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北京大学第三医院

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疾病： 动脉粥样硬化
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秋水仙碱与心血管疾病2025年2月13日更新，增加了CLEAR研究结果。炎症在动脉粥样硬化中发挥重要作用。CANTOS研究采用单克隆抗体canakinumab注射抑制白介素-1beta降低15%的心血管风险（但致命性感染的发生率也稍增加）。而CIRT研究显示甲氨蝶呤没有改变心血管预后（也没有改变血浆炎症标志物）。秋水仙碱是一种强效抗炎药物，最初从秋水仙中提取出来，在古希腊和古埃及时期就开始应用。其作用机制是抑制微管蛋白多聚化和微管形成，还可能作用于细胞黏附分子、炎症趋化因子和炎症小体。秋水仙碱的经典用途是治疗痛风、家族性地中海热和心包炎。早在1992年，就有研究者应用秋水仙碱预防冠脉成形术后的再狭窄。197例择期冠脉成形术患者按照2:1随机应用秋水仙碱0.6mg，每日两次，或安慰剂，持续6个月。治疗从术前12小时至术后24小时之间开始。每位患者平均扩张了2.7个病变。秋水仙碱治疗组因副作用导致6.9%的脱落率。74%的患者（393个扩张病变）完成定量造影随访。术前两组定量平均管腔直径狭窄均为67%，术后即刻两组都降至24%。6个月随访时，安慰剂组管腔直径狭窄47%，秋水仙碱组46%。结论：秋水仙碱对于预防冠脉成型术后再狭窄无效。秋水仙碱6个月治疗没有显示效果，那么如果长期应用呢？2013年，LoDoCo（Low-DoseColchicine）研究观察了小剂量秋水仙碱对于心血管疾病二级预防的作用。532例稳定性冠心病患者应用阿司匹林和/或氯吡格雷和他汀基础上随机应用或者不用秋水仙碱0.5mg/天（对照组没有应用安慰剂），中位随访3年。主要终点是急性冠脉综合征、院外心脏骤停或非心源性缺血性卒中的复合终点。秋水仙碱组282例患者中15例（5.3%）和无秋水仙碱组250例中40例（16.0%）发生主要终点事件。结论：稳定性冠心病患者在他汀和其他标准二级预防治疗基础上加用秋水仙碱0.5mg/天对于预防心血管事件有效。秋水仙碱小剂量长期应用对于稳定性冠心病有效，那么对于风险更高、炎症更重的急性冠脉综合征呢？2019年COLCOT研究评估了近期心肌梗死患者长期应用秋水仙碱的安全性和效果。研究纳入心肌梗死30天内的患者，随机应用秋水仙碱0.5mg/天或安慰剂。主要效果终点是心血管死亡、心脏骤停复苏、心肌梗死、卒中或心绞痛紧急入院行冠脉血运重建。入组4745例患者，秋水仙碱组2366例，安慰剂组2379例。中位随访22.6个月。秋水仙碱组主要终点发生率5.5%，安慰剂组7.1%（P=0.02）。秋水仙碱组腹泻发生率9.7%，安慰剂组8.9%（P=0.35）。秋水仙碱组肺炎发生率0.9%，安慰剂组0.4%（P=0.03）。结论：对于近期心肌梗死的患者，秋水仙碱0.5mg/天显著降低了缺血性心血管事件风险。由于LoDoCo研究的对照组没有应用安慰剂，且入选患者较少，故研究者2020年又进行了LoDoCo2研究。研究纳入慢性冠心病患者，应用秋水仙碱0.5mg/天或安慰剂。主要终点是心血管死亡、自发（非操作相关）心肌梗死、缺血性卒中、或缺血驱动的冠脉血运重建。共纳入5522例患者，秋水仙碱组2762例，安慰剂组2760例。中位随访28.6个月。秋水仙碱组发生主要终点事件187例（6.8%），安慰剂组264例（9.6%）（P＜0.001）。结论：慢性冠心病患者，秋水仙碱0.5mg/天显著降低心血管事件。基于COLCOT和LoDoCo2研究，FDA批准秋水仙碱用于减低心肌梗死、卒中、冠脉血运重建和心血管死亡风险。2024年，CLEAR研究选择了心肌梗死患者，随机应用秋水仙碱或安慰剂，螺内酯或安慰剂，是2x2设计。主要终点事件是心血管死亡、心肌梗死复发、卒中、或非计划缺血驱动的冠脉血运重建。研究纳入7062例患者，主要终点事件秋水仙碱组为322例（9.1%），安慰剂组为327例（9.3%），差异无显著性。主要终点事件的各项发生率两组近似。秋水仙碱组腹泻发生率高于对照组，分别为10.2%和6.6%。严重感染两组无明显差异。研究显示，对于心肌梗死后近期开始应用秋水仙碱持续中位时间3年，没有降低联合主要终点的发生率。秋水仙碱与心力衰竭炎症和心力衰竭是交联的。心力衰竭时趋化因子、细胞因子和促炎通路激活，这也可能与其发病机理相关。炎症还会影响心力衰竭的预后。2014年，有研究者比较了秋水仙碱0.5mg，每日两次或安慰剂（共6个月）治疗慢性心力衰竭的作用。主要终点是患者NYHA分级至少改善1级的患者比例。最终可分析主要终点的患者有267例，对照组11%，秋水仙碱组14%,P=0.365。秋水仙碱组CRP和白介素-6水平显著降低。结论：对于稳定期慢性心力衰竭患者，秋水仙碱降低了炎症标志物水平，但没有影响患者的功能状态，也没有降低死亡或住院的可能性。秋水仙碱对于慢性心力衰竭无效，那么对于炎症更为严重的急性心力衰竭呢？2024年12月《欧洲心脏杂志》发表了COLICA研究。研究纳入急性心力衰竭、需要应用至少40mg静脉呋塞米的患者，无论LVEF高低以及住院或者门诊。发病24小时内随机应用秋水仙碱（负荷量2mg，之后每12小时0.5mg，共8周）或安慰剂。共纳入278例患者（中位年龄75岁，LVEF40%，基线NT-proBNP4262pg/mL），秋水仙碱组141例，安慰剂组137例。8周后两组NT-proBNP下降无明显差异，秋水仙碱组炎症标志物降低显著。新发心力衰竭恶化发作无差异，然后秋水仙碱组静脉利尿剂需求低于安慰剂组。秋水仙碱组腹泻稍多见，但是退出率无差别。结论：秋水仙碱对于急性心力衰竭患者是安全的，有效降低炎症，但是，秋水仙碱组和安慰剂组对于降低NT-proBNP和预防心力衰竭恶化事件发生无差别。考虑到COLICA的研究结果，以及射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的炎症可能更显著，进一步研究HFpEF患者应用秋水仙碱0.5mg，每日一次的作用可能很有意义。秋水仙碱与冠心病合并心力衰竭目前正在进行COLT-HF研究。该研究入选缺血性心力衰竭，LVEF≤45%的患者。该研究允许纳入严重肾功能不全，eGFR低至15mL/min/1.73m^2的患者，因此没有采用秋水仙碱0.5mg，每日一次的标准剂量。参考文献：Colchicineinacutemyocardialinfarction.NEJM2024;392:633-642.Colchicineinpatientswithchroniccoronarydisease.NEJM2020;383:1838-1847.Efficacyandsafetyoflow0dosecolchicineaftermyocardialinfarction.NEJM2019;381:2497-2505.Low-dosecolchicineforsecondarypreventionofcardiovasculardisease.JACC2013;61:404-410.Ineffectivenessofcolchicineforthepreventionofrestenosisaftercoronaryangioplasty.JACC1992;19:1597-1600.Colchicineinacutelydecompensatedheartfailure:theCOLICAtrial.EHJ2024;45:4826-4836.Anti-inflammatorytreatmentwithcolchicineinstablechronicheartfailure:aprospective,randomizedstudy.JACC:heartfailure2014;2:131-137.