新生儿黄疸(网摘)医学上把未满月(出生28天内)新生儿的黄疸,称之为新生儿黄疸(neonatal jaundice),新生儿黄疸是指新生儿时期,由于胆红素代谢异常,引起血中胆红素水平升高,而出现以皮肤、黏膜及巩膜黄染为特征的病症,是新生儿中最常见的临床问题。本病有生理性和病理性之分。生理性黄疸是指单纯因胆红素代谢特点引起的暂时性黄疸,在出生后2~3天出现,4~6天达到高峰,7~10天消退,早产儿持续时间较长,除有轻微食欲不振外,无其他临床症状。若生后24小时即出现黄疸,每日血清胆红素升高超过5mg/dl或每小时>0.5mg/dl;持续时间长,足月儿>2周,早产儿>4周仍不退,甚至继续加深加重或消退后重复出现或生后一周至数周内才开始出现黄疸,均为病理性黄疸。病因(一)生理性黄疸与新生儿胆红素代谢特点有关,包括胆红素生成相对较多;肝细胞对胆红素的摄取能力不足;血浆白蛋白联结胆红素的能力差;胆红素排泄能力缺陷;肠肝循环增加。因此60%足月儿和80%早产儿在生后第1周可出现肉眼可见的黄疸。(二)病理性黄疸1.胆红素生成过多因过多的红细胞的破坏及肠肝循环增加,使血清未结合胆红素升高。常见的病因有:红细胞增多症、血管外溶血、同族免疫性溶血、感染、肠肝循环增加、红细胞酶缺陷、红细胞形态异常、血红蛋白病、维生素E缺乏和低锌血症等。2.肝脏胆红素代谢障碍由于肝细胞摄取和结合胆红素的功能低下,使血清未结合胆红素升高。常见的病因有:缺氧和感染、Crigler-Najjar综合征(先天性尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶缺乏)、Gilbert综合征(先天性非溶血性未结合胆红素增高症)、Lucey-Driscoll综合征(家族性暂时性新生儿黄疸)、药物(如磺胺、水杨酸盐、吲哚美辛、毛花苷丙等)、先天性甲状腺功能低下、垂体功能低下、21-三体综合征等。3.胆汁排泄障碍肝细胞排泄结合胆红素障碍或胆管受阻,可致高结合胆红素血症,但如同时伴肝细胞功能受损,也可有未结合胆红素的升高。常见的病因有:新生儿肝炎、先天性代谢性缺陷病、胆管阻塞、Dubin-Johnson综合征(先天性非溶血性结合胆红素增高症)等。临床表现1.生理性黄疸轻者呈浅黄色局限于面颈部,或波及躯干,巩膜亦可黄染2~3日后消退,至第5~6日皮色恢复正常;重者黄疸同样先头后足可遍及全身,呕吐物及脑脊液等也能黄染时间长达1周以上,特别是个别早产儿可持续至4周,其粪仍系黄色,尿中无胆红素。(1)黄疸色泽轻者呈浅花色,重者颜色较深,但皮肤红润黄里透红。(2)黄疸部位多见于躯干、巩膜及四肢近端一般不过肘膝。(3)新生儿一般情况好,无贫血,肝脾不肿大肝功能正常,不发生核黄疸。(4)早产儿生理性黄疸较足月儿多见,可略延迟1~2天出现,黄疸程度较重消退也较迟,可延至2~4周。2.病理性黄疸常有以下特点:①出现早,生后24小时内出现;②程度重,足月儿大于12.9mg/dl,早产儿大于15mg/dl;③进展快,血清胆红素每天上升超过5mg/dl;④持续时间长,或退而复现。(1)黄疸程度除面部、躯干外,还可累及四肢及手、足心均黄染。(2)黄疸颜色未结合胆红素升高为主,呈桔黄或金黄色;结合胆红素升高为主,呈暗绿色或阴黄。(3)伴随表现溶血性黄疸多伴有贫血、肝脾大、出血点、水肿、心衰。感染性黄疸多伴发热、感染中毒症状及体征。梗阻性黄疸多伴肝肿大,大便色发白,尿色黄。(4)全身症状重症黄疸时可发生,表现反应差、精神萎靡、厌食。肌张力低,继而易激惹、高声尖叫、呼吸困难、惊厥或角弓反张、肌张力增高等。检查1.胆红素检测是新生儿黄疸诊断的重要指标,可采取静脉血或微量血方法测定血清胆红素浓度(TSB)。经皮测胆红素仪为无创的检测方法,操作便捷,经皮胆红素值(TcB)与微量血胆红素值相关性良好,由于此法受测定部位皮肤厚薄与肤色的影响,可能会误导黄疸情况,可作为筛查用,一旦达到一定的界限值,需检测血清血胆红素。2.其他辅助检查(1)红细胞、血红蛋白、网织红细胞、有核红细胞在新生儿黄疸时必须常规检查,有助于新生儿溶血病的筛查。有溶血病时红细胞计数和血红蛋白减低,网织红细胞增多。(2)血型包括父、母及新生儿的血型(ABO和Rh系统),特别是可疑新生儿溶血病时,非常重要。必要时进一步作血清特异型抗体检查以助确诊。(3)红细胞脆性试验怀疑黄疸由于溶血引起,但又排除血型不合溶血病,可做本试验。若脆性增高,考虑遗传性球形红细胞增多症,自身免疫性溶血症等。若脆性降低,可见于地中海贫血等血红蛋白病。(4)高铁血红蛋白还原率正常>75%,G-6PD(6-磷酸葡萄糖脱氢酶)缺陷者此值减低,须进一步查G-6PD活性测定,以明确诊断。(5)血、尿、脑脊液培养,血清特异性抗体,C反应蛋白及血沉检查疑为感染所致黄疸,应做血、尿、脑脊液培养,血清特异性抗体,C反应蛋白及血沉检查。血常规白细胞计数增高或降低,有中毒颗粒及核左移。(6)肝功能检查测血总胆红素和结合胆红素,谷丙转氨酶是反映肝细胞损害较为敏感的方法,碱性磷酸酶在肝内胆道梗阻或有炎症时均可升高。(7)超声腹部B超为无损伤性诊断技术,特别适用于新生儿。胆道系统疾病时,如胆管囊肿、胆管扩张、胆结石、胆道闭锁,胆囊缺如等都可显示病变情况。(8)听、视功能电生理检查包括脑干听觉诱发电位(BAEP)可用于评价听觉传导神经通道功能状态,早期预测胆红素毒性所致脑损伤,有助于暂时性或亚临床胆红素神经性中毒症的诊断。诊断根据临床表现及胆红素,相关实验室检查等可进行诊断。重点在于识别新生儿病理性黄疸,寻找致病原因,并早期识别发生胆红素脑病的危险。鉴别诊断应与新生儿溶血症、新生儿败血症、母乳性黄疸、生理性黄疸、G-6-PD缺乏、新生儿肝炎、完全性肝内梗阻、胆道闭锁等疾病相鉴别。并发症新生儿黄疸的严重并发症为胆红素脑病。当血清胆红素重度升高或同时存在高危因素时,可使未结合胆红素透过血脑屏障入脑,导致胆红素脑病。多见于出生后1周内,最早可于出生后l~2天内出现神经系统症状。溶血性黄疸出现较早,多发生于出生后3~5天。早产儿或其他原因所致者大多见于出生后6~10天。当存在早产、窒息、呼吸困难或缺氧,严重感染、低白蛋白血症、低血糖、低体温、酸中毒或体重低于1.5kg等高危因素时,血清胆红素低于临界值亦可发生胆红素脑病。一般可于重度黄疸高峰后12~48小时出现症状。治疗1.光照疗法是降低血清未结合胆红素简单而有效的方法。未结合胆红素经光照后可产生构形异构体、结构异构体和光氧化作用的产物,其中以结构异构体的形成最为重要,它能快速从胆汁和尿液中排泄而不需要通过肝脏代谢,是光疗降低血清总胆红素的主要原因。目前国内最常用的是蓝光照射。将新生儿卧于光疗箱中,双眼用黑色眼罩保护,以免损伤视网膜,会阴、肛门部用尿布遮盖,其余均裸露。用单面光或双面光照射,持续2~48小时(一般不超过4天),可采用连续或间歇照射的方法,至胆红素下降到7毫克/分升以下即可停止治疗。2.换血疗法换血能有效地降低胆红素,换出已致敏的红细胞和减轻贫血。但换血需要一定的条件,亦可产生一些不良反应,故应严格掌握指征,一般用于光疗失败时。3.药物治疗应用药物减少胆红素的产生,加速胆红素的清除或抑制胆红素的肠肝循环,包括供应白蛋白,纠正代谢性酸中毒,肝酶诱导剂(如苯巴比妥),静脉使用免疫球蛋白。4.支持治疗主要是积极预防和治疗缺氧、高碳酸血症、寒冷损伤、饥饿、感染以及高渗药物输注等,防止血脑屏障暂时性开放,预防胆红素脑病的发生。
小儿肝脏疾病(简称小儿肝病)已越来越引起人们的重视。自70年代后期,法、英、美、加拿大等国家相继出版了小儿肝病和胆道系统疾病的专著,有的还建立了小儿肝病研究中心。随着医学科学的发展和高新技术的临床应用,小儿时期肝病的病因学与发病机制的研究、诊断治疗的手段和预防的措施等,都取得了新的进展。小儿时期各年龄阶段肝脏的生理解剖学等特点与成人相比,在各方面都有一定的差异,年龄越小差异也越显著。不论全身性或局部性的疾病,引起肝脏原发性或继发性的肿大或肝脾肿大,转氨酶升高等肝功能异常甚至出现黄疽,均为肝病的病因。在我国,小儿肝胆疾病同呼吸道疾病一样极为常见。其病因繁多,临床表现除黄疸外,往往症状不明显,难以察觉,但其危害性仍较严重,轻者仅有肝功能(sALT)轻度增加,重者则可发生肝硬化或肝功能衰竭。小儿肝病的病因分类:可分为感染性和非感染性1.感染性肝病1.1病毒性肝炎:病毒性肝炎是由一组嗜肝病毒引起的以肝细胞病变为主的炎症。主要的病毒有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒和庚型肝炎病毒。其他病毒虽非为专性嗜肝病毒但也可侵犯肝脏如巨细胞病毒、EB病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒(柯萨奇病毒、埃可病毒等)。另外,麻疹病毒及其他汉坦病毒等均可造成肝脏炎症反应。1.1.1甲型病毒性肝炎:是由甲型肝炎病毒(HAV)引起的急性传播病,儿童及青少年多见,儿童甲型肝炎发病率仅次于乙肝,占总肝炎病例的17.3%,其主要流行特征有:①传染源是患甲型肝炎患者和亚临床感染者,以潜伏期后期及黄疸出现前后1周传染性最强。②主要经粪-口途径传播,食物和水源的感染可引起暴发性流行。新近报道,有血及血制品传播的病例。③感染后机体有持久的免疫。④临床表现为急性黄疸型肝炎、急性无黄疸型肝炎、淤胆型肝炎和重症肝炎。⑤甲型肝炎抗原抗体检测是诊断该病的依据。⑥甲型肝炎疫苗的广泛应用将有效控制甲型肝炎的流行。甲型肝炎的发病多与饮食卫生有关。甲肝的流行与居住条件、卫生习惯及教育程度有密切关系,要预防甲肝的发病,除了讲卫生外,可接种甲肝疫苗。1.1.2乙型肝炎:我国儿童肝炎主要为乙型肝炎,且多为垂直感染,免疫耐受性强。有统计表明,乙型肝炎发病率占总肝炎的60.3%。小儿急性乙肝很少见,绝大多数为慢性乙肝,占乙肝总数的93.5%。从病情轻重分析提示病情多属轻度,少部分中度,慢重肝和并发肝硬化、肝癌者少见,这可能与免疫耐受有关,病情轻演化成肝硬化和肝癌也就减少。由于小儿慢性乙型肝炎起病隐匿,查体发现占60.8%,故病程不能准确反映真正病情。观察发现,小儿随年龄的逐渐增长,纤维化程度逐渐加重,故在判断病情方面,年龄也是一个重要的参考指标,而母婴垂直传播患儿,肝纤维化发生率及严重程度并无增加,反而较其他患儿减少。在慢性乙型肝炎发病机理中,免疫因素起主导作用,病毒的清除及量的下降是通过免疫损伤过程起作用的。在治疗过程中不但要采用抗病毒药物,而且要注意调整免疫功能才能获得理想的效果。要追问家族史、乙肝疫苗接种史,进行乙肝病毒标志物的筛查,包括乙肝五项、HBV-DNA、抗HBc-IgM并做B超检查。HBV感染可引起急性乙肝、慢性乙肝、乙肝病毒携带状态、重型肝炎、肝硬化,亦可重叠HAV、HEV感染。儿童期HBV感染大多因免疫耐受表现为慢性携带状态,随着年龄逐渐增长,由免疫耐受进入免疫清除状态后才出现肝功能异常,一般没有症状及阳性体征,主要通过体检发现。部分患儿幼年即可出现肝功能异常,主要表现为ALT升高,很少出现黄疸,HBV-DNA水平较高,此时需要进行抗病毒治疗。1.1.3丙型肝炎:是由丙型肝炎病毒(HCV)引起以损害肝脏为主的传染性疾病。如果有输血手术史,应警惕丙型肝炎病毒感染,据WHO最新公布的资料显示,全世界目前有1.7亿丙型肝炎病毒感染者。绝大多数隐匿起病,无明显症状。追述病史,幼年多有血制品接触史或输血手术史,表现为ALT轻度升高,胆红高甚为少见,化验抗-HCV及HCV-RNA阳性。治疗首选为干扰素加利巴韦林,预计疗程1年。治疗年龄越早,预后越好,将来发生肝硬化的几率也越低。其传播途径有输注血液或血液制品,母婴传播是小儿感染HCV重要的传播途径。HCV感染后其临床表现通常较轻,多呈亚临床型,但少数患儿可发生重症肝炎。在急性HCV感染中有80%可转为慢性,其中20%在10-30年后发展成肝硬化,1%-5%可发展为肝细胞癌。诊断依据是血清抗HCV阳性,HCVRNA阳性。小儿慢性丙肝(CHC)比小儿慢性乙肝(CHB)发病更隐匿、症状更少、预后更差。有研究表明,小儿丙型肝炎病理改变特点与成人丙型肝炎相比窦周及肝细胞间纤维化的早期出现和严重程度,是更易在短期内导致慢性化和肝硬化的原因之一,小儿CHC的超微病理改变不同于小儿CHB中常见的肝细胞膜局部破坏和血窦严重改变,肝细胞的主要变化在内质网,以滑面内质网更甚,其机理尚需深入研究。1.1.4巨细胞病毒肝炎:巨细胞病毒肝炎在婴儿期常见。巨细胞病毒(CMV)感染在我国非常普遍。孕产妇抗CMVIgG阳性率95%左右。传播途径有:①母婴传播:主要经宫内、产道和母乳传播;②水平传播:家庭内传播、集体机构内传播和医源性传播。其主要临床表现多种多样,常见损害有脑膜脑炎、小头畸形、颅内钙化、脑积水、脑瘫、视神经萎缩、耳聋、肺炎、肝炎等。诊断主要依据于血CMV-IgG及CMV-IgM和CMV病毒培养。CMV感染患儿,特别是婴儿肝炎患病率高,甚至可以超过乙肝病毒感染。CMV感染可导致婴儿肝胆系统受损,病变可累及肝细胞和肝内胆管上皮细胞,引起胆管炎症反应致胆汁淤滞或胆道闭锁。已有学者通过病理研究证实了CMV导致的婴儿肝病综合征患儿易发生肝内淤胆,且通过抗原染色证实在肝脏及胆道存在CMV抗原,同时经B超证实肝脏受累是婴儿期CMV感染的主要临床表现。已有研究证实,成人感染CMV后CD3+、CD4+细胞百分比明显减少,但CD3+、CD8+细胞无显著变化。而对于婴幼儿而言,感染CMV后T淋巴细胞亚群也失调,但与成人情况有所不同,表现为CD4+淋巴细胞绝对数升高而百分比降低,CD8+淋巴细胞绝对数和百分比均升高,CD3+淋巴细胞绝对数升高,CD4+/CD8+比值显著降低。CD4+淋巴细胞的减少主要是由于CMV感染抑制其激活,同时使IL-2和IFN减少,从而影响产生抗CMV效应细胞。另外CMV感染容易累及外周血单核细胞,降低其所引起的CD4+对PHA的增殖反应,使CD4+细胞降低。很多以前的研究大都着眼于T淋巴细胞亚群相对含量的变化,但仅仅从百分含量的变化上来判断免疫系统发生的反应难免有失客观。近年有研究报道:CD3+,CD4+和CD8+T淋巴细胞绝对数增多,提示我们对于小儿而言,CMV感染所致的免疫抑制状态可能只是一种“相对的抑制”,同时它也对免疫系统产生一定的刺激作用,这一作用使T淋巴细胞绝对数增多,其中也包括CD4+淋巴细胞,随后在上述各种机制的作用下CD4+细胞逐渐下降,继而出现相应的一系列免疫失调表现。目前对CMV感染尚无特效的防治方法,且对症状性CMV感染是否需要治疗是一个有争论的问题。对于婴儿肝病综合征的临床治疗而言,是否可倾向于使用免疫调节剂,而非免疫激活剂,这一点将在今后的研究中进一步深入探讨。1.1.5其他病毒性肝炎:其他病毒虽并非专性嗜肝病毒但也可侵犯肝脏如:EB病毒引起的传染性单核细胞增多症中,累及肝脏者较多见,常有肝脾肿大并伴有其他全身症状。风疹病毒感染在先天性风疹绘合征中,20%可出现肝炎症状,并可伴有其他先天缺陷。肠道病毒中如柯萨奇病毒、埃可病毒均可在小儿,尤其在婴幼儿中形成严重的肝脏病变或伴有全身感染,有时可造成流行。麻疹合并肝脏受累也不少见,可高达75%,多在出疹后期发生。国内报道婴儿轮状病毒肠炎中32.56%有肝功异常。也有作者报告,疱疹病毒感染可累及肝脏。1.2感染中毒性肝炎和细菌性肝脓肿:常见病原有金黄色葡萄球菌、埃希菌属、沙门菌属、志贺菌属、结核杆菌、布氏杆菌等。细菌性感染多因全身性或局部性感染所引起,如败血症、脓胸、肝脓肿、肠道及胆道感染等。病原以葡萄球菌、伤寒杆菌、大肠杆菌为多见。我国小儿伤寒并发肝病已屡有报道,患病率可高达72.22%。1.3寄生虫性肝病:常见病原有溶组织阿米巴、弓形虫、蓝氏贾第鞭毛虫、血吸虫、华支睾吸虫、疟原虫等。弓形虫肝炎在婴儿肝炎综合征中占9.3%,小儿疟疾中肝损害占26.3%;黑热病中高达54.5%。在我国小儿川崎病中,伴有肝胆损害者可达20.20%,较大儿童肝损害易伴胆囊积液。1.4真菌性肝脓肿和肝炎2.先天性遗传代谢性肝病:遗传代谢性肝病是由于遗传基因突变导致代谢物质合成和分解障碍而出现的一类疾病。目前能确诊的已有4000余种,主要表现肝脏形态结构和(或)功能上的病变,常伴有其他脏器的损害。尽管遗传代谢性肝病在临床上并不多见,但在小儿肝病中仍占有一定比例。肝脏是人体内各种物质代谢的主要器官。由于先天性酶缺陷所造成的各种代谢性疾病常会累及肝脏,其临床表现如呕吐、腹泻、黄疸、惊厥和异常尿味与常见的肝病症状相似。近年来,随着化学、酶学或分子生物学技术的进展,不少疾病已可通过对其异常代谢产物酶活力或基因缺陷已能作出正确的确诊。临床上患儿出现不明原因的肝大、黄疸或发育迟缓等,应该考虑遗传代谢性肝病的可能。各种代谢性肝病虽有其共同的特点,但也有其特征性的表现,可做肝功能、血糖、血乳酸、铜兰蛋白及肝穿刺等检查,结合临床表现从而作出明确诊断。2.1碳水化合物代谢障碍:半乳糖血症、遗传性果糖不耐症、肝糖原累积病等。肝糖原累积病是由先天性酶缺陷导致的糖代谢障碍疾病。根据欧洲资料报道发病率为1/(2万-2.5万),肝穿刺活检光镜下可见典型植物细胞样镶嵌排列为其特征性改变,PAS染色阳性,电镜下胞质中可见大量高电子密度的糖原颗粒。糖原累积病作为一种致病基因明确的遗传性疾病,DNA检测可作为临床诊断的必要补充,并可为该病的早期诊断提供依据。2.2氨基酸代谢异常:酪氨酸血症等。.2.3脂肪酸氧化缺陷:二羟酸尿症。2.4微量元素代谢异常:血色病、Wilson病。Wilson病又称肝豆状核变性,是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病,临床特征为肝损害、神经系统异常、角膜边缘K-F环、血清铜蓝蛋白降低。先天遗传代谢性疾病以肝豆状核变性最多,常被误诊为慢性肝炎、肝硬化、重症肝炎甚至急性黄疽型病毒性肝炎。无论是否有神经系统症状,都应注意除外肝豆状核变性,其发病年龄、临床症状差异很大。肝豆状核变性是因编码铜-结合性P型ATP酶的基因突变导致大量铜储积在肝脏和脑组织的豆状核以及角膜边缘所致,其发病率为1/(50万-100万),眼部检查可见典型K-F,铜兰蛋白低于正常,电镜下胞质中可见脂褐素颗粒和含有圆形透亮空泡且大小不一的颗粒。国外临床资料显示大多数肝豆状核变性患者以严重的肝功能不全和无脑病症状入院,而早期D-青霉胺的应用在非移植情况下是与生存相关的。症状常不典型,可无角膜K-F环或血铜蓝蛋白不低,以致长期不能明确诊断而延误了治疗。在小儿慢性肝病时,需考虑本病的可能,必要时进行相应的特异性检查,及时争取在出现神经症状以前给以驱铜治疗。除常规给青霉胺、硫酸锌外,国外已有报道肝移植治疗小儿肝豆状核变性成功的病例。2.5溶酶体累积病:高雪病、尼曼匹克病、粘多糖病、脂质沉积病。尼曼匹克病属于脂质代谢性病,是由于酸性鞘磷脂酶缺乏引起的鞘磷脂沉积症,此病以犹太人发病较多,其发病率高达1/25000。由于鞘磷脂沉积在肝、脾、骨髓、脑等组织,因此患儿可出现肝脾肿大、肝功能异常、血脂升高等表现。肝穿组织光镜下可见成堆的泡沫样空泡细胞,即尼曼匹克细胞,电镜下可见肝细胞和巨噬细胞内大量的膜包裹的电子透亮空泡。此病骨髓改变更为多见,反复不同部位的骨髓穿刺检查可提高尼曼匹克细胞的检出率。有报道指出,在卡尼汀(肉碱)循环通路中缺乏某种酶类如肉毒碱棕榈酰基转移酶-1(GPT-1)时,也会形成肝脏脂质沉积,提示此种脂质沉积与脂肪代谢障碍有关。2.6胆汁酸代谢异常:Byler病、Aagenaes综合征、Zellweger综合征。Dubin-Johnoson综合症是由肝细胞先天性缺陷导致结合胆红素及其他有机阴离子向毛细胆管排泄障碍,致使血清结合胆红素升高。因此,患儿可有皮肤、巩膜黄染,直接、间接胆红素升高等表现,肝组织肉眼观呈黑色,镜下见肝细胞内有明显粗大的棕褐色色素颗粒沉积,此病约占肝活检病例的0.3%。2.7其他代谢异常:α-抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化、尿素代谢障 碍等。3.药物性肝病:药物性肝病可见于长期应用抗风湿的解热镇痛药、抗结核药、肾上腺皮质激素以及环磷酸胺、红霉素等药物,均可引起肝脏损害。误食毒茸或农药如磷化锌等中毒亦可致肝病。近年来,临床使用的药物愈来愈多,由于小儿解剖生理的特点,药物消除的部位如肾脏、肝胆系统、肺的排泄和生物转化作用较差,许多药物可致肝脏损害,应警惕药物性肝病。儿童药物性肝病发生率较高,但难于发现,主要原因为临床医师重视不够,中毒症状不显著或症状较慢发生,或一过性肝损害或与原患肝病混淆。药物中毒性肝病常见临床表现有:①急性肝炎,常为反应性代谢物所导致的中毒性肝炎或免疫过敏性肝炎;②脂质累积性肝病;③亚急性和慢性肝脏损害,表现为亚急性肝炎、慢性肝炎和肝硬化、胆汁淤积及胆管病变;④肝血管病变如肝动脉和门静脉病变,或肝静脉闭塞;⑤肿瘤(肝细胞性癌瘤、肝母细胞瘤等)。4.自身免疫性肝病:自身免疫性肝病的诊断有待提高。国外报道,自身免疫性肝病在小儿肝病中约占3.2%,平均年龄为8.5岁,女性患儿考虑自身免疫性肝炎可能性大。其特征为:①起病隐匿,往往难以发现;②慢性发展过程;③常常发展为肝硬化和肝功能不全。根据血清特异性自身抗体出现情况,小儿自身免疫肝病主要分为三型:I-型与抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)有关,II-型与抗肝肾微粒抗体(anti-LKM-1)有关;小儿自身免疫性肝病的诊断依据ANA、SMA均阳性或Anti-LKM-1阳性/anti-LKM-1和SMA均阳性,并除外其他已知肝脏疾病。有报道提示:儿童自身免疫性肝炎有确诊时已进展到肝硬化阶段。与成人诊断标准不同,儿童AIH的自身抗体滴度更低,存在任何滴度的自身抗体结合其他必要元素即可确诊。由于儿童AIH较成人进展更快,因此一旦确诊就应开始皮质激素治疗,且疗程较长。几乎所有儿童在单用泼尼松或泼尼松联合硫唑嘌呤治疗的头2-4周时都有肝脏功能的好转。80%-90%的患儿在6-l2个月时出现实验室缓解。大多数治疗方案推荐大剂量泼尼松治疗:2mg/(kg·d),2周,然后在6-8周的时间内逐渐减少为维持剂量,通常0.1-0.2mg/(kg·d)或5mg/d。5.营养障碍性肝病6.淤血和缺血性肝病:如各种原因所致慢性心力衰竭、肝静脉闭塞等。7.肿瘤和血液病相关性肝病:肝母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、组织细胞增生症等。8.肝胆发育异常:肝纤维化、肝内胆管发育异常、胆总管囊肿、肝外胆道闭锁等。总而言之,儿童肝胆疾病在不的年龄段具有不同的特点。只要遵一定的思路,进行全面的检查,儿肝病就可以得到早期诊断、及时治疗。近年来随着肝脏病学研究的不断深入,运用肝脏组织学研究显得越来越迫切。虽然形态学检查仍是判定肝脏病变及其程度的可靠依据,但形态学检查必须结合完整的临床资料才能对复杂病例做出正确的诊断,正确诊断又是正确治疗的前提。既要避免重病理轻临床,又要克服仅凭临床经验的倾向。因而积极地开展和运用肝脏组织学研究,提高对组织病理的临床应用水平,探索出临床与病理的相关性和规律,做到准确诊断和及时治疗,是当前国内小儿肝病领域急需解决的重要课题之一。目前一直沿用肝功能做为评价有无肝脏活动性病变、是否需要抗病毒治疗以及预后判断的指标存在一定缺陷。近年来小儿肝病领域的慢性乙肝和丙肝的抗病毒治疗取得了一定的疗效,且抗病毒治疗的适应证范围也在不断拓展、扩大。目前,尽管抗病毒治疗取得了一定的疗效,尤其是随着聚乙二醇干扰素的临床应用,抗病毒的疗效得以进一步的提高,但仍有一部分慢性乙肝和慢性丙肝患儿无应答或复发。因此,在不同情况下抗病毒治疗的最佳方案,如序贯治疗、联合治疗的时机、联合应用的药物等,尚须进一步研究。在我国绝大多数肝病患儿依靠对症治疗获得症状的好转,但慢性病毒性肝炎抗病毒的治疗才是治疗的关键。因此,必须尽快提高小儿肝病的循证医学防治水平,规范抗病毒治疗,制订出全国小儿病毒性肝炎的诊断治疗方案,从而降低成人肝病和晚期重症肝病的发病率。儿童肝胆系统疾病具有与成人不同的临床特征,且存在不同年龄段的特点。肝脏功能的健全与否对儿童的生长发育至关重要。进一步加强对小儿肝病的跨地区、跨学科协作研究,提高我国小儿肝病的诊断和管理水平,造福广大患儿。
酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死,甚至肝功能衰竭。酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一,严重危害人民健康。为进一步规范酒精性肝病的诊断与治疗,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上,对2006年制订的《酒精性肝病诊疗指南》进行修改和补充。本次修订主要按照循证医学的原则,其中推荐意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[1],文中以括号内斜体罗马数字表示。本《指南》旨在帮助临床医师对酒精性肝病诊断与治疗作出正确决策,并非强制性标准,临床医师在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。一、流行病学我国尚缺乏酒精性肝病的全国性大规模流行病学调查资料,但地区性流行病学调查显示我国饮酒人群和酒精性肝病的患病率有上升趋势。华北地区流行病学调查显示,从20世纪80年代初到90年代初,嗜酒者在一般人群中的比例从0.21%升至14.3%[2];本世纪初,南方及中西部省份流行病学调查显示饮酒人群增至30.9%~43.4%[2-5](Ⅲ)。饮酒人群中一部分嗜酒者或饮酒过量的人群出现酒精相关健康问题,其中酒精性肝病是酒精所致的最常见的脏器损害。本世纪初,南方及中西部省份酒精性肝病流行病学调查资料显示,成人群体酒精性肝病患病率为4.3%~6.5%[3-5](Ⅲ)。酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例在不断上升,从1991年的4.2%增至1996年的21.3%;酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比从1999年的10.8%上升到2003年的24.0%[6-7](Ⅲ)。酒精所致的肝脏损害已经在中国成为一个不可忽视的问题。二、危险因素影响酒精性肝损伤进展或加重的因素较多,目前国内外研究已经发现的危险因素主要包括:饮酒量、饮酒年限、酒精饮料品种、饮酒方式、性别、种族、肥胖、肝炎病毒感染、遗传因素、营养状况等。根据流行病学调查资料,酒精所造成的肝损伤是有阈值效应的,即达到一定饮酒量或饮酒年限,就会大大增加肝损害风险[8](Ⅲ)。然而,由于个体差异较大,也有研究显示饮酒与肝损害的剂量效应关系并不十分明确[8-10](Ⅲ)。酒精饮料品种较多,不同的酒精饮料对肝脏所造成的损害也有差异[11-12](Ⅲ)。饮酒方式也是酒精性肝损伤的一个危险因素,空腹饮酒较伴有进餐的饮酒方式更易造成肝损伤[12](Ⅲ)。女性对酒精介导的肝毒性更敏感,与男性相比,更小剂量和更短的饮酒期限就可能出现更重的酒精性肝病[13](Ⅲ)。饮用同等量的酒精饮料,男女血液中酒精水平明显有差异[14](Ⅱ-2)。种族[15](Ⅱ-2)、遗传[16-17](Ⅲ)以及个体差异[8](Ⅲ)也是酒精性肝病的重要危险因素。汉族人群的酒精性肝病易感基因乙醇脱氢酶(ADH)2、ADH3和乙醛脱氢酶(ALDH)2的等位基因频率以及基因型分布不同于西方国家,可能是中国嗜酒人群和酒精性肝病的发病率低于西方国家的原因之一[16]。并不是所有的饮酒者都会出现酒精性肝病,只是发生在一小部分人群中,表明同一地区群体之间还存在着个体差异[8]。酒精性肝病病死率的上升与营养不良的程度相关[18](Ⅲ)。维生素A的缺少或维生素E水平的下降,也可能加重肝脏损害[19](Ⅲ)。富含多不饱和脂肪酸的饮食可促使酒精性肝病的进展,而饱和脂肪酸对酒精性肝病起到保护作用[20](Ⅲ)。肥胖或体质量超重可增加酒精性肝病进展的风险[8](Ⅲ)。肝炎病毒感染与酒精对肝脏损害起协同作用[21](Ⅲ),在肝炎病毒感染基础上饮酒,或在酒精性肝病基础上并发HBV或HCV感染,都可加速肝脏疾病的发生和发展。三、酒精性肝病临床诊断标准1.有长期饮酒史,一般超过5年,折合乙醇量男性≥40g/d,女性≥20g/d,或2周内有大量饮酒史,折合乙醇量>80g/d[22](Ⅲ)。但应注意性别,遗传易感性等因素的影响。乙醇量(g)换算公式=饮酒量(m1)×乙醇含量(%)×0.8。2.临床症状为非特异性,可无症状,或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体质量减轻、黄疸等;随着病情加重,可有神经精神症状和蜘蛛痣、肝掌等表现[22](Ⅲ)。3.血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)(Ⅱ-2)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)(Ⅲ)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)(Ⅱ-2),总胆红素(TBil)(Ⅲ),凝血酶原时间(PT)(Ⅲ),平均红细胞容积(MCV)(Ⅱ-2)和缺糖转铁蛋白(CDT)(Ⅱ-2)等指标升高[22-25]。其中AST/ALT>2、GGT升高、MCV升高为酒精性肝病的特点,而CDT测定虽然较特异但临床未常规开展。禁酒后这些指标可明显下降,通常4周内基本恢复正常(但GGT恢复较慢)[26-27](Ⅱ-2),有助于诊断。4.肝脏B超或CT检查有典型表现[28-31](见本《指南》影像学诊断部分)(Ⅱ-2)。5.排除嗜肝病毒现症感染以及药物、中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等[22](Ⅲ)。符合第1、2、3项和第5项或第1、2、4项和第5项可诊断酒精性肝病;仅符合第1、2项和第5项可疑诊酒精性肝病[22]。符合第1项,同时有病毒性肝炎现症感染证据者,可诊断为酒精性肝病伴病毒性肝炎。符合酒精性肝病临床诊断标准者,其临床分型诊断如下。1.轻症酒精性肝病:肝脏生物化学指标、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。2.酒精性脂肪肝:影像学诊断符合脂肪肝标准,血清ALT、AST或GGT可轻微异常。3.酒精性肝炎:是短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征,可发生于有或无肝硬化的基础上,主要表现为血清ALT、AST升高和血清TBil明显增高,可伴有发热、外周血中性粒细胞升高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出现肝功能衰竭的表现,如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、急性肾功能衰竭、上消化道出血等,常伴有内毒素血症。4.酒精性肝硬化:有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。四、影像学诊断[28-31]影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型,粗略判断弥漫性脂肪肝的程度,提示是否存在肝硬化,但其不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎,且难以检出<33%的肝细胞脂肪变。应注意弥漫性肝脏回声增强以及CT密度值降低也可见于其他慢性肝病。(一)超声显像诊断具备以下三项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝:(1)肝脏近场回声弥漫性增强,回声强于肾脏;(2)肝脏远场回声逐渐衰减;(3)肝内管道结构显示不清。(二) CT诊断弥漫性肝脏密度降低,肝脏与脾脏的CT值之比≤1。弥漫性肝脏密度降低,肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者为轻度;肝/脾CT比值≤0.7但>0.5者为中度;肝/脾CT比值≤0.5者为重度。五、组织病理学诊断[22]酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化,可分为单纯性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。酒精性肝病的病理学诊断报告应包括肝脂肪变程度(F0~4)、炎症程度(G0~4)、肝纤维化分级(S0~4)。(一)单纯性脂肪肝依据脂肪变性肝细胞占肝组织切片的比例,依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围,分为4度(F0~4):F0<5%肝细胞脂肪变;F1 5%~33%肝细胞脂肪变;F2 33%~66%肝细胞脂肪变;F3 66%~75%肝细胞脂肪变;F4 75%以上肝细胞脂肪变。(二)酒精性肝炎和肝纤维化酒精性肝炎时肝脂肪变程度与单纯性脂肪肝一致,分为4度(F0~4),依据炎症程度分为4级(G0~4):G0无炎症;G1腺泡3带呈现少数气球样肝细胞,腺泡内散在个别点灶状坏死和中央静脉周围炎;G2腺泡3带明显气球样肝细胞,腺泡内点灶状坏死增多,出现Mallory小体,门管区轻至中度炎症;G3腺泡3带广泛的气球样肝细胞,腺泡内点灶状坏死明显,出现Mallory小体和凋亡小体,门管区中度炎症伴和(或)门管区周围炎症;G4融合性坏死和(或)桥接坏死。依据纤维化的范围和形态,肝纤维化分为4期(S0~4):S0无纤维化;S1腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化和中央静脉周围纤维化;S2纤维化扩展到门管区,中央静脉周围硬化性玻璃样坏死,局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化;S3腺泡内广泛纤维化,局灶性或广泛的桥接纤维化;S4肝硬化。酒精性肝病的病理学诊断报告需包括肝脂肪变程度(F0~4)、炎症程度(G0~4)、肝纤维化分级(S0~4)。3.肝硬化:肝小叶结构完全毁损,代之以假小叶形成和广泛纤维化,为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎,分为活动性和静止性。六、酒精性肝病的治疗(一)评估方法[32-34](Ⅱ-2)有多种方法用于评价酒精性肝病的严重程度及近期存活率,主要包括Child-Pugh分级、凝血酶原时间-胆红素判别函数(Maddrey判别函数)以及终末期肝病模型(MELD)积分等,其中Maddrey判别函数有较高价值,其计算公式为:4.6×PT(s)差值+ TBil (mg/d1)。(二)治疗酒精性肝病的治疗原则是:戒酒和营养支持,减轻酒精性肝病的严重程度;改善已存在的继发性营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症[35-36]。1.戒酒:戒酒是治疗酒精性肝病的最重要的措施[37] (Ⅰ),戒酒过程中应注意防治戒断综合征。2.营养支持:酒精性肝病患者需良好的营养支持,应在戒酒的基础上提供高蛋白,低脂饮食,并注意补充维生素B、维生素C、维生素K及叶酸[38](Ⅱ-2)。3.药物治疗:(1)糖皮质激素可改善重症酒精性肝炎(有脑病者或Maddrey指数>32)患者的生存率[39-40](Ⅰ)。(2)美他多辛可加速酒精从血清中清除,有助于改善酒精中毒症状和行为异常[41](Ⅰ)。(3)S-腺苷蛋氨酸治疗可以改善酒精性肝病患者的临床症状和生物化学指标[42-43](Ⅰ)。多烯磷脂酰胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势[44-45](Ⅰ)。甘草酸制剂、水飞蓟素类、多烯磷脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生物化学指标[44,46-47](Ⅱ-2,Ⅱ-3)。双环醇治疗也可改善酒精性肝损伤[48](Ⅱ-2)。但不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应(Ⅲ)。(4)酒精性肝病患者肝脏常伴有肝纤维化的病理改变,故应重视抗肝纤维化治疗(Ⅲ)。目前有多种抗肝纤维化中成药或方剂,今后应根据循证医学原理,按照新药临床研究规范(GCP)进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以客观评估其疗效和安全性。(5)积极处理酒精性肝硬化的并发症(如门静脉高压、食管胃底静脉曲张、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肝细胞肝癌等)[37](Ⅲ)。(6)严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植,但要求患者肝移植前戒酒3~6个月,并且无其他脏器的严重酒精性损害[49](Ⅱ-2)。主要参与者:厉有名、范建高、王炳元、陆伦根、施军平、牛俊奇、沈薇、徐有青主要审校者:曾民德、贾继东、袁平戈
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