杨慧
主任医师
3.5
呼吸与危重症医学科赵年贵
副主任医师 副研究员
3.4
呼吸与危重症医学科江贵源
主任医师
3.3
呼吸与危重症医学科左翠云
副主任医师
3.3
呼吸与危重症医学科柯明耀
主任医师
3.2
呼吸与危重症医学科林亚乐
主任医师
3.2
呼吸与危重症医学科萨本信
主任医师
3.2
呼吸与危重症医学科谢红旗
主任医师
3.2
呼吸与危重症医学科吴雪梅
主任医师
3.2
呼吸与危重症医学科薛克营
主任医师
3.2
林连城
副主任医师
3.2
呼吸与危重症医学科雍雅智
副主任医师
3.2
呼吸与危重症医学科罗炳清
副主任医师
3.2
呼吸与危重症医学科林岩
副主任医师
3.2
呼吸与危重症医学科谢臻瑜
副主任医师
3.2
呼吸与危重症医学科黄锐
副主任医师
3.2
呼吸与危重症医学科陈智德
副主任医师
3.2
呼吸与危重症医学科王建强
医师
3.2
呼吸与危重症医学科张艳娜
主治医师
3.1
呼吸与危重症医学科文建平
主治医师
3.1
李婧文
医师
3.1
胃食管反流病应该如何治疗呢?治疗方法有三个方面:1、改善生活方式;2、药物治疗;3、严重的胃食管反流病和相关的并发症需要手术治疗。治疗之前我们需了解一下食管损伤的情况,而了解食管损伤的情况我们需要做胃镜进行观察及随访,在胃镜下可把食管损伤分为4种层度:A级(轻度)仅有较小的损伤;B级(中度)损伤较大;C级(较重)多处损伤连在一起;D级(很严重)大面积损伤。 如何改善生活方式来治疗胃食管反流病? 无论食管损伤程度如何,首选需要改善生活方式。首先平躺休息时需要抬高床头,让身体处于半卧位的状态,有利于食管内食物进入胃内,减少胃内容物逆流至食管,以此改善胃食管反流的症状;第二就是减轻体重,肥胖患者腹压增大,膈肌上抬,更容易反流;第三避免睡前2~3小时进食,进食后避免马上睡觉;第四戒烟戒酒,因为烟酒可导致食管下段肌肉松弛,加重胃食管反流。改善生活方式的另一重点就饮食上需要注意什么呢?首先避免使用可诱发胃食管反流病的食物,例如浓茶、咖啡、巧克力、酸性食物、高脂食物,这五类食物都可加重反流。此外反流可能影响我们的心理、情绪,所以我们要重视心理问题,保持乐观的情绪,确诊胃食管反流病后,应重视但不应过度紧张,以积极的态度面对疾病,树立战胜疾病的信心,注意控制不愉快的想法,保持乐观的态度,因长时间的心理问题回导致反流症状更易发生。 胃食管反流病如何进行药物治疗? 治疗胃食管反流病的常见药物可分为三种:质子泵抑制剂,可抑制胃酸分泌,下调胃酸的浓度,减少反流、反酸引起的症状及损伤;H2受体拮抗剂,同样可抑制胃酸分泌,但其抑酸效果弱于质子泵抑制剂;抗酸药物,可中和胃酸,延缓、防止反酸及酸性食物引起的食管损伤及症状。在这三种药物中,质子泵抑制剂是治疗胃食管反流病的首选药物。 药物治疗分三种情况:首先在未知食管损伤层度的情况下,患者拒绝做胃镜检查,观察食管损伤情况,我们就需要经验性药物治疗,采用标准剂量质子泵抑制剂,每天两次,疗程1~2周,评估药物治疗的效果和结果,若症状明显改善,即支持胃食管反流病的诊断,症状无明显改善则需进一步评估;其次就是在做了胃镜发现食管有轻度或中度是食管损伤,或者内镜下没有看到食管损伤,但是患者存在反流等症状,此时我们需给与初始治疗,初始治疗结束后,需要按需治疗或者维持治疗。第三即内镜下看到重度食管损伤,需要初始治疗和积极的维持治疗,因为中度的食管损伤会造成因反流引起的严重并发症。对于初始治疗无论是否存在食管损伤,均需要严格按照标准剂量和疗程服药。如何服药呢?采用标准剂量质子泵抑制剂每天一次,饭前30~60分钟空腹服用,为了达到更理想的症状控制和食管炎愈合状态,质子泵抑制剂的疗程至少8周。初始治疗后需要跟进情况进行维持治疗。对于重度食管损伤的患者,需积极维持治疗,标准剂量每日一次,持续服药。对于无食管损伤或者轻中度损伤的患者,可采用维持治疗或者按需治疗,所谓的按需治疗,就是在出现症状时用药,在症状缓解时停药。 是否遵医嘱服药对胃食管反流病治疗成功与否发挥重要作用,切忌自行停药,数据显示在自行停药的患者里半年后的复发率达到80-90%。服药期间注意定期随访,频繁出现不适症状应及时就诊。
传统的肾癌治疗手段包括手术(根治性或部分肾切除术等),细胞因子治疗(干扰素等),化学治疗和激素治疗。对于晚期肾癌而言,目前这些传统治疗手段疗效欠佳,细胞因子治疗虽然起到调节免疫的作用,但它无法直接消灭肿瘤细胞,而化疗和激素治疗已被证明通常对肾细胞癌无效。 随着科技的发展和进步,靶向治疗就是针对肿瘤发病机制中某些特有的信号传导通路,采用小分子物质来干扰这些通路,从而大大提高了其抑制肿瘤细胞生长的效率,达到控制和消灭肿瘤的目的。 以舒尼替尼(索坦)和索拉非尼(多吉美)为代表的靶向治疗能通过同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成的双重作用,从而达到缩小肾癌病灶的目的。全球已有超过130,0002万名肾癌患者从舒尼替尼和索拉非尼的治疗中获益,其已经成为晚期肾癌的标准治疗模式。
【适应症】 用于治疗慢性髓性白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。 用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。 用法用量 开始剂量:一开始治疗就应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。 本品应口服,宜在进餐时服药,并饮一大杯水。通常成人每日一次。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。 不能吞咽胶囊的病人(儿童),可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时,避免药物与皮肤或眼睛接触,或者吸入(见孕妇和哺乳期妇女),接触打开的胶囊后应立即洗手。 ——CML病人的治疗剂量 成人 对慢性期患者的推荐剂量为400毫克/日,对急变期和加速期患者为600毫克/日。 只要有效,就应持续服用。 如果血象许可,没有严重药物不良反应,在下列情况下剂量可考虑从400毫克/日增加到600毫克/日,或从600毫克/日增加到800毫克/日(400毫克,口服,分2次服用):疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应,已取得的血液学反应重新消失。 3岁以上儿童及青少年 到目前为止,儿童患者的用药经验有限。依据成人的剂量,推荐日剂量为:慢性期260mg/m2(最大剂量:400mg)、加速期和急变期340mg/m2(最大剂量:600mg),制订儿童患者的每日推荐剂量,计算所得剂量一般应接近或在100mg左右, 12岁以下儿童的剂量一般应尽可能接近或在50mg左右。尚无3岁以下儿童治疗的经验。 ——GIST病人的治疗剂量 对不能切除和/或转移的恶性GIST患者, 本品的推荐剂量为400毫克/日。 在治疗后未能获得满意的反应,如果没有药物不良反应,剂量可考虑从400毫克/日增加到600毫克/日。 治疗时间: 对于GIST病人,本品应持续治疗,除非病情进展。 下列情况中必须调整剂量: 如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留),应停药,直到不良反应消失,然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。 严重肝脏毒副作用时剂量的调整: 如胆红素升高﹥正常范围上限3倍或转氨酶升高>正常范围上限5倍,宜停止服用甲磺酸伊马替尼,直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。 以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400毫克减少到300毫克,或从600毫克减少到400毫克;儿童和青少年从260mg/m2减少到200 mg/m2或从340 mg/m2减少到260 mg/m2。 中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整: 加速期或急变期(起始剂量600毫克/日或儿童和青少年340mg/m2/日):如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L),应确定是否血细胞减少症与白血病有关(抽取骨髓或活检),如果血细胞减少症是由白血病引起的,建议剂量减少到400毫克/日或儿童和青少年260mg/m2/日。如果血细胞持续减少2周,则进一步减少剂量到300毫克/日或儿童和青少年200mg/m2/日,如血细胞持续减少4周,应停药,直到中性粒细胞≥1.0×109/L和血小板≥20×109/L。再用时剂量为300毫克/日或儿童和青少年200mg/m2/日。 CML慢性期及GIST患者(起始剂量400毫克/日或儿童和青少年260mg/m2/日):当中性粒细胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L时应停药,在中性粒细胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L时应该恢复用药,治疗可恢复为剂量400毫克/日或儿童和青少年260mg/m2/日,如果再次出现危急数值,治疗中断后的重新治疗剂量减至300mg/日或儿童和青少年200mg/m2/日。 肝功能衰竭患者的剂量: 肝功能损害者甲磺酸伊马替尼的血浆浓度可能升高。由于目前尚无肝功能损害患者使用甲磺酸伊马替尼的临床资料,故无法提出剂量调整的建议。肝功能受损患者应慎用本品,严重肝功能衰竭患者应在认真权衡危险-效益比后,再使用本品。 肾功能衰竭和老年患者的剂量: 已知肌酐清除率可随年龄老化而降低,而年龄对本品的药代动力学无明显影响,由于尚未在肾功能损害患者中进行过临床试验,故无法提出剂量调整的建议。服用注意事项 【不良反应】 多数患者在服用本品期间会出现一些不良反应,但绝大多数属轻到中度。考虑到疾病本身也会产生症状,常难以明确它们的因果关系。 【禁忌】 对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。 【注意事项】 甲磺酸伊马替尼治疗第一个月宜每周查一次全血象,第二个月每两周查一次,以后则视需要而定(如每2-3个月查一次)。若发生严重中性粒细胞或血小板减少,应调整剂量(见【用法用量】)。 开始治疗前应检查肝功能(转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶),随后每月查一次或根据临床情况决定,必要时应调整剂量。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量可能会增加,肝功损害者慎用本品。严重肝功能衰竭者在认真进行危险-效益比评估后,才能使用甲磺酸伊马替尼(见【用法用量】)。应谨记GIST患者可能有肝转移,从而增加肝功能的损害。曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝衰竭。尽管准确的死因目前尚不知,同时服用甲磺酸伊马替尼和对乙酰氨基酚时需谨慎(见【药物相互作用】)。 同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4诱导剂(见【药物相互作用】)可显著降低伊马替尼的总暴露量,因此增加潜在治疗失败的危险。因此应避免甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂合用。 大约有1~2%服用本品的患者发生严重水潴留(胸水、浮肿、肺水肿和腹水),因此建议定期监测体重, 应仔细评价体重的增加,必要时采取适当的支持治疗。特别是儿童患者,水潴留可能不出现可以识别的水肿。 水潴留可以加重或导致心衰,目前尚无严重心衰病人(按纽约心脏学会分类法的Ⅲ~Ⅳ级)临床应用本品的经验。对这些患者用本品要谨慎,青光眼的患者也应慎用(见【不良反应】)。 在嗜酸细胞增多症(HES)及患有心脏病患者中,有个例报道发生心源性休克/左心室功能异常与伊马替尼的初始治疗有关。据报道,通过给予类固醇全身给药治疗,循环支持及暂停伊马替尼,该症状是可逆的。骨髓增生异常/骨髓增生疾病也许与高的嗜酸细胞水平有关。对患有HES/CEL以及伴有高嗜酸细胞水平的,需进行超声心动检测及监测血浆肌钙蛋白,如果任一指标是异常的,在初期使用伊马替尼治疗时应考虑使用类固醇全身给药(1-2mg/kg)进行预防治疗,连续使用1-2周。 在GIST临床试验中,报告有8例病人(5.4%)出现胃肠道出血和4例病人(2.7%)出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不同,肿瘤内出血可能发生在腹腔内,也可能发生在肝内。这类病人的肿瘤内出血也有可能表现为胃肠道出血,因此,在治疗开始阶段应监测病人的胃肠道症状。 当伊马替尼与高剂量的化疗药联合使用时,可发生一过性的肝毒性,如转氨酶升高及高胆红素血症,因此在伊马替尼与化疗药联合使用时,应检测肝功能并了解有关的与肝功能相关的不良反应(见【不良反应】)。 在格列卫ò治疗期间,对甲状腺切除患者用左甲状腺素治疗时,有甲状腺功能减退的报道,在这类患者中应监测其TSH水平。 有关本药安全性和有效性的长期临床资料尚有限。 临床前研究表明,甲磺酸伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。 对驾驶员和机器操纵者能力的影响 尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生影响的信息和资料。该品不良反应提醒患者在治疗期间可能有头晕或视力模糊的症状,因此,当患者开车或操纵机器时应注意。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠:动物研究表明本品存在生殖毒性(见临床前资料的生殖毒性部分)。 目前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料,对胎儿可能的毒性目前不详。除非确有必要,否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼,必须告诉其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行有效的避孕。 哺乳:在动物实验中,甲磺酸伊马替尼及其代谢产物大量从乳汁中排出,但未进行过人体研究,服用甲磺酸伊马替尼的妇女不应哺乳。 【儿童用药】 3岁以上儿童使用本品参见【用法用量】。 【老年用药】 已知肌酐清除率可随年龄老化而降低,而年龄对本品的药代动力学无明显影响。药物相互作用 可改变甲磺酸伊马替尼血浆浓度的药物 CYP3A4抑制剂:健康受试者同时服用单剂酮康唑(CYP3A4抑制剂)后,甲磺酸伊马替尼的药物暴露量显著增加(平均最高血浆浓度(Cmax)和伊马替尼曲线下面积(AUC)可分别增加26%和40%,尚无与其它CYP3A4抑制剂(如:伊曲康唑、红霉素和克拉霉素)同时服用的经验。 CYP3A4诱导剂:健康志愿者服用利福平后,伊马替尼的清除增加3.8倍(90%可信区间=3.5-4.3倍),但Cmax,AUC(0-24)和AUC(0-8)分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现,同时给予苯妥英药物后,甲磺酸伊马替尼的血浆浓度降低,从而导致疗效减低。其它诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥和含有St John麦汁浸膏制剂等,可能有类似问题,因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。 甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度 甲磺酸伊马替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物(如苯二氮类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它HMG-CoA还原酶抑制剂等)的血浆浓度。因此当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物(如环孢素、匹莫齐特)时应谨慎。 在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下,甲磺酸伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性,因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时,有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量,尽管尚未作专门研究,建议慎用。 甲磺酸伊马替尼在体外还可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性,同时服用华法令后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时,若同时在用双香豆素,应短期监测凝血酶原时间。 应警告病人避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。 【药物过量】 体征和症状 剂量超过800毫克/日的经验有限,也无剂量过量的病例报告。若发生过量,应密切观察病人,并给予适当的支持治疗。临床试验 慢性髓性白血病临床研究 对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期(髓性原始细胞危象)、加速期和经α-干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的II期临床研究。 在一项大规模、开放、对照的III期临床试验中,病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病(费城+CML)。对儿童和青少年的治疗在两项I期研究中进行。临床研究病例中,38%-40%患者的年龄≥60岁,10~12%≥70岁。 新诊断的慢性期:一项在之前6个月内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中,比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素(INF)5百万IU/m2/天+阿糖胞苷(Ara-C)20毫克/m2/天(10天/月)的疗效。80%的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗,在试验的最初6个月,50%服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲(平均分别为15和30天)。 在12个月后的中期分析,甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C组的完全血液学反应(CHR)分别为94.4%和54.6%,主要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%,完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4%。 采用经验证的FACT-BRM问卷评价生活质量, 甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于 IFN-Ara-C 组, 生活质量数据表明, 接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人能够保持心情愉快。 a-干扰素治疗失败的慢性期患者:(532例,起始剂量400毫克,每日一次)60%的患者获得了主要细胞遗传学反应,42%获得了完全缓解,93%获得了完全血液学反应。 加速期:(235例,其中63%患者在加速期已接受过其他治疗,235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克,每日一次;158例接受600毫克,每日一次)。结果70%患者获得确切的血液学反应,28%患者获得完全血液学反应,25%患者获得主要的细胞遗传学反应(即分裂中费城染色体阳性细胞减少到<35%)18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析,发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异,但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显,其持续时间更长。本研究中,600毫克剂量组的至疾病出现进展时间明显不同。 急变期(髓性原始细胞危象):(260例,95例[37%]在进入加速期或急变期后均已接受过化疗,另165例[63%]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600毫克, 每日一次)。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计,31%的患者获得了肯定的血液学反应(未接受过治疗患者为36%,经过治疗的患者为22%),15%患者观察到主要细胞遗传学反应。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分别为7.7和4.7个月。 儿童和青少年:CML慢性期(15人)或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病(16人)共31名儿童患者入组一项剂量逐渐增大的I期试验, 其中28%的CML患者年龄在2-12岁, 50%在12-18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼,260毫克/m2/天 (n=6)、340毫克/m2/天 (n=11)、440毫克/m2/天 (n=8) 和570毫克/m2/天 (n=6)。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中,7人 (54%)获得完全细胞遗传学反应, 4人(31%)获得部分细胞遗传学反应, 其相当于85%的主要细胞遗传学反应率。另有8名患儿(3名CML, 4名急性白血病)进行另一项I期试验, 3人接受的剂量为173-200毫克/m2/天,4人接受的剂量约为260毫克/m2/天, 1人接受360毫克/m2/天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比, 总共39名儿童中没有特别的安全性问题。 胃肠道间质肿瘤(GIST)的临床研究 对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤(GIST)病人进行了一项开放、随机、多国家参加的II期临床试验。在这项试验中,共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400 毫克或600 毫克治疗,每日一次,平均治疗6-12个月(不超过24个月)。这些病人的年龄在18-83岁范围内,病理诊断为C-Kit-阳性的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST),且不能手术切除和/或为转移性。 400 毫克组的缓解率为37%,600 毫克组为43.2%,没有完全缓解病例。 截止到平均随访7个月(7天-13个月)时,所有缓解的病人未出现病情进展。药理毒理 作用机制/药效学特性 伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。 此外,伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。 胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit突变,体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。 临床前和临床资料提示,某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。 临床前安全性数据 在经伊马替尼长期治疗后,大鼠机会性感染的发生率增加, 并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。 致突变性 在一项体外细菌(Ames test) 实验、 一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠淋巴瘤实验)和一项体内大鼠微核实验中, 伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片(clastogenicity)分析中 (中国地鼠卵巢细胞染色体畸变),当代谢激活时,发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性,其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。 生殖毒性 一项生殖力实验中, 连续70天给予雄性大鼠60mg/kg(约相当于最大临床剂量800mg/天),睾丸和副睾的重量减轻, 同时精子的活动度降低。狗口服剂量>30mg/kg时,也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。 在一项雌性大鼠的生殖力研究中, 交配和孕鼠的数量没有变化, 但是在剂量60mg/kg而不是≤20mg/kg时, 植入后胎儿的死亡明显增加, 同时活胎数降低. 在一项大鼠围产期的发育研究中,口服给予45mg/kg/天, 死胎的数量和出生后第0天到第4天之间死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量, 从出生到终点解剖, 平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响,但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加, 同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45mg/kg/天, F1代给予15mg/kg/天(临床最大剂量800mg的1/4), 是没有毒性作用的剂量水平。 在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100mg/kg有致畸作用, 该剂量约相当于临床最大剂量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑彭出, 以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30mg/kg组没有观察到上述作用。 致癌性 尚未进行致癌研究。药代动力学 本品药代动力学是单剂量口服及达稳态后评价的,剂量范围在25~1000毫克。 本品剂量在25~1000毫克范围内,其平均曲线下面积(AUC)的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量稳态时在1.5~2.5倍。成人人群药代动力学研究表明,性别对药代动力学无影响,体重的影响也可略而不计。 吸收 胶囊剂的平均绝对生物利用度为98%,口服一次本品后血浆AUC的变异系数波动在40~60%之间。与空腹时比较,高脂饮食后本药吸收率减少甚微(Cmax减少11%,tmax延后),AUC略减少(7.4%)。 分布 约95%与血浆蛋白结合,绝大多数是与白蛋白结合,少部分与α-酸性糖蛋白结合,只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高,分布容量为4.9 l /千克体重,但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高,中枢神经系统中摄取水平低。 代谢 人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物,在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂,因此,可影响同时给予药物的代谢(见【药物相互作用】)。 消除 甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时,其活性代谢产物半衰期为40小时,7天内约可排泄所给药物剂量的81%,其中从大便中排泄68%,尿中排泄13%。约25%为原药(尿中5%,大便中20%),其余为代谢产物,在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。 特殊病人群的药代动力学 给予同样的剂量(400毫克/天),GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。 依据初步的GIST病人的人群药代动力学研究,伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化(白蛋白、WBC和胆红素)在统计学上有显著性影响。 低白蛋白水平降低清除(CL/f),正如较高的WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。 儿童用药 儿童和青少年260毫克/m2和340毫克/m2的使用剂量会产生同样的药物暴露,分别相当于成人的400毫克和600毫克。以340毫克/m2/天的剂量经每日一次重复给药后,第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的药物蓄积。 肝肾功能衰竭 对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究,这些患者应用甲磺酸伊马替尼时要谨慎。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经肾脏,估计肾功能衰竭患者服用不会出现问题。 【贮藏】 30℃以下保存
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