心胸外科

就这两天，我管过的患者打电话来咨询，是一个二尖瓣置换术后半年的患者，术后恢复一直都还好，最近这边天气变化快，忽冷忽热的，就感冒了，自诉感觉累，出现下肢浮肿，吃了感冒药效果也不太好，电话中告诉她去当地医院就诊，因为心脏病人对感冒很敏感，心功能下降很严重，别不当回事，结果今天家属再次打电话过来说患者全身浮肿，心悸严重，在抢救中......自我感觉还是有不少术后的患者不是很在意感冒之类的小病，但是就是这些小问题，如果不能正确及时的处理，也许前期所做的努力就都白费了，引以为戒！

华法林抗凝治疗与生育阜外医院 外科 董超 怀孕后，人体内有关循环系统的显著变化有三个：一是循环血量增多，二是心脏负担加重，三是血液凝固能力增强。因此，对于心脏内植入人工机械瓣膜或有深静脉血栓的孕妇来说，在此期间的抗凝治疗显得尤为重要。如果抗凝治疗不得当，轻可导致胎儿流产，重可造成母子双亡。抗凝治疗对妊娠和生育的影响主要体现在三个方面。1. 抗凝剂对胎儿的致病性；2. 抗凝治疗导致的胎盘出血，包括妊娠过程中微小的多发的胎盘出血或大出血及生产过程中的出血；3. 抗凝剂对胎儿凝血系统的影响。 应用华法林进行抗凝治疗病人的妊娠与生育问题是一个比较复杂的问题。目前临床上可以使用的抗凝剂有两种，即维生素K拮抗剂和肝素。常用的维生素K拮抗剂包括华法林（苄酮香豆素）和新抗凝（醋硝香豆素）。华法林是一种人工合成的药物，是香豆素类药物中应用最广的。 肝素分两种，普通肝素和低分子肝素。普通肝素半衰期短，其抗凝效果可以被鱼精蛋白中和，价钱便宜。低分子肝素的半衰期长，抗凝效果更好，但其作用不能被鱼精蛋白中和，且价钱贵。 肝素的特点是：1. 分子量大，不论是普通肝素还是低分子肝素，都不会透过胎盘屏障，因此对胎儿无影响；2. 可能导致可恢复性骨质疏松、脱发或肝素诱导的血小板减少；3. 人们对于肝素防止机械瓣膜血栓生成的有效性尚有一定分歧，也就是说，其有效性尚未被充分肯定。对于机械瓣的病人使用低分子肝素进行抗凝治疗，美国联邦食品及药物管理局（FDA）提出了特别警告并要求慎重行事。美国心脏病协会在其指南中建议，使用人工机械瓣膜的孕妇，如果进行肝素替代华法林治疗，普通肝素应该静脉或皮下注射，病人部分活化的凝血活酶时间（aPTT）应保持在对照值的两倍。如果使用低分子肝素，应12小时皮下注射一次，给药4小时后，抗凝血因子Xa (英文为antiXa) 水平在0.7U/ml至1.2U/ml。 华法林的特点是：1. 分子量小，可以透过胎盘屏障；2. 可以导致胎儿畸形，主要是颌面部的骨骼中线发育不良，如唇裂、腭裂、鼻梁塌陷等，发生在妊娠开始后3个月内，即胎儿形成的阶段。据报道，畸形出现的概率是6%左右，且与华法林的剂量有关。如果在每天5毫克以下，发生率就不高。中国人多在此剂量以下。3. 可以导致胎儿内出血，尤其是出生后。 无论何种抗凝药物，妊娠期使用，都有导致胎盘出血的可能。抗凝治疗的孕妇发生流产的主要原因被认为是胎盘出血。 临床上，使用人工机械瓣膜的孕妇，其抗凝治疗有三种方案。第一种是妊娠第6周到第12周用低分子肝素抗凝，然后改用华法林。第二种是全程肝素抗凝。第三种是全程华法林抗凝。如果仅仅是胎儿面临问题或危险，母亲的安全得到保障，那么母亲还可以再次怀孕。如果母亲面临危险，则胎儿一定也面临同样的危险。因此，我个人的意见倾向于全程华法林抗凝治疗，产前肝素替代。 胎儿肝脏内的凝血因子生产系统不成熟，其血液内维生素K依赖的凝血因子少，胎儿肝脏对华法林的代谢也慢。同时，在生产过程中，产道甚至产钳对胎儿头部的挤压和创伤作用可能导致胎儿颅内小的出血灶。母亲治疗剂量的华法林就可造成胎儿华法林过量，致产后胎儿颅内出血。因此，产前一至二周开始，应该用肝素替代华法林抗凝治疗，使母亲及胎儿体内华法林的作用消失。一般应选择剖腹产，以减少对胎儿头部的创伤。禁止使用产钳。应该避免硬膜外麻醉而使用全麻，防止腰麻可能造成的椎管内血肿，导致截瘫。术后要立即开始华法林抗凝。华法林基本上不进入乳汁，所以产后可以放心哺乳。 使用人工机械心脏瓣膜的妇女，其妊娠和生育是一个重大的问题，关系到母子的安危。如果计划怀孕、生育，尽量在瓣膜替换手术时使用生物瓣，从根本上避开这个问题。妊娠不会加速生物瓣的损毁过程。有房颤的病人，即便使用生物瓣，仍然需要华法林抗凝治疗。如果必须使用机械瓣，应选择血流动力学效果好的双叶机械瓣。已经使用了机械瓣的病人，一定要在怀孕前向专业医师咨询，了解其过程，知晓其风险，寻求最适合病人具体情况的方案。如果选择服用华法林，剂量最好控制在每天5毫克以下，必要时可加用阿司匹林。 这件事情的确有一定的风险，无论对母亲还是胎儿。请务必认真对待。 华法林对于男性的生育功能没有影响。

华法令的英文名称Coumadin，中文翻译：华法令、华法林。化学结构：3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。它的作用机制一是通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。二是华法林在抗凝的同时，还同时抑制抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成。通俗点讲，华法林是通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林本身没有溶栓作用。华法令的抗凝作用并不是在口服后马上起效的。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天。在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值，因此妊娠妇女慎用华法令。但人乳汁中未发现有华法林存在，因此不影响哺乳。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。使用华法令最为关键的是调整合适的剂量。华法林的剂量反应（国际标准化比值INR）关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。按照理论来说，华法令影响与外源性凝血系统有关的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性，因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。但是，临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源，每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较和进行标准化，不便于临床诊断和用药监测。因此，临床上使用标准化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的因子II水平才会明显减低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6~8h），应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT（INR）主要反映血浆因子VII的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。对于首次剂量和何时停用肝素也是很有讲究的。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现皮肤坏死等并发症。急性抗栓应首先使用低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。下面介绍一下华法令的用药和剂量调整技巧和经验。华法令使用的目标INR值为2.0~3.0为好。大于75岁的老年人和出血的高危患者，应从2~2.5mg开始，每天一次口服，目标INR可以维持在1.6~2.5。华法林的初始剂量一般建议为3mg，不推荐更大的起始剂量，因为大的起始剂量意味着超过了许多病人的维持剂量，要从大剂量逐步减达至达到目标INR的较小剂量，这样不但风险增大，还增加了调整剂量的难度，被迫每天测定INR。也不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致皮肤坏死等血栓合并症。用药前常规测定INR，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。经验证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数，这会增加病人的心理负担和经济负担。根据INR值确定下次服用的华法令剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法令的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5~1mg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5~4.0，可以暂时不调整剂量，3~7天再查INR。INR测定也不宜过勤。影响INR的因素有许多，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化，因此为保证用药的安全和有效，必须对病人的生活和用药提出指导意见。如果病人认知有问题，用药必须由身边的监护人或者护理人员掌握，应避免发生吃错药的情况。当有影响用药反应的因素存在时，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法令的药代动力学。这些药物有：（一）广谱抗生素：抑制肠道菌群，使体内维生素K含量下降，增强口服抗凝药物的疗效；（二）抗血小板药物如阿司匹林：可与口服抗凝药物有协同作用，出血副作用增加；（三）水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，使血浆华法令的浓度增高，作用增强；（四）水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝脏药酶减少华法令的肝脏代谢，使口服抗凝药物的作用增强；（五）巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等因诱导肝药酶，增加华法令的代谢，使其作用减弱；（六）口服避孕药物有可能增加凝血活性，使华法令的作用减弱。食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法令的疗效。肝功能不全使VK依赖的凝血因子合成障碍，对华法令的反应增强。高代谢状态，如甲状腺功能亢进，增加凝血因子的代谢，增强华法令的疗效。维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效，从而降低抗凝作用。为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含VK的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。药物对华法林的影响举例如下：老年人对消旋异构体R的清除略低于年青人，而异构体S的清除不受年龄影响。大于60岁的老年人对华法令的抗凝反应比PT/INR显示的要强，适当减量可产生一样的抗凝效果。华法林的应用应该严格掌握适应症，排除可能的禁忌症，多数情况应停用阿司匹林。应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史，尤其需要了解是否存在出血的高危因素，如未控制的高血压、既往脑外伤或者脑出血病史、近期活动性溃疡病等。用药前应常规检查血常规，尿和便常规和潜血，必要时进行其他相关检查，如脑CT检查和胃镜检查等。华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测INR条件的地方不要用华法林抗凝。固定小剂量不监测使用华法林，国外的研究证明这种方法抗凝效果差，但是出血风险并不会降低。INR增高或出血的情况如何处理呢？一下方法供参考：据观察，INR中度升高（4.0~10.0），1.0~2.5mg维生素K1口服，可在24小时内使升高的INR迅速下降。1．如果INR大于目标值，但小于5.0，无出血，又不需要快速恢复INR（如手术），那么可只减少剂量或停药一次，INR恢复目标值后减量应用；轻度INR升高甚至不用减量。2． 如INR在5.0以上，小于9.0，没有明显出血，有两种处理方法：一种方法是，如果没有其它引起出血的危险因素，停华法林1~2次，INR恢复到目标值后，重新减量口服；如病人存在出血的其它的危险因素，应在停一次华法林的同时，口服维生素K1 1~2.5mg；如果需要快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服维生素K1 2~4mg，以期使INR在24小时内明显下降，如果仍然很高，可再口服维生素K1 1~2mg。3．如果INR超过9.0，临床没有出血，应口服大剂量的维生素K1 3~5mg，以期在24~48小时内使INR明显降低，如需要可重复口服维生素K1；如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20，那么应静脉注射维生素K1 10mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复一次。停华法林（INR 2.0~3.0）后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。 虽然华法令是应用最为广泛的抗凝剂，但是在以下情况仍被视为使用禁忌症：（1）妊娠华法林可以导致胎儿神经发育畸形和出血，一般情况下，华法令禁用于妊娠或者可能的怀孕的妇女。如确实需要，对此类病人是否应用华法令应根据病情需要和患者的实际情况，慎重权衡利弊。一般早孕6周以内使用华法林对胎儿影响比较小，6~12周禁忌应用华法林，如必须抗凝，应改为肝素或者低分子肝素，12周以后可以使用华法林。（2）近期或打算进行下列手术：1．中枢神经系统2．眼部手术3．大的创伤性手术（3）出血或者出血倾向1．胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道2．血液系统疾病3．视网膜疾病4．脑出血5．颅内动脉瘤6．主动脉瘤或者主动脉夹层7．心包积液8．细菌性心内膜炎（4）先兆流产、先兆子痫和子痫（5）缺乏PT/INR监测设备（6）无监护的老年人、酒精中毒、精神病和病人不配合（7）经常晕厥或不易控制的癫痫，经常摔倒或步态不稳，易引起外伤（8）腰椎穿刺、其他不易控制出血的医疗操作（9）重度高血压或血压不能控制（10）对华法令或其他双香豆素类过敏者（11）从事激烈碰撞运动或是工作环境者