与胆囊息肉的发病率关系尚无共识，有研究报道胆囊息肉的患者主要集中在40-59岁的中年人；也有数据显现，随着年龄增长，患胆囊息肉的风险显著增加，年龄≥65岁的患病率是18岁患者的4.5倍，这可能和患病的年龄累计效应有关。2.乙肝病毒（HBV）感染    HbsAg阳性是胆囊息肉的独立危险因素，而且HBsAg阳性受试者的胆囊息肉风险大约是HBsAg阴性受试者的2.5倍。研究表明胆囊息肉可能与HBV引起胆囊粘膜变化、胆固醇沉积和胆汁粘度增加有关，具体机制仍需进一步研究来阐明。3.脂肪肝    目前脂肪肝与胆囊息肉的关系尚不明确，有文献报道脂肪肝与＞5mm息肉有关。4.血脂    大量文献显示高甘油三酯（TG）水平、高总胆固醇（TC）水平、低高密度脂蛋白（HDL）水平和高低密度脂蛋白（LDL）水平是胆囊息肉发展的危险因素。高密度脂蛋白和低密度脂蛋白是胆固醇的主要载体，通过影响胆汁的浓度和胆汁中胆固醇的代谢，显著增加了GPLs在人群中的患病率。代谢综合征与多发性胆囊息肉有关。血脂异常是恶性肿瘤的独立危险因素，使胆囊病变患者恶性肿瘤的风险增加2.674倍。5.体重超标    体重超标是胆囊息肉形成的危险因素，胆囊息肉的患病率随体重指数（BMI）增加而升高，并且肥胖是胆囊癌的重要危险因素。6.种族    多项研究显示亚洲人胆囊癌发病率明显高于其他种族。东南亚人情胆囊息肉患病率是撒哈拉以南非洲人群的5.8倍，印度人患胆囊癌的风险明显高于白种人。三、胆囊息肉分类    病理学上将其分为良性息肉和恶性息肉：良性息肉又分为非肿瘤性息肉和肿瘤性息肉。非肿瘤性息肉包括胆固醇息肉、炎性息肉、增生性息肉、腺肌病；肿瘤性息肉主要指腺瘤。恶性息肉主要是指腺癌。1. 良性息肉胆固醇息肉    胆固醇息肉是最常见的胆囊息肉类型，约占总体的50-70%，通常＜10mm，并且有蒂，外观呈黄色、易碎，通过蒂附着在胆囊黏膜表面。一些研究认为胆固醇息肉的形成可能是胆固醇在胆囊壁固有层中的巨噬细胞内沉积所致，与细胞增殖无关，一般不发生恶变。胆囊腺肌症    胆囊腺肌症是胆囊息肉的另一常见类型，约占总数的25%，多为单发，常位于胆囊底部，大小10mm-20mm不等。胆囊腺肌症分为局灶性、阶段性和弥漫性三种类型。其形成被认为是胆囊壁黏膜和固有肌层增厚的结果，并且与胆固醇警惕或结石沉积有关。炎性息肉    炎性息肉约占总数的10%，直径一般＜10mm，其形成与慢性炎症有关，由肉芽形成和继发于慢性炎症的纤维组织构成。增生性息肉    增生性息肉可为单发或多发，常发生于胆囊体部和底部，组织学特征是上皮细胞增生伴粘液腺上皮化生、与间质纤维肌肉层相连的平滑肌纤维和杯状细胞。胆囊腺瘤    胆囊腺瘤少见，约为总数的4-7%，常表现为1mm-25mm大小、无蒂蒂孤立性息肉，有明确的恶变倾向。其起源于胆囊壁偏平细胞或发育不良的上皮细胞。2. 恶性息肉    腺癌是胆囊恶性息肉的最常见类型，此外还有印戒细胞癌和粘液腺癌等类型。四、胆囊息肉的诊断    胆囊息肉在大多数情况下是无症状的，通常是通过影像学检查偶然发现的。一些晚期恶性息肉患者可能出现腹痛、消化不良和黄疸等症状。由于血液指标诊断胆囊息肉的特异性差、准确度低，目前主要采用影像学检查。腹部超声因其较高的诊断率、经济、可复测性高，是胆囊息肉诊断和随访的主要检测手段。CT、MRI、内窥镜超声（EUS）、微流成像（MFI）等检查方法，虽然也有助于胆囊息肉的诊断，但不常规使用。除非怀疑胆囊恶性肿瘤时，才作为进一步检查使用。五、胆囊息肉的治疗手术指征    针对胆囊息肉的治疗主要是防止其发生恶变，对于具有恶变风险的胆囊息肉，建议尽早手术治疗。手术指征如下：1．有症状的胆囊息肉；2．合并胆囊结石的息肉；3．长径≥10mm的息肉；4．宽基底的息肉；5．生长较快的息肉，随访两年增长≥2mm；6．长径＜10mm，但影像学证实血供丰富的息肉；7．影像学未检测到血流信号的长径5-9mm息肉，合并胆囊癌危险因素的息肉（年龄＞50岁，6个月内胆囊息肉增大超过2mm、胆囊壁增厚>3mm等）；8.合并胆道畸形（折叠胆囊、隔膜胆囊、重复胆囊、胆胰管汇合异常）的息肉；9．胆囊腺肌症；10.胆囊腺瘤。手术方式：1.腹腔镜胆囊切除术是治疗胆囊息肉的金标准；2. 因保胆取息肉手术，并未彻底去除形成息肉的病因，而且保胆手术本身会增加患胆囊癌的风险，不建议行保胆手术治疗胆囊息肉；3.1cm单孔腹腔镜胆囊切除术是济宁市公共卫生中心马建博士近期开展的针对胆囊良性疾病的手术方式。相比其他单位开展的单孔腹腔镜胆囊切除术，切口更小，更美观，恢复更快。

本共识为规范慢性乙型肝炎（慢乙肝）临床治愈（或功能性治愈）的治疗策略和技术原则而制订。本共识旨在帮助临床医生在提高慢乙肝临床治愈的抗病毒治疗中做出合理决策。本共识制订的循证医学证据主要来源于慢乙肝核苷类药物经治患者或核苷类药物先行治疗患者。本共识中的证据等级分为A、B和C三个等级，推荐等级分为1和2两个级别（表1，根据GRADE分级修订）。 随着HBV疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的母婴阻断措施的普及和强效抗病毒药物的应用，HBV感染的防治取得了长足的进步，然而慢性HBV感染仍是全球重大公共卫生问题。全世界约有2.4亿慢性HBV感染者，每年约超过65万人死于HBV相关终末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。慢乙肝的治疗目标是延缓或减少肝硬化失代偿、肝功能衰竭和HCC的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间。HBsAg阴转与肝脏功能改善、组织病理改善以及长期预后改善相关,是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标，即功能性治愈或称为临床治愈。然而直接抗病毒药物（DAA）［如核苷（酸）类似物（NA）］或免疫调节剂［如聚乙二醇化干扰素α（PEG-IFN）］单独使用实现临床治愈的作用有限。理论上，NA和PEG-IFN针对HBV发挥不同的抗病毒作用机制，合理联用能够产生协同和互补的效应。临床实践证明，以NA和PEG-IFN序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效，并积累了诸多成功实现HBsAg阴转的案例和经验，开展了系列随机对照临床研究。本共识阐述了联合治疗方案的最新循证医学依据，总结了慢乙肝临床治愈路线图的专家共识，指导临床医师治疗决策的制订，以帮助慢乙肝患者实现临床治愈。 1 HBV感染的临床转归和临床治愈 1.1 HBV感染的临床转归 作为一种独特的嗜肝DNA病毒，HBV感染人体后通过肝细胞膜上受体，如钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白（NTCP）侵入肝细胞内，其基因组部分双链的松弛环状DNA（rcDNA）进入细胞核并形成病毒复制的模板——共价闭合环状DNA（cccDNA），HBV cccDNA与宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体，具有高度稳定性，cccDNA半衰期较长，无需新的病毒进入肝细胞即可自我补充，保持一定数量的转录模板。此外，HBV基因组在宿主细胞酶的作用下，病毒双链线性DNA还可整合至宿主DNA中，整合的病毒基因组片段缺少核心蛋白的启动子和增强子，无法成为病毒复制的模板，但因其含有HBsAg的启动子区域，可持续表达HBsAg，是HBeAg阴性患者HBsAg的主要来源。HBV独特复杂的基因组和复制模式使得病毒难以从体内彻底清除。 HBV感染人体后可导致不同的临床结局，包括急性自限性感染和慢性HBV感染，后者还可分为慢性/非活动性HBV携带者、HBeAg阳性/阴性慢乙肝、隐匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等状态。90%的围生期感染和25%～30%的婴幼儿感染发展为慢性感染；而5岁以后感染者绝大多数可自发清除HBV，仅有5%～10%发展为慢性感染。HBV感染的临床转归和疾病进程主要取决于病毒复制和宿主免疫应答之间的相互作用。HBV急性感染后，机体通过产生有效的抗病毒免疫应答，包括天然免疫和适应性免疫应答，在清除病毒、控制疾病进程中发挥重要作用。急性自限性感染是理想的HBV感染的自然转归，一般无需抗病毒治疗，患者多在感染后半年内发生HBsAg阴转，多数伴有HBsAg血清学转换，尽管不代表体内HBV被彻底清除，但患者长期预后良好。与急性自限性感染相比，慢性HBV感染时，HBV持续复制介导了淋巴细胞亚群功能失衡及紊乱，HBV特异性T细胞和B细胞应答的特异性和强度显著降低、功能耗竭，从而不能有效发挥抗病毒作用，最终导致免疫耐受状态和感染慢性化。 1.2 慢乙肝的临床治愈 大多数慢乙肝患者通过抗病毒治疗可获得生化学应答和病毒学应答，即ALT复常、HBV DNA持续低于检测值下限（基本的治疗终点），部分患者可获得HBeAg阴转和（或）血清学转换并达到可靠的停药终点（满意的治疗终点），最终获得肝组织学改善并降低肝硬化和HCC的发生风险。随着治疗个体化方案不断优化和追求的目标不断推进，以及现阶段高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治疗的成功，为探索慢乙肝的治愈策略增强了信心。 慢乙肝治愈的类型主要包括完全治愈（又称为病毒学治愈）和临床治愈（又称为功能性治愈或免疫学治愈）。完全治愈即血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV DNA），血清抗-HBc持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现。由于cccDNA持续稳定存在，且目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，因此完全治愈难以实现。临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在,肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。临床治愈类似于急性HBV感染后自发性病毒清除的状态，标志着慢乙肝的持久免疫学控制，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。然而HBsAg阴转发生的年龄≥50岁是HBsAg转阴患者HCC发生的危险因素之一。因此对于适合的优势人群应尽可能追求早期临床治愈。与完全治愈不同，临床治愈可在优势慢乙肝人群中通过优化治疗方案实现。 1.3 现有抗病毒药物实现临床治愈的局限性 目前批准的慢乙肝抗病毒药物包括免疫调节剂（如PEG-IFN）以及直接作用于病毒复制周期不同靶点的DAA（如NA）。有限疗程的PEG-IFN或长期NA治疗可获得持续生化学和病毒学应答，肝脏组织学改善，显著降低但无法彻底消除HCC发生风险。然而单独应用PEG-IFN或DAA均难以实现HBsAg清除。 NA使用方便且耐受性良好，目前约有80%以上的接受抗病毒治疗的患者应用NA治疗。作为逆转录酶抑制剂，NA可强效抑制HBV复制，然而即使是恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）等一线NA，均不能直接抑制cccDNA的转录活性，从而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达。尽管长期NA治疗cccDNA和HBsAg水平逐渐下降，但HBsAg阴转率仅0～3%，且NA治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。如何进一步提高NA经治患者的治疗疗效并尽可能实现临床治愈是临床亟待解决的热点和难点问题。 干扰素通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导干扰素刺激基因（ISGs）的产生并经干扰素信号通路编码多种抗病毒蛋白等环节作用于HBV复制、转录等重要生物学过程，从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用。此外，干扰素可通过增强HBV前基因组RNA（pgRNA）和核心颗粒的降解，或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达。与NA相比，干扰素疗程有限，血清学应答较高且应答更持久，但干扰素单独使用仅在部分患者中有效，且耐受性相对较差。干扰素治疗优势人群的特点包括相对年轻（包括青少年）、A或B基因型、基线高ALT水平［2～10倍正常值上限］、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等。PEG-IFN单药治疗HBsAg阴转率为3%～7%，稍高于NA治疗。上述慢乙肝优势人群在无干扰素使用禁忌证的情况下建议优先考虑PEG-IFN治疗,治疗原则请参见相关干扰素治疗指南。 现阶段因缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的药物，只有打破免疫耐受状态使机体产生有效的固有和适应性抗病毒免疫应答，才能真正达到完全控制病毒复制甚至实现临床治愈的目的。单独应用NA或PEG-IFN对宿主免疫的影响不同，且对免疫应答的恢复作用有限。PEG-IFN主要激活天然免疫应答，如增强CD56bright自然杀伤（NK)细胞的抗病毒活性，但可能导致效应性CD8+T细胞功能消耗，对HBV特异性CD8+T细胞功能的恢复作用有限。NA单独应用不能修复NK细胞的抗病毒活性，但对于ALT升高的患者，替比夫定（LdT）能一定程度上恢复CD56bright NK细胞的功能。经过NA长期治疗获得病毒学应答的患者，受损的HBV特异性CD8+T细胞功能部分恢复提示病毒载量和HBsAg下降可能有助于HBV特异性CD8+T细胞的功能重建。此外，NA抑制HBV复制，可以直接增强PEG-IFN诱导的天然免疫激活效应，上述免疫学发现为两类药物合理联用可能发挥相加或协同效应提供了理论依据。研究表明对于获得HBsAg清除的患者，阿德福韦酯（ADV）和PEG-IFN联合治疗可促进HBV特异性T细胞功能部分恢复。ETV和PEG-IFN序贯治疗诱导的血清学应答与治疗早期固有和适应性免疫细胞的功能修复以及ISGs的表达变化密切相关，PEG-IFN序贯治疗激活CD56brightNK细胞的功能，后者通过直接和间接途径促进HBsAg和cccDNA的清除。总而言之，诸多数据证实了联合治疗在恢复宿主抗病毒免疫应答和清除病毒方面的优势。