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疾病： 黄褐斑
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黄褐斑联合治疗又有了新方向黄褐斑是一种常见的后天性色素沉着过度性疾病，其特点是在阳光照射区域出现无症状、边缘不规则、对称分布的浅至深褐色斑点和斑块。已知黄褐斑通常影响三、四十岁的女性，且Fitzpatrick皮肤类型为III-IV。黄褐斑最主要的病因是遗传易感性、性激素和紫外线（UV）照射。黄褐斑往往对传统治疗具有抵抗性，并且即使在成功治疗后也经常复发。为了理解治疗黄褐斑的挑战，了解其病理生理机制至关重要。近期的一些研究更新了我们对黄褐斑的理解。图1.黄褐斑发病机制的示意图。黄褐斑的发病机制：以往，黄褐斑被视为一种黑素细胞障碍。然而，近期的研究将真皮成分（如肥大细胞、日光性弹力纤维变性和新生血管形成）与黑素细胞一起纳入了黄褐斑的发病机制中。当紫外线辐射累积时，会发生慢性真皮炎症，激活成纤维细胞。随后，受紫外线照射的成纤维细胞分泌干细胞因子（SCF），该因子通过与其位于表皮的受体c-kit信号传导来诱导黑素生成5。此外，与黄褐斑病变周围正常皮肤相比，黄褐斑病变皮肤中的衰老成纤维细胞数量增加。衰老成纤维细胞被认为会产生更多与皮肤老化相关的蛋白，如SCF6。此外，在黄褐斑病变皮肤中，与Wnt信号传导相关的调节因子表达上调。此外，黄褐斑患者色素沉着皮肤中Wnt抑制因子-1（WIF-1）的表达减少。WIF-1的下调可能发生在表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞中，由于其在刺激黑素生成和通过上调经典和非经典Wnt信号传导途径促进黑素体转移中的作用，因此参与黄褐斑的发展。同时，frizzled相关蛋白2（FRP2）的释放通过激活β-连环蛋白信号传导途径作为黑素生成的刺激物。此外，紫外线诱导的环氧合酶-2（COX-2）因其进一步刺激黑素细胞的能力而被认可。在黄褐斑病变皮肤中，观察到特征性的黑素细胞悬垂落入真皮层，以及真皮黑素噬细胞。真皮黑素含量被认为是由基底膜破坏促进的。使用过碘酸-希夫-二阿斯塔酶（D-PAS）染色和抗IV型胶原免疫组织化学方法，95.5%和83%的Fitzpatrick皮肤类型为IV和V的黄褐斑患者的皮肤样本分别显示基底膜破坏。慢性紫外线照射激活金属蛋白酶2（MMP2）和MMP9以降解基底膜中的IV型和VI型胶原。基底膜促进黑素细胞和黑素进入真皮层，使黄褐斑对针对表皮色素沉着的治疗产生抵抗。与正常皮肤相比，黄褐斑受累皮肤中更频繁地观察到肥大细胞。紫外线辐射似乎可促进真皮肥大细胞释放组胺。组胺在黑素生成中的作用尚不清楚，但被认为与生长分化因子-15（GDF-15）有关，后者属于转化生长因子（TGF-β）超家族。此外，组胺已知可通过H2受体激活蛋白激酶A来刺激人类黑素细胞。此外，慢性紫外线照射可增加肥大细胞释放的类胰蛋白酶。肥大细胞释放的类胰蛋白酶通过激活潜在形式的MMP或直接破坏细胞外基质（ECM）成分来促进IV型胶原的降解。因此，肥大细胞释放的类胰蛋白酶增加可导致黄褐斑患者基底细胞破坏。此外，肥大细胞释放多种血管生成因子，包括碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和TGF-β18。此外，长期暴露于紫外线辐射会导致日光性弹力纤维变性，其特征是真皮中弹性组织异常积聚，这一现象在黄褐斑患者受累皮肤中经常观察到。据推测，肥大细胞分泌的类胰蛋白酶在诱导日光性弹力纤维变性中发挥作用，通过刺激成纤维细胞产生弹性蛋白。此外，肥大细胞分泌的颗粒酶B已知在长时间紫外线照射后可促进ECM降解。以往的研究报告称，黄褐斑患者受累皮肤中的血管数量和大小显著增加。在这些改变的血管中，VEGF表达上调。VEGF已知可触发花生四烯酸的释放以及胞质磷脂酶A2的磷酸化和激活。尽管确切机制尚不清楚，但有研究表明VEGF可能通过提高蛋白酶激活受体-2（PAR-2）的表达来诱导黑素生成。此外，微血管内皮细胞分泌的内皮素?因其刺激黑素生成的能力而被认可。它通过激活内皮素受体B来激活小眼畸形相关转录因子（MITF），从而实现这一点。基于积累的知识，我们清楚地认识到黄褐斑不仅仅是一种表皮色素沉着障碍；相反，它是一种具有光老化障碍特征的复杂状况（图1）。这些因素使得黄褐斑难以得到有效治疗。为了解决这些问题，研究工作的方向是开发针对黄褐斑潜在病理生理学的治疗方法。防晒霜太阳辐射的波长谱分为红外（780-5000纳米）、可见光（VL）（400-780纳米）和紫外线（UV）（290-400纳米）部分。众所周知，紫外线和可见光照射都会引起色素沉着变化，其生理机制是产生活性氧（ROS），导致皮肤中炎性细胞因子和基质降解酶的释放。最近的研究还显示，可见光通过激活视蛋白3调节的钙依赖性小眼畸形相关转录因子，诱导长期色素沉着。结合这一发现，黄褐斑患者对可见光的光保护非常重要。事实上，Castanedo-Cazares等人将68名黄褐斑患者随机分为两组，分别接受紫外线-可见光防晒霜或仅紫外线防晒霜。8周后，前者在黄褐斑面积和严重程度指数（MASI）评分、比色值和黑色素评估方面分别比后者改善了15%、28%和4%。同样，Boukari等人设计了另一项随机对照试验，比较了两组防晒霜，它们的不同之处在于是否含有氧化铁，这是一种能阻挡可见光的吸收色素。作者报告称，在6个月时，氧化铁组的MASI评分显著降低。鉴于这一系列的证据，尽管存在白色浑浊这一不理想的美容问题，仍强烈推荐使用含有氧化铁或大尺寸（>200纳米）二氧化钛和氧化锌的防晒霜。局部治疗1）皮肤美白剂局部皮肤美白剂是治疗黄褐斑的主流方法。这些化合物针对酪氨酸酶，这是黑色素生成途径中的限速酶。氢醌作为酪氨酸酶抑制剂之一，几十年来一直是治疗色素沉着过度的基准药物。据推测，氢醌通过与酶结合或与酶活性位点的铜分子相互作用来抑制酪氨酸酶，从而减少黑色素体的形成，显著改变黑色素体的内部结构，增加黑色素体的降解，并最终破坏黑素细胞中的膜性细胞器。伴随着这一潜在机制，在临床检查中，氢醌确实导致了与剂量相关的色素沉着减少，其中它以不同浓度（2%、3%和5%）局部应用于患有太阳黑子的手背。进一步的研究也表明其具有皮肤美白效果。Ennes等人比较了黄褐斑患者组使用4%氢醌乳膏和安慰剂后完全临床反应的比例。研究人员发现，两组之间存在显著差异（38%vs8%）。尽管这些累积的证据保证了其有效性，但安全问题一直被不断提出，并且通常被用作犹豫使用它的理由。例如，已经提出了关于药物全身吸收和药物诱导的致癌性的担忧。也有人提出，几起外源性黑皮病的报告可能也与使用氢醌有关。从另一个角度来看，这些安全问题促使研究人员挖掘出具有较低不良事件发生风险的新型化合物。4-正丁基间苯二酚、烟酰胺、抗坏血酸、白藜芦醇、壬二酸和曲酸被提出作为替代药物。2）局部维甲酸局部维甲酸在治疗黄褐斑方面已显示出其有效性。维甲酸被认为可以刺激角质形成细胞的周转，抑制黑色素体的转移，并允许其他局部治疗药物的透皮穿透。Griffiths等人在40周内比较了0.1%维甲酸乳膏与赋形剂，发现治疗组中有68%的患者在比色法和组织学评估方面有所改善，而赋形剂组中只有5%的患者有所改善。值得注意的是，这种治疗的效果直到24周才显现，并且许多接受治疗的患者（88%）出现了副作用，包括红斑和脱屑。考虑到需要更长的治疗时间才能获得临床益处，并且刺激经常发生，因此维甲酸可能不是良好的单一治疗选择。阿达帕林是一种合成维甲酸，已被应用于黄褐斑患者。Dogra等人进行了一项研究，比较了0.1%阿达帕林凝胶与0.05%维甲酸乳膏对亚洲印度黄褐斑患者的疗效。作者报告称，两组的疗效相似，阿达帕林和维甲酸治疗组患者的MASI评分分别降低了37%和41%，且耐受性更好。值得注意的是，阿达帕林治疗组患者报告的副作用相当少，且其耐受性更好。3）联合局部用药三联组合乳膏（TCC），由氢醌、维甲酸和局部类固醇组成，广泛用于黄褐斑治疗。Taylor等人在一项大型、多中心、随机对照试验中显示，与三种活性成分中的任何两种组合相比，TCC具有更高的疗效。77%的TCC治疗组患者达到了完全或接近完全清除的效果，相比之下，只有47%的双药组合组达到了这一终点。FerreiraCestari等人也从疗效的角度展示了其优于4%氢醌的效果。在使用TCC的受试者中，有35%的黄褐斑清除，即皮损几乎与周围皮肤相当，而单独使用HQ的受试者中只有5%。一种假设解释了该产品较高疗效的原因，即其成分的协同作用。具体来说，局部类固醇被认为可以减轻其他两种成分引起的刺激并抑制黑色素合成，而维甲酸被认为可以阻断氢醌的氧化并促进其透皮穿透。考虑到浓度高于4%的氢醌和治疗时间超过3个月可能与新发的黑皮病有关，因此，联合配方中将氢醌的浓度限制为4%，由于其与其他成分的联合作用，可能降低了发生黑皮病的风险。4）研究性治疗方法由于学术尝试已经揭示了黄褐斑发生和发展的病理生理机制，因此已经提出了各种局部药物，针对皮肤色素沉着过度的每一步骤。Microphthalmia相关转录因子-siRNA（MITF-siRNA）乳膏通过抑制酪氨酸酶途径，有效地减轻了亚洲人面部的棕色色素沉着过度和正常皮肤。局部质子泵抑制剂（PPIs），如奥美拉唑，也可能抑制黑色素生成，并为黄褐斑的治疗提供了一种有前景的方法。与未治疗的对照组相比，在紫外线照射的人体皮肤上局部涂抹奥美拉唑3周后，色素水平显著降低。据推测，奥美拉唑通过抑制ATP7A并增强酪氨酸酶的降解来减少黑色素生成。结合这一发现，值得注意的是，PPIs可能会触发或加重白癜风，临床病例报告支持这一点，其中患者在口服PPIs后经历了白癜风的复发或发展。甲巯咪唑是一种常用的口服抗甲状腺药物，用于治疗甲状腺功能亢进症。值得注意的是，局部应用甲巯咪唑会导致色素脱失，因此可用于黄褐斑和炎症后色素沉着过度（PIH）患者的治疗目的。据信，甲巯咪唑作为一种有效的过氧化物酶抑制剂，可阻断黑色素合成。Kasraee等人报告称，一名27岁的男性PIH患者局部使用5%甲巯咪唑后，色素沉着过度的病变中度至显著改善。其对甲状腺功能的副作用可以忽略不计，因为在20名每日使用5%甲巯咪唑的患者中，血清促甲状腺激素、游离甲状腺素和游离三碘甲状腺原氨酸水平没有显著变化。全身治疗口服氨甲环酸（TXA）氨甲环酸最初因其止血特性而设计，作为一种抗纤溶药。通过干扰纤溶酶原/纤溶酶系统，氨甲环酸影响角质形成细胞和黑素细胞之间的通讯。此外，氨甲环酸可阻碍紫外线照射诱导的纤溶酶活性，从而降低肥大细胞活性并抑制成纤维细胞生长因子。这反过来又导致真皮中肥大细胞数量减少和新血管形成减少。此外，最近的一项新型研究表明，氨甲环酸可通过增加自噬相关蛋白的表达来激活自噬系统。早期研究表明，自噬系统在决定皮肤颜色方面起着至关重要的作用，因为它可调节角质形成细胞中黑素体的降解，而自噬激活剂可增强这一过程。这些自噬相关蛋白包括Beclin-1、自噬调节因子WIPI1和微管相关蛋白轻链3（LC3）。已有多项研究调查了氨甲环酸的适当剂量。Karn等53报告称，与仅接受局部治疗（局部氢醌[HQ]加防晒霜）的组相比，在接受每天500mg氨甲环酸加局部治疗的组中，MASI评分得到改善，持续时间为12周。与仅使用防晒霜的对照组相比，接受每天500mg氨甲环酸治疗三个月的组，改良版黄褐斑面积和严重程度指数（mMASI）降低了49%，而对照组降低了18%。Minni等55表明，在接受每天500mg氨甲环酸加三联复方霜治疗的组中，65.6%的患者在12周时mMASI改善75%或更多，而仅接受局部治疗的组中，只有27.1%的患者达到这一改善水平。在Lajevardi等56进行的一项研究中，联合治疗组接受每天250mg口服氨甲环酸加4%氢醌治疗，三个月后表现出更好的疗效。也已探索了使用更高治疗剂量以获得更好疗效的可能性。在Zhu等进行的一项研究中，黄褐斑患者被随机分配接受每天500mg、750mg、1000mg或1500mg的氨甲环酸剂量。在这四种不同剂量组之间，MASI评分或黑素指数没有观察到显著差异，尽管更高剂量下获得结果的速度更快。随着近年来基于光或激光的黄褐斑治疗应用不断增加，已开展了几项关于口服氨甲环酸联合激光治疗的研究。Cho等58进行的研究报告称，与仅接受强脉冲光（IPL）和激光治疗的组相比，在接受每天500mg口服氨甲环酸加IPL和1064nm低能量QSNd:YAG激光联合治疗的组中，mMASI评分降低更显著。随后，Shin等59证明，与仅接受激光治疗相比，750mg氨甲环酸加低能量QSNd:YAG激光联合治疗在治疗后八周时mMASI评分平均降低更高。由于氨甲环酸作为止血剂的使用，人们担心其存在致血栓风险。然而，已知这种风险在年轻成人中非常低，前提是他们没有潜在医疗条件且未同时服用其他药物。然而，对于具有其他血栓栓塞风险因素（包括心血管疾病和当前接受抗凝治疗）的个体，进行全面筛查至关重要。此类个体应禁用全身氨甲环酸治疗。尽管口服氨甲环酸的安全性相对较好，但仍有人尝试探索不同的给药方法。已研究了各种剂型（如凝胶或溶液）的局部氨甲环酸。此外，为了增强局部氨甲环酸的疗效，已采用了几种策略来促进其给药，包括微针或CO2点阵激光技术。此外，先前的研究也证明，氨甲环酸皮内微量注射有效。其他全身治疗药物Polypodiumleucotomos（PL）是一种起源于中非和南非的热带蕨类植物。PL具有抗氧化作用、抗炎作用以及光保护作用，可通过清除几种活性氧（ROS）并抑制脂质过氧化形成来实现。已尝试使用口服PL提取物（PLE）治疗黄褐斑，但结果尚无定论。研究用于治疗黄褐斑的其他全身治疗药物包括维生素C、维生素E69、富含原花青素的葡萄籽提取物、韩国红参、类胡萝卜素或法国海松树皮提取物。尽管由于它们的抗氧化作用，它们已被证明对黄褐斑具有有益和有希望的效果，但支持其使用的证据有限，仍需进一步研究。化学换肤化学换肤是治疗黄褐斑的一种众所周知的选择，通常被认为是管理该病症的次要方法。它们在解决黄褐斑的表皮成分方面的有效性归因于它们诱导受控表皮分离和随后再生的能力。此外，它们可能有助于通过真皮层中的吞噬作用去除停滞的黑素。然而，必须注意的是，化学换肤存在导致炎症后色素沉着（PIH）的重大风险，特别是在Fitzpatrick皮肤类型III至VI的个体中。乙醇酸（GA）换肤GA换肤是最常用的α-羟基换肤，其分子量最小，易于穿透表皮。已有多项研究研究了GA换肤的有效性。然而，其中大多数并未证明其优于局部治疗。在Lim和Tham进行的一项分侧脸研究中，他们比较了联合方法（每三周进行一次20%-70%GA换肤和使用含有10%GA和2%HQ的局部产品）与仅局部治疗。结果显示两侧之间无显著差异77。同样，在Hurley等78进行的另一项分侧脸研究中，患者每两周在一侧脸上接受20%-30%GA换肤，同时在全脸每天两次使用4%HQ。该研究也未发现联合疗法与仅HQ治疗之间存在显著差异。相比之下，某些研究表明，将GA换肤与局部治疗相结合具有有希望的效果。Sakar等79报告称，在治疗后21周，与仅接受TCC的组相比，在接受30%-40%GA换肤联合TCC的组中，MASI评分有统计学意义的显著改善。同样，在Dayal等进行的一项研究中，GA换肤与局部20%壬二酸乳膏的组合与仅局部组相比，MASI评分有统计学意义的显著改善80。然而，重要的是要注意，在联合组中，副作用（如红斑、灼烧感和PIH）更高。其他化学换肤已探索了包括水杨酸（SA）、三氯乙酸（TCA）和乳酸在内的各种试剂，用于黄褐斑患者的化学换肤。尽管支持这些方法的证据有限，但可以考虑将它们作为对局部治疗反应不佳的黄褐斑患者的选择。激光与光疗：多种光疗设备已被应用于黄褐斑的治疗，几项小规模研究表明，强脉冲光（IPL）在单独治疗和联合治疗中都表现出有效性。IPL发出宽光谱光（500至1200纳米），适用于各种皮肤病，包括色素性疾病。在Choi等人的一项研究中，30名亚洲患者接受14周的分数式IPL治疗，结果显示对黄褐斑有中度疗效。Wang等人报告了IPL与TCC和防晒霜联合使用的疗效，指出没有严重副作用。此外，当与Q开关红宝石激光（QSRL）联合使用时，MASI评分降低，并在3个月的随访中保持。激光治疗涉及多种设备，如剥脱性激光（包括CO2激光和铒：钇铝石榴石[Er:YAG]激光）和非剥脱性激光（如Q开关Nd:YAG激光[QSNYL]、QSRL和脉冲染料激光[PDL]），已进行了广泛研究。然而，CO2激光和Er:YAG激光等剥脱性激光被认为易发生治疗后色素沉着。在Hassan等人进行的一项研究中，接受PDL治疗的黄褐斑患者mMASI评分改善，血管内皮生长因子（VEGF）表达水平显著降低。在可用的激光设备中，QSNYL是首选。过去，由于色素沉着或色素减退的风险，不建议使用激光治疗黄褐斑。然而，自“激光焕肤”概念提出以来，激光在黄褐斑治疗中的应用越来越多。激光焕肤涉及重复将1064纳米Nd:YAG激光以较大直径和较低能量密度应用于黄褐斑受累区域。这种重复治疗方法因其改善黄褐斑的有效性而广受欢迎。此外，随着亚细胞选择性光热解理论的发展，越来越多的医生采用了这项技术。Kim等人提出亚细胞选择性光热解是“激光焕肤”的机制。他们使用三维电子显微镜观察到治疗后黑素细胞树突缩短。通过靶向黑素细胞和IV期黑素体，这种激光治疗最大限度地减少了附带损伤，为黄褐斑治疗提供了一种有前途的方法，副作用更少。然而，点状白斑已成为一个问题，频繁和重复的治疗会导致黑素细胞破坏。此外，还开发了皮秒激光。Feng等人通过分面随机临床试验比较了皮秒和纳秒Nd:YAG1064纳米激光在治疗黄褐斑方面的效果。他们得出结论，两者在治疗黄褐斑方面的疗效大致相同。然而，皮秒激光在治疗过程中疼痛较轻，黄褐斑加重的潜在风险较低。此外，黄褐斑目前被认为是一种光老化性疾病，鉴于其对黄褐斑的影响，联合针对真皮层的治疗已成为一种趋势。在这方面，利用射频（RF）设备等替代能源的设备在黄褐斑治疗中显示出有希望的结果。在一项研究中，单极射频与曲酸联合使用可改善MASI评分。然而，由于缺乏对照组，这些结果的解释受到限制。微针射频以表皮消融最小而闻名，在皮肤再生方面证明有效，并有望通过增强受损的细胞外基质（ECM）和促进黑色素消除来治疗黄褐斑。最近的研究表明，脉冲型微针射频由于其作用，包括增强局部治疗的渗透性和诱导各种真皮变化，如血管改变、黑色素冲洗和新胶原蛋白生成，可有效用于难治性黄褐斑的治疗。临床医生在选择最适合黄褐斑患者的治疗方法时，应仔细考虑现有证据和患者特定因素，旨在提高疗效和患者满意度，以应对这一具有挑战性的色素性疾病。虽然氢醌单一疗法和三元组合乳膏仍是黄褐斑治疗的金标准，但考虑到黄褐斑受损的真皮成分及其挑战性特征，光疗可作为辅助治疗方法。目前，QSNYL是激光治疗的首选，但对于难治性黄褐斑患者，应考虑针对光老化真皮的光疗，如射频或脉冲染料激光。影响真皮成分的治疗方式总结在表1中。结论：鉴于黄褐斑具有光老化病变特征，如基底膜破裂、日光性弹力纤维变性、血管生成和真皮肥大细胞浸润，在治疗黄褐斑时，必须考虑其发病机制。黄褐斑涉及多种细胞类型，包括黑素细胞、角质形成细胞、皮脂细胞、肥大细胞和内皮细胞。因此，在治疗黄褐斑时，应优先考虑解决这些与光老化相关的特征。事实上，为了最大限度地降低黄褐斑复发的风险，需要采取一种联合治疗方法，即同时进行表皮脱色和增强真皮抗光老化。开发更安全、更有效的脱色剂至关重要。此外，还应开发能够恢复真皮成分（包括破裂的基底膜或失调的真皮成分）的治疗药物或光疗方法。
黄褐斑治疗进展（上）【摘要】黄褐斑是一种常见的色素沉着过度疾病，大量研究揭示了黄褐斑的复杂性，其与光老化疾病发病机制相似，因此治疗难度大。在既往的研究中，各种治疗方法，如局部和系统治疗、化学换肤和激光治疗，在治疗黄褐斑方面均表现出有效性。然而，尽管治疗成功，黄褐斑往往会复发，主要原因是其固有的光老化特性。黄褐斑与光老化疾病共同特征包括基底膜破坏、日光弹性纤维增生、血管生成和真皮层肥大细胞浸润，因此需要制定全面的治疗策略。这种方法可能涉及解决表皮色素沉着过度，同时可恢复真皮正常成分。本文对临床实践中常用的传统治疗方法以及目前正在研发的黄褐斑治疗新方法进行了全面综述。此外，我们还对黄褐斑的发病机制进行了广泛的阐述。关键词：黑变病；黄褐斑；病理学；皮肤老化；治疗/?1?引言?//?黄褐斑是一种常见的获得性色素沉着过度疾病，其特征是在日晒部位出现无症状、边缘不规则、对称沉积的浅至深棕色斑疹和斑块。众所周知，它通常会影响30或40岁的FitzpatrickIII-IV型皮肤的女性。黄褐斑最常见的病因是遗传易感性、性激素和紫外线照射。黄褐斑通常对常规治疗有耐药性，甚至在成功治疗后也经常复发。为了理解治疗黄褐斑的难度，有必要了解其发病机制。最近的几项研究更新了我们对黄褐斑的认识。//2?黄褐斑的发病机制?//?黄褐斑既往被认为是一种黑色素细胞疾病。然而，最近的研究探讨了真皮成分，如肥大细胞、日光弹性组织增生和新生血管形成与黑素细胞等成分在黄褐斑发病机制中的作用。当紫外线辐射累积时，就会发生慢性皮肤炎症，激活成纤维细胞。随后，紫外线照射的成纤维细胞分泌干细胞因子（SCF）,其通过与位于表皮中的受体c-kit的信号传导诱导黑素生成。此外，与病变周围正常皮肤相比，黄褐斑病变皮肤中衰老的成纤维细胞增多。衰老的成纤维细胞被认为产生更多的皮肤衰老相关蛋白，例如SCF6。此外，在黄褐斑病变皮肤中，存在与Wnt信号通路相关的调节因子的上调。而且，黄褐斑患者的色素沉着皮肤中Wnt抑制因子-1（WIF-1）表达减少。WIF-1的下调可发生在表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞中，由于其通过上调经典和非经典Wnt信号通路来刺激黑素生成和黑素小体的转移，从而参与黄褐斑的发生发展。同时，卷曲相关蛋白2（FRP2）的释放通过激活β-catenin信号通路促进黑素生成。此外，UV诱导的环氧化酶2（COX-2）被认为可以进一步刺激黑素细胞。在黄褐斑病的皮肤病变中，观察到悬垂的黑素细胞坠入真皮层，这是该疾病的特征，并且观察到真皮黑色素吞噬细胞。真皮层的黑色素被认为是由基底膜破坏引起的。使用过碘酸希夫-淀粉酶（D-PAS）染色和抗IV型胶原免疫组织化学检测，结果显示来自Fitzpatrick皮肤类型IV和V的黄褐斑患者的95.5%和83%的皮肤样本存在基底膜破坏。慢性紫外线照射激活基质金属蛋白酶2（MMP2）和MMP9，降解基底膜中的IV型和VI型胶原蛋白。基底膜促进黑色素细胞和黑色素向真皮的下降，导致对针对表皮色素沉着的黄褐斑治疗方法难以奏效。肥大细胞在黄褐斑患者皮肤中比在正常皮肤中更常见，紫外线辐射似乎能促进真皮肥大细胞释放组胺。组胺在黑色素生成中的作用尚不清楚，但据认为与生长分化因子-15（GDF-15）相关，后者属于转化生长因子（TGF-β）超家族。此外，已知组胺通过H2受体激活蛋白激酶A来刺激人类黑素细胞。此外，长期紫外线照射会增加肥大细胞释放的胰蛋白酶。肥大细胞释放的胰蛋白酶通过激活MMP的潜在形式或直接破坏细胞外基质（ECM）成分来促进IV型胶原蛋白的降解。因此，肥大细胞释放的胰蛋白酶增加会导致黄褐斑患者基底细胞破坏。此外，肥大细胞释放多种血管生成因子，包括碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和TGF-β18。此外，长时间暴露于紫外线会导致日光弹性纤维变性，其特征是真皮中弹性组织异常积累，这种现象在黄褐斑患者受损的皮肤中经常观察到。有人提出，肥大细胞分泌的胰蛋白酶通过刺激成纤维细胞产生弹性蛋白，继而在日光性弹性纤维变性过程中发挥作用。此外，肥大细胞分泌的颗粒酶B在长时间暴露于紫外线照射后会促进ECM降解。以前的研究报道了黄褐斑患者患处皮肤中的血管数量和大小显著增加。在这些改变的血管中，VEGF表达上调。已知VEGF会触发花生四烯酸的释放以及胞质磷脂酶A2的磷酸化和激活。尽管确切机制尚不清楚，但有研究表明VEGF可能通过提高蛋白酶激活受体-2（PAR-2）的表达来诱导黑色素生成。此外，微血管内皮细胞分泌的内皮素1被认为具有刺激黑色素生成的能力。它通过激活内皮素受体B来激活小眼畸形相关转录因子（MITF），从而刺激黑色素生成。基于既往的知识，很明显黄褐斑不仅仅是一种表皮色素沉着障碍性疾病；相反，它是一种复杂的疾病，具有光老化疾病的特征（图1）。这些因素使得有效治疗黄褐斑具有挑战性。为了解决这些问题，研究工作一直致力于开发针对黄褐斑潜在发病机制的治疗方法。//?3?治疗?//?1?防晒霜太阳辐射的波长光谱分为红外线（780-5,000nm）、可见光（VL）（400-780nm）和紫外线（UV）（290-400nm）段。众所周知，紫外线和可见光照射都会引起色素变化，这可以通过生理机制来解释，即活性氧（ROS）的产生导致皮肤中炎症细胞因子和基质降解酶的释放。最近的研究还表明，VL通过激活视蛋白3调控的钙依赖性小眼畸形相关转录因子，继而诱导持久性色素沉着。结合这一发现，光保护对黄褐斑患者至关重要。事实上，Castanedo-Cazares等人将68名黄褐斑患者随机分为两组，分别接受UV-VL防晒霜或仅UV防晒霜。在8周时，前一组在黄褐斑面积和严重程度指数（MASI）评分、比色值和黑色素评估方面分别比后一组提高了15%、28%和4%。类似地，Boukari等人设计了另一项随机对照试验，比较了两种防晒霜组，它们的区别在于是否含有氧化铁，氧化铁是一种吸收紫外线的色素。作者报告了氧化铁组在6个月时MASI评分显著降低。鉴于这一系列的证据，建议使用含有氧化铁或大粒径（＞200nm）二氧化钛和氧化锌的防晒霜，尽管其存在由假白的不良化妆品问题。2?局部治疗1）?美白剂局部皮肤美白剂是治疗黄褐斑的主流方法。这些化合物靶向酪氨酸酶，它是黑色素生成途径中的限速酶。氢醌是酪氨酸酶抑制剂之一，几十年来一直是治疗色素沉着过度的基准药物。据推测，氢醌通过与酶结合或与酶活性位点的铜分子相互作用来抑制酪氨酸酶。这导致黑色素体形成减少，黑色素体内部结构发生明显改变，黑色素体降解增加，最终破坏黑色素细胞中膜细胞器。除了这种潜在机制，在临床检查中，氢醌确实导致了剂量依赖性的色素沉着减少，其中氢醌以不同的浓度（2%、3%和5%）局部应用于患有日光性雀斑样痣的手背。进一步的研究也表明它具有美白效果。Ennes等人比较了分别使用4%氢醌霜和安慰剂治疗黄褐斑的效果，发现两组之间临床完全缓解率存在显著差异（38%vs8%）。尽管这些积累的证据保证了它的有效性，但安全问题一直存在，这常常使人们对它的使用犹豫不决。例如，药物全身吸收和药物诱导的致癌作用，值得高兴的是这两个问题已经得到解决。此外，人们还提出了其他担忧，如外源性褐黄病可能是由于使用氢醌引起的。从另一个角度来看，这些安全问题促使研究人员研发具有低不良事件发生风险的新型化合物。4-正丁基间苯二酚、烟酰胺、抗坏血酸、白藜芦醇、壬二酸和曲酸被提议作为备选药剂。2）外用维A类药物外用维A酸类药物在治疗黄褐斑方面已显示出其有效性。维A酸类药物被怀疑可以刺激角质形成细胞的更新，抑制黑色素体的转移，并允许其他局部治疗药物经皮渗透。Griffiths等人比较了0.1%维A酸乳膏与赋形剂在40周内的效果，发现治疗组68%的患者在比色法和组织学评估方面显示出改善，而赋形剂组仅有5%的患者显示出症状改善。值得注意的是，这种疗法的效果直到24周才变得清晰，并且许多接受治疗的患者（88%）出现了副作用，包括红斑和脱屑。考虑到需要更长时间的治疗才能产生临床益处以及频繁出现的刺激，维A酸可能不是一种好的单一疗法。阿达帕林是一种合成类维生素A，已被应用于黄褐斑患者。Dogra等人进行了一项研究，比较了阿达帕林0.1%凝胶与维A酸0.05%膏剂对亚洲印度黄褐斑患者的疗效。作者报告了两个组的疗效相似，阿达帕林治疗组和维A酸治疗组的MASI评分分别降低了37%和41%，并且阿达帕林治疗组的耐受性更好。值得注意的是，使用阿达帕林治疗的患者报告的副作用明显更少，并且耐受性更好。3）联合外用用药三联复方软膏（TCC）由氢醌、维甲酸和外用类固醇组成，广泛用于黄褐斑治疗。Taylor等人在一项大型多中心随机对照试验中表明，与三种活性成分的任何双重组合相比，三联复方软膏具有更高的疗效。接受TCC治疗的参与者中，77%的人实现了完全或接近完全清除，而双重组合组中只有47%的人达到了同样的效果。FerreiraCestari等人也展示了TCC在疗效方面优于4%氢醌。使用TCC的受试者中，35%的人观察到黄褐斑清除，即病灶几乎等同于周围皮肤，而单独使用HQ的受试者中只有5%的人观察到这种现象。有人解释，TCC之所以产生更好的疗效，可能是因为它的成分具有协同作用。具体来说，局部类固醇被认为可以改善由另外两种成分引起的刺激并抑制黑色素合成，而维A酸被认为可以中断氢醌的氧化并促进其经表皮皮渗透。鉴于氢醌浓度超过4%且疗效超过3个月可能与新发褐黄病相关，因此通过与其他成分的联合作用，组合配方将氢醌浓度限制在4%，这可能是褐黄病风险较低的原因。4）研究性治疗方法由于学术研究揭示了黄褐斑发生和进展的病理生理学机制，针对皮肤色素沉着各个环节的多种外用药已被提出。通过抑制酪氨酸酶，小眼畸形相关转录因子-siRNA（MITF-siRNA）乳膏有效地减轻了亚洲人面部棕色色素沉着过度的问题。局部质子泵抑制剂（PPIs），例如奥美拉唑，也可能抑制黑色素生成，并为黄褐斑提供一种有希望的治疗方法。把奥美拉唑涂抹在紫外线照射的人类受试者皮肤上，与未治疗的对照组相比，前者3周后色素水平显着降低。据推测，奥美拉唑通过抑制ATP7A增强酪氨酸酶降解来减少黑色素生成。除了这一发现，值得注意的是，质子泵抑制剂（PPIs）可能会引发或加重白癜风，临床病例报告支持了这一观点，这些报告中患者在口服后出现白癜风复发或发展。甲巯咪唑是一种口服抗甲状腺药物，常用于治疗甲亢。值得注意的是，甲巯咪唑的局部应用会导致色素减退，因此可用于治疗黄褐斑和炎症后色素沉着（PIH）患者。据信，甲巯咪唑作为一种有效的过氧化物酶抑制剂，可以阻断黑色素的合成。Kasraee等人报道，在一名27岁的男性PIH患者中，使用5%甲巯咪唑局部治疗后，色素沉着病变有中度至明显改善。由于20名患者每天使用5%甲巯咪唑后，血清促甲状腺激素、游离甲状腺素和游离三碘甲状腺原氨酸水平没有明显变化，因此其对甲状腺功能的影响可以忽略不计。
祛黄褐斑，注意这2个点最近很多患者和我反应，做激光治疗后，黄褐斑没有改善，还出现反黑了。如果你还在犹豫黄褐斑如何治疗或者黄褐斑治疗要不要做激光，那这条视频你一定要看完。大家都知道，我一直强调，黄褐斑的治疗一定要注意2个关键点。一是避免损伤，二是控制炎症。避免损伤方面，第一条就是不要随意的做光电项目，第二就是不要乱用刺激类的祛斑产品控制炎症，其实我们可以通过中医内调，具体看我视频！！另外，我也一直强调防晒要贯穿治疗黄褐斑的始终，夏天快到了，日光中的长波紫外线、中波紫外线，会间接导致皮肤基底膜带受损产生黄褐斑，所以治疗黄褐斑的同时，一定要注意防晒。另外，我也一直说黄褐斑的产生因素有很多，滥用化妆品，情绪因素等都是导致黄褐斑产生的因素，所以，仅仅治疗表皮的损伤还是不够的。我们也需要内调改善黄褐斑。