心血管内科

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一类以肺动脉压力进行性增高，伴或不伴有小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，通常会导致右心衰竭甚至死亡。在靶向药物应用前，PAH患者的预后极差，存活时间较短。靶向药物的应用大大改善了这一状况。今天，我们就来汇总一下治疗PAH的靶向药物。莆田学院附属医院心血管内科林国钦目前，在世界范围内有几种药物被批准用于PAH的治疗：内皮素受体拮抗剂波生坦（Tracleer）、安立生坦（Ambrisentan）和马昔腾坦（Macitentan）；磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非（Sildenafil）和他达拉非（Tadalafil）；可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂利奥西呱（Riociguat）；前列环素类似物贝前列素（Beraprost）、依前列醇（Epoprostenol）、伊洛前列素（Iloprost）和曲前列尼尔（Treprostinil）；前列环素受体激动剂司来帕格（Selexipag）。目前波生坦、安立生坦、马昔腾坦、西地那非、他达拉非、吸入伊洛前列素、皮下和静脉注射曲前列尼尔及利奥西呱、司来帕格等已在中国上市。一起来看看吧！1．内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂类药物可通过阻断内皮素受体，抑制血管收缩、细胞增殖等病理过程，起到降低肺动脉压、抑制肺血管重塑的作用。值得注意的是，内皮素受体拮抗剂有潜在的致畸作用，服用此类药物时应严格避孕。（1）波生坦波生坦是一种双重内皮素受体拮抗剂，可同时拮抗内皮素A和B受体。2002年，波生坦正式在欧洲批准上市。研究证实，波生坦可改善PAH患者的临床症状和血流动力学指标，提高运动耐量，生活质量和生存率，推迟临床恶化的时间。欧美指南均推荐波生坦作为心功能III级PAH患者的首选治疗。目前波生坦已在我国上市，适应证为特发性PAH以及硬皮病相关PAH，成人的推荐剂量为62.5-125 mg，每日两次。然而，波生坦使用或可导致肝脏酶学指标升高（发生率为6%-10%），建议患者在治疗期间进行肝功能监测。如转氨酶增高正常值高限3倍，可以继续用药观察；3-5倍之间，可将剂量减半或暂停用药，每2周监测一次肝功能，待转氨酶恢复正常后再次使用；5-8倍之间，暂停用药，每2周监测一次肝功能，待转氨酶恢复正常后可考虑再次用药；＞8倍时，需立即停药，终生不再考虑重新用药。（2）安立生坦安立生坦是一种高选择性内皮素A受体拮抗剂，可通过ET-1阻断ETA活化，减少参与PAH发病的血管收缩和潜在的平滑肌细胞增殖，增加肺动脉血流量。FDA批准其应用于治疗有WHOⅡ级或Ⅲ级症状的PAH患者，以改善运动能力和延缓临床恶化。2011年，安立生坦已在国内获批上市。在成人患者中，安立生坦的起始剂量为5 mg，每日1次（空腹或进餐后口服）；如果耐受则可考虑调整为10 mg每日1次。此外，最好固定在每天的某个时间服用，服药时不要碾压或咀嚼药片。与其他内皮素受体拮抗剂相比，安立生坦的肝损伤风险较低，无需常规监测肝功能。常见不良反应为外周水肿，多数患者为轻-中度，仅1.6%的患者长期服用会发生重度的外周水肿。（3）西他生坦西他生坦是一种口服的选择性内皮素受体A拮抗剂。由于这种药可能引起肝损伤（严重时可致患者死亡），2010年12月10日，美国辉瑞制药有限公司宣布西他生坦紧急撤出市场，并停止对该药开展的所有临床试验。（4）马昔腾坦马昔腾坦是一种新型的双重内皮素受体拮抗剂，可用于PAH的治疗，以延缓疾病进展。2013年10月，马昔腾坦经FDA批准上市，是首个获批用于PAH的口服制剂。批准剂量为10 mg/次，每日一次，口服给药。2017年10月，马昔腾坦在我国上市。SERAPHIN Ⅲ期研究结果发现，马昔腾坦可显著降低PAH患者的发病率和死亡率。有研究证实，马昔腾坦用药超过2年可有效减缓疾病进展，包括减缓运动能力下降、PAH症状恶化或需要的其他PAH药物治疗。另外，马昔腾坦的耐受性较好，常见副作用为贫血，用药过程中需严密监测血常规，无需常规监测肝功能。2．5型磷酸二酯酶抑制剂5型磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非、伐地那非及他达拉非）可通过抑制5型磷酸二酯酶，增加胞内环磷酸鸟苷水平，实现肺动脉扩张。（1）西地那非西地那非首个批准用于PAH治疗的5型磷酸二酯酶抑制剂，且安全性和耐受性均较好。2005年SUPER研究显示，西地那非可改善PAH患者的活动耐量，及WHO功能分级。西地那非的药代动力学稳定性较差，半衰期短，目前推荐的成人剂量为20-80mg，每日3次。西地那非的常见不良反应主要源于其血管舒张作用（如头痛、潮热和鼻衄）和对其他非5型磷酸二酯酶的抑制作用（肌肉疼痛和视觉障碍）等。上述不良反应往往为轻-中度，且具有剂量依赖性，绝大部分患者可逐渐耐受。（2）他达拉非他达拉非是目前获批的唯一一种5型磷酸二酯酶抑制剂长效制剂，推荐剂量为40 mg，一日一次。多项随机对照试验证实，他达拉非可显著改善PAH患者的运动耐量、症状、血流动力学参数和到达临床恶化的时间。他达拉非的不良反应较轻，多与血管舒张相关，如头痛、面色潮红、鼻出血等。（3）伐地那非（Vardenafil）伐地那非也是一种高选择性5型磷酸二酯酶抑制剂，其可用于勃起功能障碍及PAH的治疗。研究证实，伐地那非可有效改善PAH患者的运动耐量、心功能分级及血流动力学指标。目前伐地那非推荐的治疗剂量为5 mg，每日一次，持续2-4周后加量为5 mg，每日两次。伐地那非的耐受性良好，不良反应与西地那非类似，多为轻-中度，常为一过性，如头痛、眩晕、颜面潮红、头痛等。3. 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱是首个可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，能激活鸟苷酸环化酶，促进环磷酸鸟苷合成，从而抑制PAH的进展。2013年，FDA已批准其用于治疗PAH和不宜手术的慢性血栓性肺动脉高压（CTEPH）患者，现已在我国上市。研究显示，其在治疗结缔组织病相关PAH和手术纠正后的先天性心脏病相关PAH中的疗效和安全性均良好。在成人中的起始推荐剂量为1 mg，每日3次，之后根据患者耐受性以每2周0.5 mg的剂量逐渐向上滴定，直至最大剂量2.5 mg，每日3次。利奥西呱的常见不良反应：消化道症状（恶心、呕吐、腹泻）最为常见（49%），约9%的患者出现低血压，6%的患者出现咯血。大多数患者不良反应为轻-中度，约11%的患者因无法耐受而停药。另外，利奥西呱禁止与特异性5型磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非、他达拉非或伐地那非）或非特异性PDE抑制剂（如双嘧达莫或茶碱）、硝酸甘油等联合应用，既往反复咯血者慎用。4. 前列环素类药物前列环素及其类似物是一类强烈的血管扩张剂，是最早用于PAH的靶向治疗药物。目前，已有大量临床试验证实前列环素类药物可改善患者的临床症状、WHO功能分级、6分钟步行距离及血流动力学指标；且该类药物可显著提高重度PAH患者的生存率。（1）依前列醇依前列醇是首个人工合成的前列环素类似物，半衰期短（3-5min），需要应用持续输注装置通过深静脉持续泵入。推荐的起始剂量为2~4 ng/（kgmin），随后根据患者的反应逐渐加量，目标剂量一般为20~40 ng/（kgmin），最高剂量可达100 ng/（kgmin）以上。静脉依前列醇在各类PAH患者中的疗效均较好，是目前WHO心功能Ⅳ级PAH患者的首选治疗药物。依前列醇的严重不良反应主要包括输送系统异常、局部感染、导管阻塞和败血症；剂量过高时还可发生头痛、低血压、恶心和腹泻等相关症状。另外，由于依前列醇的半衰期极短，突然停药可能出现病情加重、恶化甚至死亡。因此，应避免突然停药，以免造成反跳现象。（2）伊洛前列素伊洛前列素是一种化学性质相对稳定的前列环素类似物，半衰期较短（20-25min），起效快，可选择性地作用于肺血管。该药物可静脉注射，也可雾化吸入。由于吸入伊洛前列素起效快速（2~5 min），不仅可作为急性肺血管扩张试验用药，也可用于PAH危象的抢救。静脉泵入伊洛前列素可用于治疗严重右心衰竭的PAH或CTEPH患者。国内经验表明，该药可快速降低PAH患者的肺血管阻力，升高心排血量。研究显示，长期应用伊洛前列素能够将PAH患者的2年生存率改善至87%，而且不良反应较轻，耐受性良好。《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》建议，伊洛前列素成人的吸入剂量为10～20 g/次，每6h一次。静脉应用伊洛前列素需从中心静脉泵入剂量为0.5-4 ng/（kgmin）。伊洛前列素常见的不良反应包括面部潮热、下颌疼痛、低血压和咳嗽（气道高反应状态）。（3）曲前列尼尔（曲前列环素）曲前列尼尔是一种人工合成的前列环素类似物，在室温下相对稳定，且半衰期较长，可改善既往无背景治疗PAH患者的运动耐量。曲前列尼尔有多种剂型，可通过皮下或静脉持续注射，也可通过吸入或口服给药。皮下注射推荐的起始剂量为1~2 ng/（kgmin），之后根据患者反应逐渐加量，目标剂量为一般20~80 ng/（kgmin）。皮下注射的常见不良反应为输注部位疼痛、消化系统症状、面部潮热和头痛等。在发生明显不良反应的患者中，可考虑减缓加量速度，并适当进行对症治疗。静脉注射时，或可有发生中心静脉感染的风险。（4）贝前列素贝前列素是首个口服的前列环素药物，理化性质稳定，半衰期60min，空腹吸收迅速，30min后达峰浓度。成人口服剂量为40-120g，每日4次。目前该药仅在韩国和日本获批用于PAH临床治疗。多中心、随机对照研究已证实，口服贝前列素可在用药后3～6月内将PAH患者的六分钟步行距离提高22～31m。另有研究显示，口服贝前列素能有效改善CTEPH患者的心功能状态，并能降低肺动脉压力和肺血管阻力，显示出其在治疗PAH中的积极作用。但目前贝前列素治疗PAH的长期疗效尚不明确，需得到进一步循证医学证据支持。此外，贝前列素作为一种价格相对低廉的药物，可作为PAH联合治疗策略中的一部分。（5）司来帕格司来帕格是一种口服、选择性前列环素IP受体激动剂，可改善损伤的肺动脉内皮依赖性舒张，并可能抑制人肺平滑肌细胞的增殖、肺血管壁的增厚。研究显示，司来帕格可显著改善PAH患者的血流动力学参数，包括肺血管阻力和心指数，药物耐受性较好。司来帕格的半衰期为0.7-2.3h，目前成人的推荐剂量为200 g，每日两次，每周增加200g到最大剂量1600 g/次，每日两次。该药物以胃肠道代谢为主，少量可经肾脏代谢。目前，不建议有严重肝肾功能损伤的患者使用此药。不良反应主要为头痛和消化系统症状。表1 PAH靶向药物的类型、推荐用法和不良反应参考文献：[1] 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组,中华心血管病杂志编辑委员会. 中国肺高血压诊断和治疗指南2018. 中华心血管病杂志. 2018; 46(12): 933-964.[2] 荆志成. 中华心血管病杂志编辑委员会. 2010年中国肺高血压诊治指南. 中国医学前沿杂志（电子版）. 2011;3(2): 62-81.[3] PAH的内科治疗. 医脉通. 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房间隔缺损最佳治疗时机别急别急别急！不是所有的ASD都需要治疗。小型继发孔型ASD自然闭合率约为１５％，大部分在４岁之前，特别是在１岁以内闭合，这类ASD不急于治疗。较大的ASD在成年后有发生心力衰竭，肺动脉高压的潜在风险，宜在儿童时期（学龄前）进行修补。此外部分ASD患儿易出现喂养困难、生长发育受限、呼吸道感染等并发症，一经发现，应尽早治疗。ASD的治疗方案 ASD是心脏结构本身的病变，除了一小部分在１岁以内自行闭合； 绝大部分ASD（继发孔型）需要手术来治愈，它是一种可以根治的先天性疾病。 目前大部分ＡＳＤ（继发孔型）都可以通过创伤很小（甚至是无创）的介入方式来治疗，从大腿穿刺一个针孔（股静脉），操纵导管进入心脏，在缺损的地方放置一把“伞”（形状记忆合金封堵器），就可以很好的关闭缺损，而且一般情况下终身无需替换。如下图１、２：１

1动脉导管未闭患儿，都要手术吗？● 到底什么是动脉导管未闭？动脉导管未闭是非常常见的先心病，大约占先心病的10%~15%。想了解动脉导管未闭是一个什么疾病，我们先来了解一下心脏。我们都知道，心脏实际上是一个泵，通过泵血来完成人体的血液循环。人体有两套血液循环系统：一个叫体循环；一个叫肺循环。正是这两套循环系统才保证了我们正常的生命活动和生长发育。动脉导管未闭就是两个循环系统之间多出来的异常通路，让两个循环系统的血液相通。在胎儿时期，这条异常通路是维持胎儿循环的重要管道，孩子足月出生之后，这个管道会在生后10~15个小时闭合，也有文献报道说在孩子出生后48~72小时实现完全闭合。如果48~72小时没有闭合，到三个月甚至更长时间也不能闭合，我们就称为动脉导管未闭。● 动脉导管未闭不治疗有什么危害？如果有动脉导管未闭，心脏的两个循环系统就会有“交流”。正常情况下，体循环里面流的是动脉血，压力高；肺循环流的是静脉血，压力低；一旦两个循环系统之间有了交流的通道，可想而知，体循环的血就会流进肺循环，那么肺循环的血量会增多，短期内引起回心血量增多，左心血容量增加，容易引起心力衰竭，患儿易气喘、激惹，喂养困难；身体其它部位处于相对缺血状态，就会影响生长发育；长期下去会引起肺动脉高压，导致右心衰竭；并且肺动脉压力达到一定程度时会超过主动脉，血液会逆流进主动脉，患儿会出现口唇及手指青紫，影响生长发育。另外，肺内血量增多会导致患儿容易感冒，出现反复感染，所以应该尽早治疗。● 目前，动脉导管未闭最主要的治疗方式是什么？目前，动脉导管未闭的治疗主要分为三方面。第一，保守治疗，也就是药物治疗；第二，传统开胸手术；第三，这些年发展迅猛、广受认可的介入治疗，这也是今天要讲的重点。● 动脉导管未闭有自愈的可能吗？我要明确一个问题，现在我们所谈的动脉导管未闭多数是说足月儿。在早产孩子中动脉导管未闭的发病率是更高的，这些患儿可以尝试用药物促进动脉导管闭合。大家常听说的药物治疗动脉导管未闭，就是针对早产患儿的，这些药物对于足月儿的动脉导管未闭无效。常用的药物有消炎痛、布洛芬以及对乙酰氨基酚，这些药物对早产儿的动脉导管未闭的治疗效果还是很明显的。到底动脉导管未闭能不能自己长好？我刚刚也讲到了，80%的孩子会在生后三个月内完全闭合，如果三个月还不能闭合那么就闭不上了。● 哪些药物可以治疗动脉导管未闭？能治好吗？一般多久见效？刚才提到早产儿动脉导管未闭可以用药物治疗，一般用三种药物。能不能治好呢？答案是能治好。多长时间见效？首先，最早用来治疗早产儿动脉导管未闭的药物是消炎痛（吲哚美辛），这种药物是静脉用药，也就是输液。首次用药的计量是0.2毫克/公斤，每12小时用一次，一般三次一个疗程。有文献报道，消炎痛的副反应比较多，对于孩子的消化系统、神经系统和泌尿系统都有影响。随着科技的不断发展，引入了布洛芬、对乙酰氨基酚两种药物。这些药物的作用是抑制前列腺素（前列腺素能够让血管扩张）让血管收缩，血管收缩了，这个管道自然就闭合了。目前用的比较多的药物是布洛芬，首次用药剂量是10毫克/公斤口服，第二次按照5毫克/公斤口服，也是每24个小时服一次，三次为一个疗程，一般用两个疗程就会闭合。有文献报道，口服布洛芬的效果要比消炎痛好，而且副反应也少。● 等待动脉导管长好期间，家长要注意观察哪些情况？动脉导管未闭是体循环和肺循环之间的一个交通管道，这个管道的直径（也就是宽窄）直接影响到孩子的症状表现。监测这个疾病，除了做彩超和心脏听诊，还能通过孩子的表现来判断病情。如果管道比较粗，孩子会有呼吸困难、喂养困难的症状。家长要是发现孩子怎么吃都不长或者长得非常慢，而且特别容易感染，反反复复呼吸道感染不容易治好，就要及时就医及早治疗。● 哪些动脉导管未闭的患儿需要手术？正常的足月孩子，如果生后三个月动脉导管仍没闭合，就应该做手术了。2动脉导管未闭，怎么选择手术方式？● 动脉导管未闭患儿，多大手术最好？动脉导管未闭手术的最佳时机：一旦确立诊断就应该尽早手术。尤其对于管道比较粗大、症状明显的患儿，严重影响了孩子生长发育，反复感染，就应该尽早手术。以前，手术要求孩子体重在8公斤以上，大于6个月；最新的专家共识提到，体重4公斤、3个月的患儿就能做手术；我做过最小的患儿是8个月10公斤，因为导管粗，达8.2mm，患儿喂养困难，反复肺部感染，所以尽早手术，手术效果非常好，孩子恢复得也很好，生长发育也好了，反复感染出现肺炎的情况也消失了。有一种比较特殊的情况叫做沉默型动脉导管未闭，动脉导管不是很粗，只有一两个毫米，目前绝大部分的文献认为，小于2毫米的动脉导管对身体基本不构成影响，是否要处理，还需要进一步讨论。有一部分医生认为沉默型动脉导管未闭也要做手术，是因为它的存在还是构成隐患，而且是终身的隐患。如果不予处理，出现反复的感染，如果出现这种情况再去处理就晚了，会带来更多不必要的麻烦。因此，对于沉默型的，需要医生与患儿家属进一步的沟通，我想对于这一类型的，至少可以等到12周岁以上再作决定，这样手术风险是最低的。● 动脉导管未闭，怎么选择手术方式？在没有介入治疗的时候，治疗动脉导管未闭主要还是开胸手术。开胸手术也在不断的发展进步，从早期需要体外循环到现在不需要体外循环（做心脏手术时，用特殊人工装置替代心脏，来维持全身器官的血液供应），逐步走向人性化，让治疗更加简单、风险更小，同时也让患儿更安全。但是，不管从哪个位置开刀，毕竟要开胸，就要全麻同时气管插管，患儿术后还要住进恢复室。介入治疗这些年迅速进步和发展，通过不开胸、不需要体外循环、不用去恢复室、不用气管插管的方式，来把孩子心脏上的那条“坏通道”闭上，这是一个伟大的革新。● 介入治疗对孩子是否有辐射？介入治疗能够在X线下完整操作，这些年也有好多学者提出在超声引导下进行。我个人觉得超声引导是未来发展的一个趋势。有了超声引导，对孩子和医护工作者都是一件好事。超声引导对于医生的要求比较高，要求医生必须具有较好的超声诊断技术，同时要有熟练的导管操作技术。X线下治疗对孩子有辐射，但熟练的操作会尽量减少孩子的受X线辐射的剂量，而且术中会做好小孩关键部位（如会阴部、颈部）的保护，基本上没有问题。● 介入治疗有什么风险？伤口大吗？会留疤吗？不管什么手术都是有风险的，介入治疗动脉导管未闭，有麻醉的风险、术中操作以及术后并发症等风险，但是发生的概率很低。介入治疗的伤口位于哪里？我重点谈X线下的介入治疗。常规做法是找到大腿根儿处的股静脉，然后在这两个血管处做穿刺，所以术后胸部看不到任何切口，只有大腿根儿有一个针眼，一般三个月或者半年后，孩子来复查时针眼处就没有痕迹了，所以没有疤痕，甚至不能称它为伤口。● 哪些患儿适合做介入治疗？哪些患儿不能做？随着技术的不断发展，医生的医疗技术也在不断进步，绝大多数动脉导管未闭患儿都能够选择介入治疗。但是，对于年龄特别小、管道特别粗的患儿，一般直径≥14毫米的动脉导管未闭，同时还有其它的畸形，会选择开胸手术。● 开胸结扎手术是怎么做的？开胸手术简单地说就是打开胸腔，然后把这个异常通路结扎起来，如果管道太粗就缝上，更加保险。● 与传统开胸手术相比，介入治疗有哪些优缺点？介入治疗的优势有三点：第一，不需要开胸；第二，不需要体外循环；第三，不需要气管插管、去恢复室。并且介入治疗的住院时间也比开胸手术短，手术费用也要少。现在开胸治疗动脉导管未闭，就算省去体外循环的费用，也要三万左右。在X线引导下做动脉导管未闭的介入封堵，费用能控制在两万五千块钱以内，并且住院时间短，孩子受的创伤小、术后并发症少。3介入治疗动脉导管未闭，这些担心你有吗？● 孩子的心脏不断长大，体内的封堵器会不会掉下来？为什么？很多人担心：心脏里植入一个封堵器（相当于一个塞子），它到底是什么材质的？会不会不适应？这个塞子其实是镍钛合金，人体对它过敏的几率是非常非常低的，从介入手术问世到现在，植入了这么多封堵器，过敏反应的发生率低于万分之一。那么，孩子手术后蹦跳玩耍，封堵器会不会掉下来？一般，封堵器掉落的情况主要发生在手术操作的过程中，或者手术后24~48小时，如果过了这个时间没掉，一般就不会掉。封堵器植入以后，周围的细胞和组织会不断生长，把它覆盖包裹，慢慢的它会与患者的身体完全融为一体，这个过程大概需要3~6个月的时间。封堵器植入以后不会对孩子的未来产生影响，将来孩子做CT、核磁等检查也是没有影响的。● 动脉导管未闭介入治疗后，可能出现哪些后遗症？我们做了很多例动脉导管未闭的介入治疗，效果都是很好的，但确实并发症还是存在的，虽然它的发生率不到1%，甚至低于1‰。首先，大家最担心的是封堵器会不会掉？实际上如果要掉，在手术当时就掉了，随着技术的不断提高，封堵器掉下来的概率越来越低。封堵器的脱落多见于特别小的婴幼儿，他们本身血管弹性很好，加上植入的封堵器没有精准把握大小，会造成封堵器脱落，但几率非常非常低。第二，封堵器植入后直接关系到肺循环和体循环，可能会影响两个循环系统的血流，只要选择合适的封堵器，一般都不会出现这种情况。再一个就是血管并发症，因为要做血管穿刺，把封堵器送到心脏里面去，血管是必经之路，这对医生的血管穿刺技术要求是比较高的。操作过程中需要尽量减少对血管的损伤，尤其是小婴幼儿，动脉静脉都很细。还有一些并发症包括感染性心内膜炎、高血压、胸闷等等，不过发生的概率也都非常低。● 动脉导管未闭介入治疗后，生活上要注意什么？介入治疗后的第一个月、三个月和半年要回医院复查。因为做了血管穿刺，要注意观察穿刺点是否有变化，遇到问题随时与大夫取得联系。早期不建议孩子做特别剧烈的运动，还要预防感染。一般过了三个月、半年以后，封堵器完全和自身融为一体，就没有问题了。● 介入治疗的费用大概是多少？需要住院多久？我们医院介入治疗动脉导管未闭，选用国产的封堵器，一般费用在2.5万以内。我们科室先天性心脏病主要在星期五做手术，如果患儿在星期三来住院，那么就能尽早手术，差不多3~5天可以出院了。如果您有这方面的需要，可以通过好大夫网站直接跟我联系，我也希望能够给大家提供帮助，解决问题。谢谢大家！