风湿免疫科

2009年3月，在中国著名肾脏病学家、中国医师协会肾脏内科分会会长、北京协和医院李学旺教授的发起下，中国原发性肾病综合征（INS）治疗专家共识协作组成立。全国共14家大型三甲医院的肾内科专家参与了共识的编写。北京大学第一医院肾内科赵明辉教授、上海华山医院肾内科顾勇教授、李学旺教授分别担任局灶节段性肾小球硬化症、膜性肾病和微小病变性肾病综合征三个小组的组长，历经1年时间，5次大型讨论会和审稿会，查阅了大量的国内外最新文献，汇集了广泛的专家意见，终于完成了《中国原发性肾病综合征治疗专家共识》。这是我国首部系统介绍原发性肾病综合征临床治疗的中国专家共识，为我国的肾内科医生临床治疗原发性肾病综合征提供了非常实用的指导意见。本共识全文将在今年4月正式由人民卫生出版社出版。现将共识的精编摘要先行刊登，以飨读者。肾病综合征概述肾病综合征是各种肾小球疾病引起的临床综合征。定义为：大量蛋白尿33.5g/d；低白蛋白血症，血浆白蛋白<30g/L；常伴程度不等的水肿和高脂血症，大量蛋白尿和低白蛋白血症为诊断必需条件。成人原发肾病综合征中主要的病理类型依次为膜性肾病（MN）、局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）和微小病变性肾病综合征（MCD），具体病因尚不明。在仔细排除继发因素（包括遗传因素）后，才能诊断原发肾病综合征。原发性肾病综合征治疗专家共识微小病变性肾病综合征MCD典型临床表现是肾病综合征，仅15%左右伴镜下血尿，一般无持续性高血压和肾功能减退，发展到终末期肾病（ESRD）不多见。因为肾上腺皮质激素治疗能明显提高患者早期达到完全缓解的比例，为治疗首选。泼尼松1mg/kg·d（最大不超过80mg/d），约76%患者在治疗8周达到完全缓解，最长可观察到16周。治疗期间要注意肾上腺皮质激素剂量的调整，之后每2~4周减少原使用量的10%，15mg/d以下时减量应更加缓慢，以减少复发。对于肾上腺皮质激素依赖或反复复发患者，可以以泼尼松1mg/kg·d、环磷酰胺2mg/kg·d联合治疗12~16周。若该治疗不能维持患者长期缓解，或对于有糖皮质激素使用禁忌和糖皮质激素抵抗患者，使用环孢素治疗。起始剂量3.5~4mg/kg·d，滴定谷浓度在100~200ng/ml，4~6月后，如果出现部分缓解或完全缓解，则开始缓慢减量，每1~2月减0.5mg/kg·d，疗程至少1年，可以小剂量（1~1.5mg/kg·d）长期维持。联合使用小剂量糖皮质激素（泼尼松0.5mg/kg·d或以下）可以提高缓解率。如果无效，应停用环孢素，重复肾活检核查诊断后，依次考虑他克莫司（FK506）、吗替麦考酚酯（MMF）和硫唑嘌呤。为减少激素依赖患者对肾上腺皮质激素的依赖程度以及对环孢素抵抗的患者，可试用FK506，起始剂量0.05~0.1mg/kg·d，滴定谷浓度5~10ng/ml，4~6月后，如果出现部分缓解或完全缓解，则开始缓慢减少剂量。其临床使用经验仍需积累。对上述治疗无效的患者，可以试用MMF或硫唑嘌呤。局灶节段性肾小球硬化症FSGS是以局灶节段分布的肾小球硬化为基本病理改变的一组肾小球疾病，病因包括原发性、继发性和遗传性三大类，病理上分型为：塌陷型、尖端型、细胞型、门部型和非特异型。FSGS患者中，100%有不同程度的蛋白尿，60%以上为肾病综合征，约50%存在不同程度的血尿，1/3起病时伴有高血压、肾功能不全，常有肾小管功能受损表现。对于持续肾病综合征，若不予以治疗，在5～10年内将有超过50%的患者进入ESRD。由于单独使用肾上腺皮质激素治疗患者完全缓解率低，长期大剂量（泼尼松1mg/kg·d）使用常伴有糖皮质激素明显副作用，首选治疗方案是大剂量糖皮质激素（泼尼松1mg/kg·d）联合环磷酰胺或者小剂量糖皮质激素（泼尼松<0.5mg/kg·d）联合环孢素A治疗。对于环孢素A治疗无效的患者，他克莫司（0.05~0.1mg/kg·d，血药谷浓度5~10ng/ml）可能有效。对于糖皮质激素依赖、反复复发者，环磷酰胺、环孢素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（1~2g/d，3~6月）可能有利于延长维持缓解时间。上述治疗无效的患者，可以试用立妥昔单抗或血浆置换。膜性肾病大部分膜性肾病患者表现为肾病综合征，其余患者为非肾病范围内蛋白尿。50%的患者可有镜下血尿，罕见有红细胞管型或肉眼血尿。大部分患者血压正常。大多数患者起病初肾功能正常，通常肾功能不全进展比较缓慢。膜性肾病的自然病程差异较大，部分患者自然缓解，部分患者则进展至ESRD。血肌酐正常、蛋白尿持续小于4g/d为低危患者；血肌酐正常或基本接近正常、尿蛋白为4~8g/d为中危患者；肌酐不正常或持续恶化、尿蛋白>8g/d者为高危患者。对于中、低危患者，可考虑仅应用非免疫抑制治疗。对于高危患者，则需要积极的免疫抑制治疗。单独使用糖皮质激素治疗不能有效提高完全缓解率，也不能改善肾脏长期存活。免疫抑制治疗首选糖皮质激素与烷化剂的联合使用；对足量糖皮质激素有顾虑或者有糖皮质激素禁忌证时，可用环孢素或环孢素与小剂量糖皮质激素联合治疗，其疗效相当；环孢素缓慢减量后，小剂量（1~1.5mg/kg·d）长期维持可以避免复发。FK506在缓解蛋白尿和保护肾功能方面也有一定效果，其治疗方案仍待经验积累后方可确定。霉酚酸酯对短期减少尿蛋白可能有些作用，因缺乏更多有效性证据，仅在上述治疗无效时考虑。硫唑嘌呤不能提高IMN患者蛋白尿的总体缓解率，亦不能提高肾脏长期生存率，不推荐作为膜性肾病的常规免疫抑制治疗制剂

【概述】脂肪组织有炎症细胞浸润称为脂膜炎。引起脂膜炎的因素很多，如外伤、冷热刺激、局部组织缺血等。此外，许多疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）、硬皮病、皮肌炎、麻风、结核与结节病等亦可继发脂膜炎。有些脂膜炎病因不明、称为原发性脂膜炎。脂膜炎的组织病理学特征是：早期为脂肪细胞变性，坏死和炎症细胞浸润，伴有不同程度的血管炎症改变；继之出现以吞噬脂肪颗粒为特点的脂质肉芽肿反应，可有泡沫细胞、噬脂性巨细胞、成纤维细胞和血管增生等；最后皮下脂肪萎缩纤维化和钙盐沉着。受累的皮肤反复发生红斑、时有压痛、并有水肿性皮下结节。损害呈多发性、对称性、成群分布，最常受累的部位是双下肢。常伴全身不适、发热与关节疼痛。亦可出现恶心、呕吐、腹痛、体重下降、肝脾肿大及其它内脏损害。其病程有很大差异，主要取决于受累器官的情况。只有皮肤表现者，常多年缓解与恶化交替出现；有内脏器官炎症者，预后差，死亡率高。本病好发于女性，约占75%，见于任何年龄，但以30~50岁为最多见。具有复发性和非化脓性特征。又称韦伯病（Weber-Christiandisease）。【临床表现】1．症状与体征：临床上呈急性或亚急性经过，以反复全身不适、关节痛、发热、皮下结节为特征。根据受累部位，可分为皮肤型和系统型。（1）：皮肤型：病变只侵犯皮下脂肪组织，而不累及内脏，临床上以皮下结节为特征，皮下结节大小不等，直径一般1~4cm，亦可大至10cm以上。在几周到几个月的时间内成群出现，呈对称分布，好发于股部与小腿，亦可累及上臂，偶见于躯干和面部。皮肤表面呈暗红色，带有水肿，亦可呈正常皮肤色，皮下结节略高出皮面，质地较坚实，可有自发痛或触痛。结节位于皮下深部时，能轻度移动，位置较浅时与皮肤粘连，活动性很小。结节反复发作，间歇期长短不一。结节消退后，局部皮肤出现程度不等的凹陷和色素沉着，这是由于脂肪萎缩，纤维化而残留的萎缩性疤痕。有的结节可自行破溃，流出黄色油样液体，此称为"液化性脂膜炎"(Liquefyingpanniculitis)。它多发生于股部和下腹部，小腿伸侧少见。愈后形成不规则的疤痕。约半数以上的皮肤型患者伴有发热，可为低热、中度热、或高热，热型多为间歇热或不规则热，少数为弛张热。通常在皮下结节出现数日后开始发热，持续时间不定，多在1~2周后逐渐下降，可伴乏力、肌肉酸痛、食欲减退，部分病例有关节疼痛，以膝、踝关节多见，呈对称性、持续性或反复性，关节局部可红肿，但不出现关节畸形。多数患者可在3~5年内逐渐缓解，预后良好。（2）：系统型：除具有上述皮肤型表现外，还有内脏受累。内脏损害可与皮肤损害同时出现，也可出现在皮损后，少数病例广泛内胖受损先于皮损出现。各种脏器均可受累，包括肝、小肠、肠系膜、大网膜、腹膜后脂肪组织、骨髓、肺、胸膜、心肌、心包、脾、肾和肾上腺等。系统型的发热一般较为特殊，常与皮疹出现相平行，多为驰张热，皮疹出现后热度逐渐上升，可高达400C，持续1~2周后逐渐下降。消化系统受累较为常见，出现肝损害时可表现胁痛、肝肿大、脂肪肝、黄疸与肝功能异常。侵犯肠系膜、大网膜、腹膜后脂肪组织，可出现腹痛、腹胀、腹部包块、肠梗阻与消化道出血等。骨髓受累，可出现全血细胞减少。呼吸系统受累，可出现胸膜炎、胸腔积液、肺门阴影和肺内一过性肿块。累及肾脏可出现一过性肾功能不全。累及中枢神经系统可导致精神异常或神志障碍。本型预后差，内脏广泛受累者可死于多脏器功能衰竭，或上消化道等部位的大出血或感染。2．实验室检查：多为非特异改变。可出现血沉显著加快。血象可出现白细胞总数轻度增高，嗜中性粒细胞核左移，后期因骨髓受累可有贫血、白细胞与血小板减少。如肝肾受累可出现肝肾功能异常，可有血尿和蛋白尿。有的可有免疫学异常如免疫球蛋白增高、补体降低和淋巴细胞转化率下降。血清与尿淀粉酶，血清脂酶和α1-抗胰蛋白酶正常，这可与继发于胰腺疾病的脂膜炎鉴别。【诊断要点】1．临床特征：（1）好发于青壮年女性；（2）以反复发作与成批出现的皮下结节为特征，结节消退后局部皮肤出现程度不等的凹陷和色素沉着；（3）常伴发热、关节痛与肌痛等全身症状；（4）当病变侵犯内脏脂肪组织，视受累部位不同，出现不同症状。内脏广泛受累者，可出现多脏器功能衰竭、大出血或并发感染。2．病理诊断：皮肤结节活检，其组织病理学改变是诊断的主要依据，它可分为三期：（1）第一期（急性炎症期）：在小叶内脂肪组织变性坏死，有中性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞浸润，部分伴有血管炎改变。（2）第二期（吞噬期）：在变性坏死的脂肪组织中有大量巨噬细胞浸润，吞噬变性的脂肪细胞，形成具有特征性的"泡沫细胞"。（3）第三期（纤维化期）：泡沫细胞大量减少或消失，被纤维母细胞取代；炎症反应被纤维组织取代，最后形成纤维化。根据以上临床及组织病理学特点可以作出诊断，但需与以下几种疾病鉴别：（1）结节性红斑：亦可发生对称性分布的皮下结节，但结节多局限于小腿伸侧，不破溃，3~4周后自行消退，愈后无萎缩性疤痕。全身症状轻微，无内脏损害。继发于其它系统性疾病（如白塞病等）者，则伴有相关疾病的症状。病理表现为间隔性脂膜炎伴有血管炎。（2）硬红斑：主要发生在小腿屈侧中下部，疼痛较轻，但可破溃形成难以愈合的溃疡。组织病理学表现为结核结节或结核性肉芽肿，并有明显血管炎改变。（3）组织细胞吞噬性脂膜炎：亦可出现皮下结节、反复发热、肝肾功能损害、全血细胞减少及出血倾向等，但一般病情危重，进行性加剧，最终死于出血。组织病理学变化可出现吞噬各种血细胞及其碎片的所谓“豆袋状”组织细胞，这可与本病鉴别。（4）结节性多动脉炎：常见的皮肤损害亦是皮下结节，其中心可坏死形成溃疡，但结节沿动脉走向分布，内脏损害以肾脏与心脏最多见，外周神经受累十分常见。核周型中性粒细胞胞浆抗体（P-ANCA）与乙肝表面抗原阳性具有诊断价值，病理证实有中小动脉坏死性血管炎，动脉壁有粒细胞与单核细胞浸润。（5）皮下脂膜样T细胞淋巴瘤：表现高热、肝脾肿大、全血细胞减少及出血倾向，与系统型结节性脂膜炎极其相似。但脂肪组织中有肿瘤细胞浸润，均为中小多形T细胞，中扭核及脑回状细胞核具有重要诊断价值，常有反应性吞噬性组织细胞出现。免疫组化CD45RO和CD4阳性，而CD20阴性。（6）恶性组织细胞病：与系统型结节性脂膜炎相似，表现高热、肝脾肿大、全血细胞减少、红斑、皮下结节等，但组织细胞异形性明显，并可出现多核巨异常组织细胞，病情更为凶险，预后极差。（7）皮下脂质肉芽肿病：皮肤损害结节或斑块，0.5~3cm，大者可达10~15cm，质较硬，表面皮肤呈淡红色或正常皮色，轻压痛，分布于面部、躯干和四肢，以大腿内侧常见，可持续0.5~1年后逐渐隐退，且不留萎缩和凹陷。无发热等全身症状。早期的病理改变为脂肪小叶的包性炎症，有脂肪细胞变性坏死，中性粒细胞、组织细胞和淋巴细胞浸润，晚期发生纤维化，组织内出现大小不一的囊腔。本病好发于儿童，结节散在，消退后无萎缩和凹陷，无全身症状，有自愈倾向。（8）类固醇激素后脂膜炎：风湿热、肾炎或白血病的儿童短期内大量应用了糖皮质激素，在糖皮质激素减量或停用后的1~13天内出现皮下结节，结节0.5~4cm大小不等，表面皮肤正常或充血，好发于因应用糖皮质激素而引起的皮下脂肪积聚最多部位，如颊部、下颌、上臂和臀部等处，数周或数月后可自行消退，无全身症状，如激素加量或停用后再度应用也可促使结节消退。多数病例无全身症状。组织病现可见病变在脂肪小叶，有泡沫细胞、组织细胞和异物巨细胞浸润及变性的脂肪细胞出现并见针形裂隙。本病无特殊治疗，皮损可自行消退而无瘢痕。（9）冷性脂膜炎：本病是一种由寒冷直接损伤脂肪组织引起的一种物理性脂膜炎，表现为皮下结节性损害，多发生于婴幼儿，成人则多见于冻疮患者或紧身衣裤所致的血循环不良者。本病好发于冬季，受冷数小时或3天后于暴露部位如面部和四肢等处出现皮下结节，直径2~3cm，也可增大或融合成斑块，质硬、有触痛、呈紫绀色，可逐渐自行消退而不留痕迹。主要病理变化为急性脂肪坏死。（10）其他：还需同胰腺性脂膜炎（胰腺炎和胰腺癌）、麻风、外伤或异物所致的皮下脂肪坏死等相鉴别。此外尚须排除a1抗胰蛋白酶缺乏脂膜炎，类固醇类激素后脂膜炎等。【治疗方案与原则】目前尚无特效治疗1.一般治疗：首先应去除可疑病因，如消除感染灶，停用可疑的致病药物。适当选用抗生素控制感染。可随意运动，但应避免受累部位创伤。不需要特殊的饮食。2.药物治疗：（1）非甾体抗炎药（NSAIDS）：①阿斯匹林：主要用于退热及减少血栓素A2的产生。常用剂量300~600mg每天4~6次，不得超过4g/天，餐时或餐后服用。3~5天后才能明显见效，最大的抗炎作用一般在2~4周内达到。有肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症，出血性疾病与哮喘者禁用。孕妇慎用。②吲哚美辛（消炎痛）：详见强直性脊柱炎诊疗指南。在开始治疗的头几天可引起头痛，但如初始剂量减半，随后增加，有时可避免此副作用。如与阿斯匹林、丙磺舒或甲氨蝶呤合用，可增加其相关毒性；与肼苯达嗪、卡托普利及b受体阻滞剂等降压药合用，可降低其降压作用；与速尿和噻嗪类利尿剂合用可减少其利尿作用。孕妇应用此药通常是安全的。③其它NSAIDS；详见类风湿关节炎诊疗指南。（2）肾上腺皮质激素（如强的松）：在病情急性加重时可选用。常用剂量为每天40mg~60mg，可一次或分2~3次服用，当症状缓解后2周逐渐量。凡有病毒感染、消化性溃疡、肝功能不全、皮肤霉菌感染或结核者禁用。孕妇通常是安全的。（3）免疫抑制剂：较常用的有硫唑嘌呤、羟氯喹或氯喹、反应停、环磷酰胺、环孢素与霉酚酸脂等。①硫唑嘌呤：常用剂量，每天50~100mg，可1次或分2次服用。最好先1mg/kg/d连用6~8周加量，最大剂量不得超过2.5mg/kg/d。如与血管紧张素转化酶抑制剂合用可引起严重白细胞减少症。对肝、肾与血液学均有一定毒性，故应定期查血常规和肝肾功能。妊娠期不宜服用。②氯喹或羟氯喹：氯喹常用剂量为0.25/天一次；羟氯喹为200mg每天1~2次，见效后改为每天100~200mg长期维持治疗。长期服用要警惕视网膜病变与视野改变，要每半年作一次眼科检查。③环磷酰胺：常用剂量为2.5~3mg/公斤/天，分3~4次口服；重症者可500~1000mg/m2/次，每2~4周静滴一次。严重骨髓抑制者或孕妇禁用。要定期查血常规和肝肾功能，并注意预防出血性膀胱炎的发生。④环孢素A：常用剂量为2.5~4mg/公斤/天，分2~3次服用。难以控制的高血压禁用，孕妇慎用。⑤反应停（沙利度胺）：常用剂量为每天100mg~300mg，晚上或餐后至少一小时服用，如体重少于50kg，要从小剂量开始。由于有致胎儿畸形作用，孕妇禁用。总之，在急性炎症期或有高热等情况下，一般用肾上腺皮质激素配合NSAIDS治疗，有明显疗效。对系统型的患者，特别是重症病例，可在上述治疗的基础上，加用1~2种免疫抑制剂，并根据内脏受累情况进行相应的处理，同时加强支持疗法。

强直性脊柱炎好发于青年男性，表现为慢性腰背痛、臀部、大腿、足跟痛，休息后加重，活动后减轻。病程长者可出现脊柱竹节样变、骶髂关节破坏，严重者出现脊柱融合、骶髂关节融合、驼背等。还可以并发眼炎、肠炎。早发现、早治疗可以延缓病情，尽量避免出现以上情况。