安徽医科大学附属巢湖医院

发作性睡病（narcolepsy, NCP）是一种少见的中枢性睡眠障碍，主要以白天反复发作的无法遏制的睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍为特征。NCP因引起警觉性与肌张力下降，可显著损害患者生活质量，使患儿学习成绩下降、成人失业率增高。患者因为害怕发生交通事故而不能开车，甚至可能不得不放弃工作,并可能发展成抑郁症。NCP患者收入较低但花费较高[1]。本病从发病到确诊通常经历2－10年，需引起高度重视。一、流行病学NCP的平均患病率约0.03%[2]。国内尚无确切统计。香港小范围问卷调查显示患病率为0.02%～0.034%[3]。男女都受累。起病多在5岁之后，典型发病在10～25岁[4]。也有研究显示有两个发病高峰期，分别是15～25岁和30～35岁[5]，40岁以后发病罕见[1]。二、病因及病理学NCP的特征性病理改变是下丘脑外侧区下丘脑分泌素（hypocretin,Hcrt）神经元选择性丧失[4]。这可导致Hcrt分泌减少或缺乏。90%到95%的伴有猝倒的NCP患者脑脊液Hcrt水平测量不到或很低(﹤110 pg/mL) [4]。虽然多数NCP为散发性，但仍有家族性报告。研究表明，患者的一级亲属患病率为1%～2%，是普查人群的10到40倍[5]。同卵双胞胎同时发生NCP的几率达25-32%[5]。伴有猝倒的NCP（1型）与人类白细胞抗原（HLA）亚型DR2/DRB1*15:01和DQB1*06:02密切相关。大约45%的不伴猝倒NCP患者（2型）和几乎所有伴猝倒的NCP患者DQB1*06:02阳性，而普通人群的阳性率只有12%到38% [4]。实际上所有脑脊液Hcrt-1水平低的患者DQB1*06:02阳性，约25%的Hcrt-1水平正常者也可以是阳性。其它HLA亚型也有关联。例如，DQB1*03:01阳性可增加NCP的易感性，而HLA-DQB1*06:01、DQB1*05:01、DQA1*01(不是DQA1*01:02)和DQB1*06:03对NCP具有保护作用[6]。NCP还可能与T细胞受体α基因(TCRA)多态性、肿瘤坏死因子及受体和嘌呤受体P2Y11基因相关[6]。组织蛋白酶H及肿瘤坏死因子超家族成员4基因也是NCP的易感基因[7]。三、临床表现NCP以经典的四联征为特点，即日间过度睡眠伴有不可抗拒的睡意；猝倒；入睡前幻觉；睡眠瘫痪症。在90%的病例，首发症状是嗜睡和睡眠增加，紧接着是猝倒（第一年内是50%，三年内是85%）[5]。睡眠中断也很常见。其它症状包括激进行为、周期性腿动、睡眠呼吸暂停和其它精神症状[8]。REM睡眠行为障碍出现在36-71%的病人，但通常不在早期[9]。1、白天过度嗜睡是主要症状 患者出现反复发作性抑制不住的睡眠需求或陷入睡眠。嗜睡最有可能发生在单调及不需要积极参与的情况下，例如，看电视或开车。即使看似清醒，许多患者失去警觉性，有时会合并某些自动行为，如胡乱书写或用一个完全不同的主题打断谈话。2、猝倒是1型患者最具特征性的特点 猝倒是指反复多次短暂性发作(＜2分钟)的突然肌张力丧失，但意识保留。自发运动如肌肉抽搐或小抽搐 [4]也很常见。猝倒有突出的面部症状，如眼睑下垂、阵发性发作的嘴巴打开和舌头伸出 (称为猝倒面容)。许多情绪性活动可能引起猝倒，那些与欢笑有关的情绪最常见，如哈哈大笑、讲笑话。猝倒发作的频率可变，从每月少于一次至每天几十次乃至上百次不等。然而，如果一个特定的刺激持续存在，连续发作可能合并在一起形成一个看似很长的发作。突然撤出抗猝倒的药物，特别是某些抗抑郁药物，会导致“猝倒状态”，即持续发作 [4]。3、其它特征 33%至80%的患者有入睡前幻觉和/或睡眠瘫痪症。REM睡眠行为障碍，如梦魇和生动的梦境也常见。肥胖是NCP的常见症状。在NCP患者，其它睡眠异常的频率增加，包括睡眠瘫痪症、梦呓、周期性腿动、睡眠呼吸障碍。患者的抑郁和焦虑症状的患病率增加[4]。随着时间推移，40%的患者入睡前幻觉、20%左右患者的猝倒和睡眠瘫痪症可自发缓解。经过治疗，大约80%的患者猝倒可完全停止。四、实验室检查1、多次小睡潜伏期试验（MSLT）和多导睡眠图：MSLT主要用于测量患者的睡眠潜伏期和睡眠发生期快速动眼睡眠（sleep-onset REM sleep, SOREMS）的次数。NCP患者睡眠潜伏期短于8分钟（平均3.1±2.9分钟，短于特发性嗜睡症患者）。患者的SOREMS≥2次。在检测前15天患者必须未使用影响睡眠的药物。睡眠-觉醒节律必须是常规的（在行多导睡眠图前14天，患者每晚至少有7小时在床上）。在行MSLT前一晚，患者必须完成多导睡眠图检查，以排除其它睡眠障碍，提高诊断的特异性[10]。2、CSF的Hcrt值：是诊断NCP 1型的高度特异、敏感的检验。放射免疫法可检测到正常脑脊液中的Hcrt，﹤110 pg/mL时对NCP的诊断具有高度特异性。3、HLA分型：伴有猝倒的NCP患者几乎总是存在HLA DQB1*06:02，但这并不是NCP的诊断标准。在正常人群中，大约25%的白人人口、12%的日本人和38%的黑人DQB1*06:02也阳性。五、诊断NCP的诊断主要依据临床表现、 MSLT 和多导睡眠图结果以及脑脊液Hcrt水平做出。具体诊断标准见表1。表1 NCP的诊断标准（ICSD-3）NCP1型必须符合A和BA病人每日有抑制不住的对睡眠的需求或白天陷入睡眠，发生至少三个月B存在以下一项或两项1.猝倒且平均睡眠潜伏期≤8分钟及MSLT显示SOREMPs≥2个。在之前的夜间多导睡眠图上有SOREMP(在睡眠开始15分钟内)可视为一次MSLT上的SOREMPs2.用免疫反应测量的CSFHcrt-1浓度≤110pg/mL或＜正常受试者平均值的1/3注释1.在幼儿，NCP有时表现为过长的夜晚睡眠或重新出现了之前已经停止的白天小睡2.若临床上强烈怀疑1型NCP，但MSLT表现并不符合B1标准，可重做MSLTNCP2型必须符合A-EA病人发生抑制不住的白天睡眠需求或白天陷入睡眠至少三个月B平均睡眠潜伏期≤8分钟，且MSLT显示SOREMPs≥2个。在之前的夜间多导睡眠图上有SOREMP(在睡眠开始15分钟内)可视为一次MSLT上的SOREMPsC没有猝倒D没有检测CSF的Hcrt-1浓度，或CSF免疫反应性测定Hcrt-1浓度＞110pg/mL或＞正常样本的平均测量值的1/3E这种嗜睡和/或MSLT结果并不能用其它原因更好解释，如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠时相延迟或药物/物质滥用或撤药的效应注释1、如果以后出现猝倒，应重新归入NCP1型。2、在后来若发现CSFHcrt-1浓度≤110pg/mL或＜正常样本的平均值的1/3，应重新归入NCP1型。六、鉴别诊断:1、特发性嗜睡症：特发性嗜睡和NCP在白天睡眠程度、发病年龄和稳定的进展过程很相似，但根据临床和实验室特征可区分。前者表现为典型的夜间睡眠时间长且很少中断、难以清醒和更持久的白天睡眠发作（而不是NCP那种散在的“睡眠发作”）。相对而言，NCP患者有猝倒，且在睡眠和觉醒转换时有REM睡眠元素的入侵。NCP患者MSLT显示更短的睡眠潜伏期以及REM阶段的存在。特发性嗜睡没有猝倒且MSLT没有SOREMPS≥2个。2、其它引起猝倒的疾病：猝倒必须与其它疾病或正常个体中偶尔看到的猝倒样发作相鉴别。在真正的猝倒会经常发作，有明显的频率,并与肌张力减退有关。猝倒应该与下列疾病相鉴别：如低血压、短暂性脑缺血发作、跌倒发作、癫痫发作、神经肌肉疾病、前庭疾病、心理或精神疾病、睡眠瘫痪。癫痫发作很少由情感诱发，即便有，也很少是大笑或开玩笑时。在癫痫发作，患者倒下时会更多发生伤害。以孤立的肌张力丧失为特点的癫痫发作很少发生，且脑电图上会有典型特征。在幼小儿童，猝倒可被误诊为舞蹈或与链球菌感染相关的儿科自身免疫神经精神疾病，特别是在白喉链球菌感染和抗链球菌素抗体水平增高的情况下。3、精神分裂症：精神分裂症患者可有生动的入睡前幻觉，且认为这些经历是真实的。NCP在兴奋剂治疗时，可能发生被害妄想而误为精神分裂症。如果猝倒出现，应先考虑这是NCP的症状，然后再考虑精神分裂症共病的诊断。4、可继发嗜睡的疾病：嗜睡可继发于阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠不足综合征、轮班工作、药物或物质滥用的影响或其它睡眠障碍。这些原因可能导致早期的快速眼动睡眠发作。当猝倒出现，这些疾病并不排除NCP 1型的诊断。睡眠不足综合征不会有猝倒，当睡眠时间充足时可消除白天嗜睡。慢性疲劳综合征和抑郁症可能与NCP类似，但没有典型的MSLT改变。诈病和物质滥用患者应考虑为了获得兴奋剂药物而试图误导临床医生。七、治疗:改变生活方式：NCP的治疗主要是改善患者过度的白天嗜睡和猝倒症状。小憩可以帮助患者恢复精力，应该建议患者有计划地增加白天小憩时间，告知患者应避免选择从事长时间持续工作的行业，避免长时间驾驶等等。病人应避免碳水化合物迅速消耗和减少午餐后瞌睡。对病人和家庭，心理和教育的支持很重要。药物治疗包括针对过度睡眠和预防猝倒两方面。莫达非尼、哌醋甲酯和羟丁酸钠可以作为日间过度嗜睡的一线治疗 [11]。其中，只有莫达非尼和羟丁酸钠完成了随机对照研究。莫达非尼因对下丘脑控制的多巴胺能、组胺能及肾上腺素能神经元均有刺激作用，以此来促进觉醒状态的维持[12]。研究表明，Pitolisant对多种疾病引起的白天过度嗜睡效果良好，可能成为未来第一个上市的组胺H3受体拮抗剂/受体激动剂[13]。猝倒推荐的一线药物是羟丁酸钠、文拉法辛、度洛西汀、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、盐酸阿托西汀（atomoxetine，抗多动症药） [11]。研究表明，γ-羟基丁酸盐与莫达非尼合用疗效好于单用莫达非尼[14]。但由于其成瘾性强，临床上应慎用。三环类抗抑郁药如氯丙米嗪和普罗替林是有效的的抗猝倒药物，但因其抗胆碱能的不良反应，使用受限[11]。瑞波西汀和马吲哚（mazindol）也有同样的抗猝倒作用 [15]。免疫疗法（血浆置换、免疫抑制治疗）对NCP无效[16]。最初静脉注射免疫球蛋白治疗是有疗效的[17]，但也有研究显示对症状及Hcrt浓度没有影响[18]。参考文献[1] Jennum P, Ibsen R, Petersen ER, et al. 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一、定义特发性嗜睡症（Idiopathic Hypersomnia，IH）是指夜间睡眠结构正常而白天睡眠时间过多，并可能伴夜间睡眠持续时间过长的状态[1]。它是一种中枢性嗜睡障碍[1]，又名特发性中枢神经系统过度睡眠[2]。自20世纪60年代首次报道以来，曾被命名为“原发性发作性睡病”、“非快速动眼发作性睡病”、“功能性过度睡病”等[3]。二、临床表现本病多发生在青少年期，平均发病年龄是16～21岁，男女发生率大致相当[3]。尽管有报道14%的IH可自发缓解，但这种睡眠障碍在严重性和持久性上大体稳定[2]。IH的特征是睡眠过多。表现为：①过度日间瞌睡。患者可在主要觉醒期内在坐着或枯燥无味的情况下睡着，且无猝倒发作，至多伴随一个睡眠发生性REM睡眠期[2]。小睡一般都很长，经常大于60分钟，但46%～78%的病人认为醒后精力没有恢复[4]。②夜间睡眠时间过长。通常晚上睡眠持续时间超过9.5小时，极端病例一次可睡眠20小时[4]。患者入睡很快，睡眠效率高（平均90～94%）[2]。清晨觉醒困难，被唤醒时常表现烦躁。③长而严重的睡眠惰性。睡眠惰性是指睡眠-觉醒转换时，清醒维持困难，表现为动作不协调，行为不恰当，记忆力减退，定向力障碍，精神混乱及感觉站立不稳。IH患者的睡眠惰性长而严重，表现为难以唤醒，伴醒后重复再睡、易怒、自动行为和意识模糊，可持续数分钟到数小时[2]。它也可发生在白天小睡后醒来时[5]。睡眠惰性可见于36～66% IH患者[2]，具有很高的特异性。少数IH患者可伴有自主神经症状，包括直立性低血压、血管性头痛、温度调节感觉异常、外周血管主诉（雷诺现象）和晕厥。睡眠瘫痪症和入睡前幻觉也有报道，但频度不确定（4%～40%）[5]。三、诊断目前对IH的诊断主要依靠临床表现和诊断性睡眠测试，包括多次小睡睡眠潜伏期试验（MSLT）、多导睡眠图（PSG）和手腕体动仪检查[1,2]。MSLT主要用于测量患者的睡眠潜伏期和睡眠发生性快速动眼睡眠（sleep-onset REM sleep, SOREMS）的次数。其具体测试方法是在日间每隔2小时安排患者20分钟的睡眠，共4－5次。睡眠潜伏期越短，说明患者的困倦程度越高。IH患者由MSLT测定的睡眠潜伏期为8分钟左右（7.8～8.3分钟），通常长于发作性睡病患者。IH患者一般无SOREMS，而发作性睡病患者的SOREMS≥2次。对于平均MSLT睡眠潜伏期超过8分钟的患者，需完成延长的睡眠监测，如24小时PSG或连续7天不限制睡眠的手腕体动仪监测，以排除其他睡眠障碍造成的过度睡眠，排除失眠等因素造成的MSLT结果的误差。在慢性睡眠剥夺纠正之后，IH患者24小时PSG或7天手腕体动仪监测总的睡眠时间≥660分钟（典型的是12～14小时），睡眠效率一般都很高（90～94%）。ICSD-3关于IH的诊断标准如下[2]：A. 患者每日有周期性对睡眠抑制不住的需求或者白天陷入睡眠并至少持续三个月；B. 不伴猝倒；C. 如果之前的多导睡眠图显示REM潜伏期≤15分钟，则标准MSLT显示少于两个或者没有SOREMS周期； D. 至少有以下一条存在：1. MSLT显示平均睡眠潜伏期≤8分钟；2. 24小时多导睡眠监测（在慢性睡眠剥夺纠正之后执行）或者手腕体动仪记录的总睡眠时间≥660分钟（典型的是12～14小时）；E. 排除睡眠不足综合征；F. 过度睡眠和／或MSLT结果不能用其它睡眠障碍、内科或精神障碍、毒品及药物滥用来更好解释。注释：1. 长而重的睡眠惰性是指长时唤醒困难（伴重复再睡着、易怒、自动行为和迷糊）和/或大于>1小时。小睡后没有恢复精神支持诊断。2. 之前的PSG显示睡眠效率高（≥90%）有支持诊断价值。3. 24小时总睡眠时间需要考虑正常发育相关性睡眠时间改变和各年龄层次的文化差异。4. 少数患者满足其它标准但MSLT平均睡眠潜伏期大于8分钟、24小时总睡眠时间不足660分钟，需要结合临床去判断这些患者是否是IH。这时需要排除其它貌似的障碍。若临床怀疑IH可能性大，需重复进行MSLT。四、鉴别诊断诊断时除需排除睡眠不足综合征[2]，还需排除其它原因引起的嗜睡障碍，包括发作性睡病（见表1）、睡眠-觉醒时相延迟障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、其它引起睡眠片段化的情况，如精神疾病、药物的使用等[6]。此外，不宁腿综合征、Kleine-Levin综合征和帕金森病等也都可以出现入睡时间缩短及SOREMS出现[7]，需要加以排除。如果伴随其它睡眠障碍（如呼吸相关睡眠障碍）可加重嗜睡的严重程度[2]。表1 发作性睡病和IH的临床特征8特征发作性睡病1型发作性睡病2型IH日间过度瞌睡有有有猝倒有无无睡瘫69％的患者有35％的患者有20％的患者有睡眠幻觉77％的患者有42％的患者有25％的患者有4联症（上述4症状）42％的患者有无无夜间睡眠破碎睡眠效率显著低于2型发作性睡病和IH可能常见不典型REM睡眠行为障碍45%－61%的患者有，PSG测定的无失张力性REM睡眠显著多于IHPSG测定的无失张力性REM睡眠显著多于IH发生率尚无研究长而重的睡眠惰性少见可能常见常见长的夜间睡眠两型患者中总发生率为18％常见打盹的效应和持续时间恢复精力，持续时间短不恢复精力，持续时间长五、治疗目前尚无药物获得IH治疗适应症的批准。有推荐使用莫达非尼、安非他明（苯丙胺）、甲基苯丙胺、右旋安非他明、哌甲酯（利他林）、pitolisant（选择性组胺H3受体激动剂）、克拉霉素、左旋甲状腺素（长睡眠时间者）来治疗[8,9,10]。参考文献[1] Filardi M, Pizza F, Martoni M, et al. Actigraphic assessment of sleep/wake behavior in central disorders of hypersomnolence. Sleep Med 2015, 16: 126-130.[2] American Academy of Sleep Medicine . The International Classification of Sleep Disorder, Diagnostic and Coding Manual. 3nd ed. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2014. [3] Anderson KN, Pilsworth S, Sharples LD, et al. Idiopathic hypersomnia: a study of 77 cases. Sleep, 2007, 30:1274-1281.[4] American Psychiatric Association. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5. American Psychiatric Association: Washington, DC. 2013.[5] Olejniczak PW, Fish BJ. Sleep disorders. Med Clin North Am, 2003, 87: 803- 833. [6] Billiard M, Dauvilliers Y. Idiopathic hypersomnia. Sleep Med Rev, 2001, 5:349- 358.[7] Singh M, Drake CL, Roth T. The prevalence of multiple sleep onset REM periods in a population-based sample. Sleep, 2006, 29: 890-895.[8] Khan Z, Trotti LM. Central Disorders of Hypersomnolence: Focus on the Narcolepsies and Idiopathic Hypersomnia. Chest, 2015, 148:262-273.[9] Mayer G, Benes H, Young P, et al. Modafinil in the treatment of idiopathic hypersomnia without long sleep time—a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Sleep Res, 2015, 24: 74-81.[10] Leu-Semenescu S, Nittur N, Golmard JL, et al. Effects of pitolisant, a histamine H3 inverse agonist, in drug-resistant idiopathic and symptomatic hypersomnia: a chart review. Sleep Med, 2014, 15: 681–687.