鹤岗市人民医院

23问搞定川崎病-专业版 2015-11-20 和睦家孔令凯 儿科医师专业资料库 本文的受众是具有死磕精神的儿科医生和家长。本文的目标是看完后，你就是小专家。 导读： 最近，随着冬季的到来，宝宝发热多了起来。有的孩子几天就好了，然而有一部分宝宝总是高热不退，烦躁不安，眼睛红红，全身花斑，抗生素也用啦，孩子就是不见好。去医院一查，医生说是得了川崎病了，得住院，需要使用丙球和阿司匹林治疗，还得查超声明确是否有冠状动脉扩张。妈妈一听就哭啦，是我耽误孩子了吗？心脏病能治疗好吗？先不用着急，咱们就按照爸妈担心的顺序，一一道来： 目录 1.这是什么病？ 2这不是日本人得的病吗，和咱们有吗关系？ 3.什么，会引起心脏病，严重吗？ 4.为什么会导致冠脉扩张啊，是我耽误孩子了吗？ 5.能治疗好吗？ 6.治疗后还会复发吗？ 7.既然不治疗也能好，为什么还要治疗？ 8.医生，一定要给我们查全啊。 9.我们孩子的这个病属于重的吗？ 10.这个病会留后遗症？ 11.得治疗多久啊？ 12.怎么治疗啊？ 13.为什么要用丙球啊，那可是血液制品啊？ 14.为什么冲了丙球啦，孩子还是不好？ 15.还要用阿司匹林，这不是孩子禁用药吗？ 16.阿司匹林用这么久，行吗？ 17.以后得经常来医院复查吗？ 18.为什么得这个病啊？ 19.什么时候考虑这个病？ 20.孩子症状没有怎么多，怎么也诊断川崎病啦？ 21.家里还有宝宝，这个病会传染吗？会传染给大人吗？ 22.那怎么预防该病的发生呢？ 23.孩子病了，我得注意些什么呢？ 1.这是什么病？ 一听这病，感觉像是日本名字。Bingo，这个川崎就是一位日本医生—川崎富作。该病是由他发现并制定的规范，所以以他的名字命名。下面咱们看下定义： 川崎病（Kawasaki disease，KD），又叫皮肤黏膜淋巴结综合征（mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS），是一种以全身性中/小动脉炎性疾病为主要病理改变的，急性发热出疹性，自限性疾病。主要表现为发热，皮疹，粘膜疹，结膜充血和颈淋巴结非化脓性肿大，如不治疗，20%会出现冠状动脉损伤，从而引起冠脉扩张和冠状动脉瘤形成，是目前美国/日本儿童后天性心脏病的最常见原因，多在5岁之内（免疫系统尚未成熟）发病，男多于女（1.5:1）。 哈，多么精确的定义，对，这是我根据课本以及各种参考资料，精心总结的，赞一下。 解释： ●皮肤黏膜淋巴结综合征，这个命名暴露了该病的临床表现：皮肤上有皮疹；粘膜（眼睛/嘴唇属于粘膜）会发红、充血；颈部淋巴结会肿大。 ●这病是一种血管炎症，全身的血管都有可能出现炎症反应，所以，才会出现全身的皮疹，粘膜红肿。 ●该病主要作用于中/小动脉，尤其是冠状动脉，所以会导致冠状动脉扩张，甚至形成冠状动脉瘤，心肌梗死，导致冠脉破裂，危机生命，这就是为什么咱们积极治疗这个病的原因。 ●该病是炎症，就是身体发炎啦，所以孩子会发热。 ●该病还是自限性的，就是不治疗，自己也能好，这里的自己好，只是没有外在的表现啦，例如不发热啦，皮疹没啦，但是可能会出现冠状动脉脉扩张，比例为1/5呢，所以，还得积极治疗。 ●颈淋巴结非化脓性肿大，注意是非化脓性的，说明什么？说明可以不用抗生素啊，当然，合并细菌感染的另说。 ●为什么多在5岁之内发病呢？因为孩子的免疫系统在逐渐发育中，到6岁左右才逐渐成熟，所以，5岁以内的孩子容易得病。该病的还多在6个月以上发病，为什么呢？因为生后6个月内，妈妈通过胎盘传给的宝宝的抗体还有呢。 ●男孩多于女孩。哈，这个不好解释，只能说男孩金贵，不好养啊，很多感染性疾病，例如化脓性脑膜炎、弯曲菌肠炎等，一看发病率，都是男孩多于女孩的。 2.这不是日本人得的病吗，和咱们有吗关系？ 这个疾病确实是在日本发现的，也确实是日本发病率全球最高，但是这个病不是日本人专属的，全球儿童都会发病： ●日本，5岁以下儿童每年的川崎病发病率约为215/10万，意味着，每100名日本儿童中约有1名在5岁以前患川崎病。 ●中国，发病率约为50/10万，约为日本的1/5。 ●美国的发病率约为20/10万，其中亚裔的川崎病年发病率最高(30/10万)，而高加索后裔的发病率最低(12/10万)。 由上可以看出，川崎病和地域、人种有关，中国和日本人同属亚洲人，都是黄色人种，所以，国内的发病率也不低。 3.什么，会引起心脏病，严重吗？ 是的，川崎病会导致心脏病，最常见的是冠状动脉扩张或者冠状动脉瘤，两者的区别就是扩张的大小区别。 ●冠状动脉扩张：冠状动脉局限或弥漫性扩张，超过临近正常节段的1.5倍，或者直径小于8mm。 ●冠状动脉瘤：冠状动脉局限性扩张，超过临近正常节段的2.0倍，或者直径大于等于8mm。 ●目前国内外指南中，冠脉扩张和冠脉瘤区分不是很清晰，评价其严重程度多使用直径大小，例如小于等于4mm为轻度，4-7mm为中度，大于8mm为重度。 冠脉扩张或者冠脉瘤时，不仅仅是局部血管扩张这么简单，还会因为炎性细胞浸润导致血管水肿、肉芽增生，从而使冠脉内径变窄、血流减慢、出现血栓，导致冠脉供给心脏的血液减少，导致心肌梗死。 这个问题严重吗？大多数孩子即使出现了冠脉扩张，也不会有临床表现；但极少部分孩子会因为冠脉瘤破裂或者心肌梗死出现心源性休克甚至猝死，所以，这个问题还是很严重的。 4.为什么会导致冠脉扩张啊，是我耽误孩子了吗？ 如果及时发现、诊断了该疾病，按照正规的方法治疗，即使出现了冠脉扩张，那病情和家长无关，因为不是所有的孩子治疗后都有效；如果治疗不及时，出现了冠脉瘤，那可能还真是您耽误啦，因为治疗后，孩子的冠脉瘤的发病率是显著下降的。 下面是原因： ●几乎所有的川崎病患儿都均存在一定程度的冠状动脉受累，即使是在刚开始发病的时候，即使是接受了及时正确的治疗。 ●冠脉扩张，是可以恢复的，可以是一点症状都没有的，不影响生活，不像是冠脉瘤，像个炸弹似的。 ●一发病就出现冠脉瘤的也有，但是非常少，多是病情逐渐加重导致的。 ●静脉注射免疫球蛋白治疗，虽然不能完全避免，但可以显著的降低动脉瘤的发生率和死亡率。 ●以下患儿因为冠状动脉瘤的风险较高，需要积极治疗： ◆.年龄一岁以下。婴儿，特别是六个月以下，有动脉瘤的风险最高，即使是及时丙种球蛋白治疗。 ◆.年龄大于九岁。可能和九岁以上的孩子，川崎病较少导致诊断延迟，使用丙球治疗延迟有关。 ◆.男性。一个字，娇贵，命苦。 ◆.长时间持续发热，大于等于14天。提示炎症重啊。 ◆.初始IVIG治疗效果不好，表现为持续性和复发性发烧。提示炎症重啊。 ◆.血清钠浓度低于135mmol/L。血钠降低，提示炎症严重：1.肾血管炎症，导致钠重吸收减少；2.胃肠道炎症导致钠摄入减少，呕吐使其丢失增多。 ◆.血细胞比容小于35%。提示炎症重啊。 ◆.白细胞计数大于12*10^9/L。提示炎症重啊。 ●为什么会导致冠脉扩张呢？因为是血管的炎症啊，炎症时血管肯定会扩张啊，其冠脉损伤分为以下4步： ◆.第一期：1-9天（这就是为什么10天内要用丙球的原因），特点是小动脉周围急性炎症变化，冠状动脉分支血管壁上的小营养动脉受到侵犯，炎性细胞浸润，但未及全层。（1周左右的初步炎症反应，呵呵） ◆. 第二期：为期10-21天（2-3周），冠状动脉主要分支中等大小动脉全层血管炎，可形成血栓和动脉瘤。（2-3周的完全的炎症反应—血管全层都浸润了，第1期1周就搞定了，最后一层比较难搞，得2-3周。呵呵，加上第1期的1周，第2期到发病1月左右结束。发病1个月内，随时可形成血栓/动脉瘤/冠脉扩张。这也是为什么第1次心脏超声后2-3周要复查的原因，怕出事啊！！！） ◆.第三期：为期28-31天（4周左右），炎症消退修复期，血栓和肉芽形成，纤维组织增生，冠脉部分或完全阻塞（该期炎症基本消退，进入修复期，持续1月左右，纤维增生，形成肉芽，内皮未完全修复，仍可形成血栓，前3期加起来就2月了，这是为什么阿司匹林要用2个月的原因，防止血栓形成啊！！！！，这也是为什么发病6-8周要再次复查心脏超声的原因，因为2个月时，心脏还在修复中，还会出现血栓和阻塞）。 ◆.第四期：可长达数年，病变逐渐愈合，心肌疤痕形成，阻塞的动脉可再通。 5.能治疗好吗？ 是否能治疗的好，取决于心脏冠脉是否能治愈，因为其他表现，例如发热、皮疹等，不治疗自己也会好。 ●发病期间没有冠脉扩张并且复诊也没有冠脉扩张的，不用担心啦，完全治愈啦。 ●有冠脉扩张的，如果内径扩张小于8mm，尤其是小于6mm的，冠状动脉扩张多会自行消失，超声结果完全正常（外观正常），但是其血管的反应性并没有完全恢复，例如会遗留管壁增厚和弹性减弱等功能异常。为什么呢？因为冠脉的恢复就是一个炎症好转的过程，是通过纤维内膜增生、钙化恢复的。这个时候不代表没有危险了，所以需要终生随诊。 ●大的动脉瘤，直径大于等于8mm的，常常不能完全消失，会导致血栓形成或管腔狭窄，从而使得心肌梗死的风险较高，比例高达1/3。 6.治疗后还会复发吗？ ●首先什么是复发？在前次发病已经完全恢复后(通常在至少2个月后)，又出现符合川崎病诊断标准的发作成为复发，如果上次还没治疗好，又出现发热啦，皮疹啦，那是没治疗好呢，那不叫复发。 ●其次，川崎病的复发率较低，约为2%。 ●再次，什么孩子容易复发呢？上次发病有心脏后遗症的，3岁以下儿童容易复发。 ●最后，什么时候复发？最常见于首次川崎病发作后的12个月内。 7.既然不治疗也能好，为什么还要治疗？ ●所谓的一种自限性疾病，不治也好的意思是外在表现没有啦，就是发热、皮疹、粘膜/结膜炎持续个12日左右会消失，但是其冠脉损伤还在继续呢。 ●如果仅仅由皮疹、发热，那不怕，关键是冠脉损伤可能会导致心肌梗死、猝死啊，敢不治疗吗？ ●如果即使治疗也没有效果，那咱们也不麻烦啦，关键是很有效啊，能显著降低冠脉瘤和死亡率啊，哈，积极治疗吧。 8.医生，一定要给我们查全啊 这是一定的，因为川崎病有危害，所以大家谁也不会忽视的，常见的检查有以下： 01.血液检查： ●因为是炎症，所以，白细胞作为抗炎的战士，会升高。作为炎症的反应物，C反应蛋白（CRP），血沉（ESR）会升高。另外要注意铁蛋白的量，如果其大幅升高，超过5000ng/mL，要考虑巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome, MAS)。 ●血小板多在发病1周后升高，其升高的程度（大于1000*10^9/L）和冠状动脉病变的风险相关。为什么血小板升高，这么记忆：炎症反应的后续，因为炎症会导致血管内皮破坏，这是就需要更多的血小板来保证血管内皮功能正常，预防出血！！！ ●轻-中度正细胞性贫血，可能是炎症反应导致的炎性介质使单核巨噬细胞活化，巨噬细胞吞噬能力增强，使红细胞在脾、肝脏破坏过多；免疫机制导致的自身免疫性溶血有关。 ●部分患儿出现低钠血症(血清钠

中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会有机硝酸酯（organic nitrates，简称：硝酸酯）是现代使用最为广泛的抗心肌缺血药物，尽管临床应用已长达百余年，但目前仍存在适应证掌握不严格、用药方法不正确、剂型选择不合理以及对耐药性重视程度不够等问题。为进一步规范和指导硝酸酯在临床实践中的应用，中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会组织国内专家参考外相关资料结合我国临床实践经验的基础上，经反复讨论共同制定此共识。硝酸酯的药理学特性一、作用机制硝酸酯是非内皮依赖性的血管扩张剂，无论内皮细胞功和结构是否正常，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应。硝酸酯进入血管平滑肌细胞后，通过释放一氧化氮(NO)刺激鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷(cGMP)浓度增加，降低细胞内的Ca2+浓度，导致血管平滑肌舒张。硝酸酯的血管舒张应呈剂量依赖性，随着剂量递增，依次扩张静脉血管、大中动脉和阻力小动脉。硝酸酯的主要作用机制：(1)降低心肌氧耗量：扩张静脉血管，减少回心血量，使心脏前负荷和室壁张力下降；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降，两者均可降低心肌氧耗量。(2)扩张冠状动脉和侧支循环血管，使冠动脉血流重新分布，增加缺血区域尤其是心内膜下的血液供应。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免‘冠状动脉窃血”现象的发生。(3)降低肺血管床压力和肺细血管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量，改善心功能。(4)抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠状动脉内皮功能和主动脉顺应性、降低主动脉收缩压等机，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中发挥协同效应。二、硝酸酯的药代动力学特点目前临床常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油(nitroglycerin)和长效的硝酸异山梨酯（亦称二硝酸异山梨酯，isosorbide dinitrate）以及5-单硝酸异山梨酯（isosorbide 5-mononitrate）等，硝酸甘油主要用于终止缺血发作，而后两者主要用于预防缺血发生，其药代动力学特点区别显著。1．硝酸甘油：硝酸甘油是硝酸酯的代表药物，易从口腔黏膜、胃肠道和皮肤吸收，有舌下含片、静脉、口腔喷剂和透皮贴片等多种剂型。舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可达80%，2-3 min起效，5 min达最大效应，作用持续20-30min，半衰期仅为数分钟。若口服给药，肝脏的首过清除效应明显，生物利用度不足10%。硝酸甘油在肝脏被迅速代谢两个几乎没有活性的中间产物1，2-二硝酸甘油和1，3—二硝酸甘油，经肾脏排出，血液透析清除率低。硝酸甘油含片有效期较短，须避光保存于密闭的棕色小玻璃瓶中，每3个月更换一瓶新药。如舌下黏膜明显干燥需水或盐水湿润，否则含化无效。含服时应尽可能取坐位，以免加重低血压反应。对心绞痛发作频繁者，可在用力大便或劳动前5 ~10 min预防性含服。硝酸甘油注射液需用5%的葡萄糖注射液或生理盐水稀释混匀后静脉滴注，不得直接静脉注射，且不能与其他药物混合。由于普通的聚氯乙烯输液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使药物浓度损失达40%-50%，因而应选用玻璃瓶或其他非吸附型的特殊输液器，否则需明显增大药物剂量。静脉给药时需避光。静脉滴注硝酸甘油具有起效和清除代谢迅速的特点，因此剂量易于控制和调整，加之直接进入血液循环，避免了肝脏首过清除效应等优点，在急性心肌缺血发作、心力衰竭和肺水肿等治疗中占据重要地位，但大量或连续使用可导致耐药，因而需小剂量、间断给药。停药时应逐渐减量，以免因骤然停药而导致心绞痛反跳等不良后果。药物过量而导致低血压时，首先减量或停药，同时抬高双下肢，增加静脉回流，必要时可补充血容量和（或）加用α-肾上腺素受体激动剂等。2．硝酸异山梨酯：硝酸异山梨酯的常用剂型包括口服平片、缓释片、舌下含片以及静脉制剂等。口服吸收完全，肝脏的首过清除效应明显，生物利用度为20%~25%，平片15~40 min起效，作用持续2~6 h；缓释片约60 min起效，作用可持续12 h。舌下含服生物利用度约60%，3~5 min起效，15 min达最大效应，作用持续1~2 h。硝酸异山梨酯母药分子的半衰期约1 h，活性弱，主要的药理学作用源于肝脏活性代谢产物5-单硝酸异山梨酯，半衰期4~5 h，而另一个代谢产物2-单硝酸异山梨酯几乎无临床作用。代谢产物经肾脏排出，不能经血液透析清除。其静脉注射、舌下含服和口服的半衰期分别为20 min、1h和4h。3．5-单硝酸异山梨酯： 是较新一代的硝酸酯药物，临床的合理剂型有口服平片和缓释剂型，在胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，生物利用度接近l00％。母药无需经肝脏代谢而直接发挥药理学作用，平片30～60 min起效，作用持续3～6 h，缓释片60～90 min起效，作用可持续约12 h，半衰期为4—5 h。在肝脏经脱硝基代谢为无活性产物，主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。肝病患者无药物蓄积现象，肾功能受损对本药清除亦无影响，可由血液透析清除。 由于5-单硝酸异山梨酯口服制剂无肝脏首过清除效应，而静脉滴注的起效、达峰和达稳态时间亦明显延迟于同等剂量的口服制剂，弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应，因此5-单硝酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性，应予以摒弃。欧美国家亦无该剂型用于临床。缓释5-单硝酸异山梨酯1次/d给药，可提供l0～12 h的硝酸酯低浓度期，既可避免耐药性的发生，又可预防反跳性心绞痛，适宜于长期治疗。 硝酸酯在心血管疾病中的应用建议一、冠心病 1．急性冠状动脉综合征：硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛中的使用原则和方法近似。对无禁忌证的急性缺血患者应立即舌下含服硝酸甘油0．3～0．6 mg，每5 min重复l次，总量不超过1．5 mg。在最初24～48 h内，若患者存在进行性缺血、高血压和肺水肿可静脉滴注硝酸甘油，非吸附性输液器起始剂量5～10 μg／min(普通聚氯乙烯输液器25μg／min)，每3～5 min以5—10 μg／min递增剂量，剂量上限一般不超过200μg／min。剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是否达到血压效应。若缺血症状或体征无减轻逐渐递增剂量至如下血压效应，既往血压正常者收缩压不应降至110 mmHg (1 mmHg=0．133 kPa)以下，高血压患者，平均动脉压的下降幅度不应超过25％。连续静脉滴注24 h可产生耐药，临床若需长时间用药，应小剂量间断给药，缺血一旦缓解，即应逐渐减量，并向非耐药剂型的口服药过渡。在应用硝酸酯抗缺血治疗的同时，应尽可能加用改善预后的β受体阻滞剂和(或)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为β受体阻滞剂和(或)ACEI的使用提供空间。 在溶栓未成为急性心肌梗死常规治疗前，汇总了2042例受试者的10个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35％。而超过70 000例样本量的GISSI-3和ISIS-4两项大规模临床研究结果显示，在溶栓的基础上，加用硝酸酯没有进一步显著降低急性心肌梗死的病死率。但由于这两项研究院前和对照组中硝酸酯使用比率高达60．O％，因此研究结果受到质疑。而样本量超过80 000例的22个急性心肌梗死的临床试验汇总分析显示，对照组病死率为7．7％，硝酸酯组7．4％，因此，在溶栓的基础上加用硝酸酯，可进一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治疗1000例患者可减少3～4例死亡，加之其抗缺血、改善心功能等作用明确，因此硝酸酯仍是目前急性心肌梗死抗缺血治疗不可或缺的药物之一。 硝酸酯还可首选用于缓解冠状动脉痉挛引起的变异型心绞痛，亦可使约半数的X综合征心绞痛患者的胸痛症状缓解。 2．慢性稳定性心绞痛：慢性稳定性心绞痛缺血急性发作时应首选硝酸甘油终止发作。而在长期抗缺血治疗时，应选用β受体阻滞剂，硝酸酯或钙通道阻滞剂。临床实践中，抗心绞痛治疗常采用联合用药。β受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。硝酸酯降低血压和心脏后负荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收缩力增强、心率增快，削弱其降低心肌耗氧量的作用，而β受体阻滞剂可抵消这一不良反应；β受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力、减慢心室率等，可显著降低心肌做功和耗氧量，但心率减慢，伴随舒张期延长，回心血量增加，使左心室舒张末期容积和室壁张力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯扩张静脉血管，使回心血量减少，可克服β受体阻滞剂的这一不利因素。因此，两者合用较单独使用其中的任何一种可发挥更大的抗缺血效应。 3．无症状性心肌缺血：无症状性心肌缺血(silent myocardial ischemia，SMI)，亦称隐匿性心肌缺血，是指患者存在明确的缺血客观依据而无相应的临床症状，其广泛存在于各类冠心病中，研究表明，80％～l00％的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血，因此，有典型心绞痛症状的心肌缺血仅是临床缺血事件的一小部分，大部分缺血事件均是隐匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭时多见。大量研究证明，频繁发作的一过性缺血(大部分为隐匿性)是急性冠状动脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素，可使死亡、心肌再梗死和再次血管重建术的危险增加3～5倍。因而，在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应重点考虑是否存在缺血的客观依据而非临床症状以及已有的背景治疗，例如即使患者已实施了经皮冠状动脉介入治疗(PCI)等，只要心肌缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应使用β受体阻滞剂、硝酸酯／钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺血治疗。表1列出了用于抗心肌缺血治疗的常用硝酸酯药物及剂量。 预防和控制缺血发作是各类冠心病治疗的重要目标，硝酸酯是其中的重要组成部分，与改善生活方式，积极控制危险因素，合并使用抗血小板药、他汀、β受体阻滞剂和ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等药物，以及在高危患者中实施血管重建手术等综合措施联合应用，可显著改善冠心病患者的生活质量和预后。 4．在PCI手术中的应用：在实施冠状动脉造影或PCI手术过程中，冠状动脉内注射硝酸甘油可迅速缓解手术中的冠状动脉痉挛，减轻由此导致的心肌缺血。此种方法还可用于鉴别冠状动脉狭窄的性质，冠状动脉内注射硝酸甘油后若狭窄迅速明显减轻或消失，说明狭窄是由导管尖端刺激等引起的冠状动脉痉挛所致，若狭窄更加严重，提示其为动脉粥样硬化病变所致，因为硝酸甘油扩张了正常冠状动脉段后，使原有狭窄显得更加严重。冠状动脉内注射硝酸甘油的常用剂量为200μg／次。若冠状动脉痉挛持续存在，可以5～200 μg／min的剂量静脉滴注硝酸甘油。 二、心力衰竭1．急性心力衰竭：静脉滴注硝酸甘油主要通过扩张静脉血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺淤血，是治疗急性心力衰竭广泛使用的血管扩张药物之一，尤其适宜于合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者。常以l0～20 μg／min作为起始剂量，最高可增至200 μg／min。亦可静脉滴注硝酸异山梨酯，起始剂量1 mg／h，最高剂量10 mg／h。用药过程中需持续严密监测血压和心率等。 2．慢性心力衰竭：在β受体阻滞剂、ACEl或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量。硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血。硝酸酯亦可减轻左心室射血分数正常的心功能不全患者的呼吸困难等症状。 三、高血压危象和围手术期高血压 静脉滴注硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治疗高血压危象的静脉制剂之一，从5 μg／min起始，用药过程中持续严密监测血压，避免使血压急剧过度下降，逐渐递增剂量，上限一般为l00μg／min，尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者。静脉滴注硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。 硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法一、定义、分类和发生机制 硝酸酯的耐药性(tolerance)是指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。可分为假性耐药(pseudotolerance)、真性耐药亦称血管性耐药(vascular tolerance)以及交叉性耐药(cross．tolerance)三类。假性耐药发生于短期(1 d)连续使用后，可能与交感-肾素-血管紧张素一醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。血管性耐药最为普遍，发生于长期(3 d以上)连续使用后引起血管结构和功能的改变，交叉性耐药是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其他硝酸酯或N0供体性血管扩张剂及内源性N0等的作用，后两者发生机制相似，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活似转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而导致耐药。 硝酸酯的耐药现象是困扰其临床使用的最主要问题。任何剂型的硝酸酯使用不正确均可导致耐药，如连续24 h静脉滴注硝酸甘油，或不撤除透皮贴剂，未以非耐药方式口服几个剂量的硝酸异山梨酯或5一单硝酸异山梨酯等。早在1888年这一现象即被报告，随着硝酸酯的广泛应用，这一问题日益突出，但确切机制目前仍未明确。 硝酸酯一旦发生耐药不仅影响临床疗效，而且可能加剧内皮功能损害，对预后产生不利影响，因此长期使用硝酸酯时必须采用非耐药方法。 由于担心患者夜间出现心肌缺血发作，在临床实践中有些医生采用早晨予患者长效的缓释5-单硝酸异山梨酯，傍晚再加作用时间较短的消心痛等硝酸异山梨酯药物的做法反而可加剧硝酸酯的耐药性，应予以避免。 二、预防耐药性的常用方法 硝酸酯耐药现象呈剂量和时间依赖，以及短时间内易于恢复等特点。克服耐药性常采用如下偏心给药方法：(1)小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供8～12 h的无药期。(2)每天使用l2 h硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。(3)偏心方法口服硝酸酯，保证8～12 h的无硝酸酯浓度期(nitrate free interval)或低硝酸酯浓度期(nitrate low interval)，给药方法可参考表2。上述方法疗效确切，在临床中使用最为广泛。 有研究表明，巯基供体类药物、β受体阻滞剂、他汀、ACEl或ARB以及肼苯哒嗪等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时其又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。在无硝酸酯覆盖的时段可加用β受体阻滞剂，钙通道阻滞剂等预防心绞痛和血管反跳效应，心绞痛一旦发作可临时舌下含服硝酸甘油等予以终止。 表2避免硝酸酯耐药性的偏心给药方法药物名称 给药方法硝酸甘油静脉滴注 连续静滴l0～12 h后停药，空出l0～12 h的无药期透皮贴片 贴敷l0～12 h后撤除，空出l0～12 h的无药期硝酸异山梨酯静脉滴注 连续静滴l0～12 h后停药，空出l0～12 h的无药期口服平片 每天3次给药，每次间隔5 h或每天4次给药，每次给药间隔4 h口服缓释制剂 每天2次给药，每次间隔7～8 h5-单硝酸异山梨酯口服平片 每天2次给药间隔7～8 h口服缓释制剂 每天l次给药硝酸酯的不良反应(1)头痛：是硝酸酯最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性，如将初始剂量减半后可明显减少头痛的发生率，大部分患者服药l～2周后头痛可自行消失。阿司匹林亦可使之有效缓解。头痛的消失并不意味着抗心肌缺血效应的减弱或缺失。(2)面部潮红。(3)心率加快。(4)低血压：可伴随出现头晕、恶心等。(5)舌下含服硝酸甘油可引起口臭。(6)少见皮疹。(7)长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症。硝酸酯的禁忌证 (1)对硝酸酯过敏。(2)急性下壁伴右室心肌梗死。(3)收缩压

心绞痛是由于病人的冠状动脉供血不足，使其心肌出现急剧的、暂时的缺血、缺氧所引起的临床综合征，其表现为病人在劳累或情绪激动时出现心前区疼痛，这种疼痛一般可持续数分钟，在病人休息或服用硝酸甘油(或速效救心丸等)后，即可缓解或消失。用于缓解心绞痛的“硝酸甘油”、“速效救心丸”或“消心痛”等药物，通常被病人称为“救心药”。但如果病人对“救心药”使用不当，就难以发挥其急救的作用。 为了便于病人正确掌握使用“救心药”的方法，专家编了一首共24个字的歌诀，即：药物要“新”，防止“上瘾”，先嚼后含，讲究姿势，事不过三，药不离身。 药物要“新” 药物要“新”是指病人随身携带的“救心药”要及时更换，不能失效。一般“救心药”的有效期是一年。一时发现这些药物变软、变粘、变色或破碎时，应立即更换，以免在急救时无效而影响治疗。防止“救心药”失效最简单的方法是，病人可每2～3个月内检查一次“救心药”，若将其放在舌下含服后无昔日特有的“麻辣感、烧灼感、透心感”或“苦辣味”，则说明药物已失效，应及时更换。 防止“上瘾” 防止“上瘾”是指病人服用“救心药”要防止成瘾。若病人在突然停用某种“救心药”(或改用别的药物)以后的24小时内，出现小腿肌肉酸胀、抽动，即表明该病人对此种“救心药”已上瘾。病人若要防止对某种“救心药”上瘾，可采用两种急救药交替使用的方法。对于已经“上瘾”的药物，病人可以采取缓慢停药的方法加以戒断。先嚼后含 “先嚼后含”是指病人在使用“救心药”时应采取先嚼碎药片，再将之放于舌下含服的办法。这样，可以加快舌下粘膜对药物的吸收，从而使“救心药”能够高浓度地迅速到达心脏。这种方法比普通的服药方法见效快，疗效好。 讲究姿势 “讲究姿势”是指病人在服“救心药”时要取坐姿。因为，如果病人站着服“救心药”，其头部位置较高，常常会因为周身血管扩张而导致脑供血不足，引起晕厥;如果病人躺着服药，由于心脏的位置较低，体内大量的血液会回流到心脏，反而加重心脏的负担，使病人的心绞痛症状不易缓解。 事不过三 “事不过三”是指病人在出现心绞痛的症状后，反复服用“救心药”不应超过三次。在“救心药”有效的情况下，病人在服药数分钟后，疼痛症状即可缓解。若病人在服“救心药”后，其疼痛得不到缓解，则应在5～10分钟后再服一次。病人在如此重复服药2～3次后，其疼痛仍不能缓解，就要考虑其患的不是心绞痛，而是心肌梗死或其他病症，应立即去医院诊治。因此，“事不过三”应是常用“救心药”者的座右铭。 药不离身 “药不离身”是指病人应随身携带“救心药”。白天，病人应把“救心药”固定放置在掏取方便的衣袋里(以内侧上衣袋为佳);晚上，病人睡觉时，应把“救心药”放在枕侧易取之处，以便在急用时伸手可得。