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黄褐斑治疗策略（总结）黄褐斑概述：黄褐斑是一种慢性、获得性面部色素增加性皮肤病，临床表现为对称分布于面颊、前额及下颌的深浅不一、边界不清的淡褐色或深褐色斑片，常常见于亚洲育龄期女性，发病率可高达30%。发病因素：遗传易感性：黄褐斑多见于Fitzpatrick分型III-V型的拉丁美洲及亚洲深肤色人种。日光照射：紫外线及可见光暴露会破坏皮肤屏障，引起皮肤光老化，促进黑素合成。性激素：妊娠、口服避孕药及性激素替代治疗患者时黄褐斑发病的高危人群。活动期：是指近期有皮损面积扩大，颜色加深，皮损泛红，搔抓后皮损发红。稳定期：近期皮损面积无扩大，颜色无加深，皮损无泛红，搔抓后皮损不发红。哪些因素导致了黄褐斑的产生？"光老化"对黄褐斑的影响黄褐斑的治疗：因黄褐斑的致病机制主要包括黑素合成增加、血管增生、炎症反应、皮肤屏障受损及光老化，因此，黄褐斑的治疗以减少黑素生成、抑制血管、抗炎、修复皮肤屏障以及抗光老化为原则。活动期黄褐斑应在基础治疗的基础上，外用配合系统药物治疗。稳定期黄褐斑可在上述治疗的基础之上联合化学剥脱、光电等综合治疗。基础治疗：防晒时黄褐斑治疗的基础，应该贯穿整个黄褐斑的治疗和预防过程。防晒霜的选择：建议使用广谱防晒剂，覆盖对UVA、UVB及可见光全波段的防护。研究表明，含有FeO的防晒霜对可见光诱发色素沉着的防护功效优于仅含有TiO2和ZnO的物理防晒霜，因此更推荐含有FeO的防晒霜。推荐防晒霜全脸使用，涂抹量要足，每日应用，及时补涂。对于上述高危人群，防晒霜需要更加严格，外用防晒霜的基础上加强遮挡型防晒更有利于黄褐斑的治疗。外用药物：三联复合药膏（4%氢醌，0.05%维A酸，0.01%醋酸地塞米松）是国际上推荐的一线外用药物，但其刺激性较强，容易导致激素依赖，易复发，不适用于敏感肌肤，因此不推荐用于亚洲人。氢醌及衍生物：是黄褐斑治疗的一线外用药物，通常每晚用一次，常用浓度2%-5%,治疗5-8周起效，主要不良反应：接触性皮炎、色素脱失。氢醌浓度越高脱色效果越强，但是皮肤刺激性也越大，因此为了避免不良反应，临床治疗时常用低于2%浓度的氢醌乳膏。维A酸类：每晚用1次，常用浓度0.05%-1%，疗程6个月，主要不良反应：皮肤干燥、红斑及瘙痒、灼烧等，主要适用于单纯色素型。壬二酸：每日2次,常用浓度15%-20%乳膏，疗程6个月，主要不良反应：瘙痒、灼烧、针刺和麻木感、干燥、脱屑、可引起接触性皮炎，主要适用于单纯色素型。氨甲环酸：每日2次，常用浓度2%-5%乳膏或精华，或4-100mg/ml皮内注射，疗程约4周，不良反应包括红斑、干燥、脱屑。系统药物：氨甲环酸：口服用药，剂量为250mg/天，每日1-2次，用药2月后起效，临床上常用剂量为每日2次，每次250mg,用药2-3个月后减小，不良反应包括：月经量减少、失眠、肠胃道反应，月经期要停止用药。中医中药治疗：中医认为本病病因机制主要为肝郁气滞，气滞血瘀，脾胃虚弱，肝肾不足，常用中成药包括：逍遥丸、血府逐瘀口服液、参苓白术散、六味地黄丸。光电治疗：不推荐用于活动期患者的治疗，推荐与外用药物和系统药物联合使用，主要用于稳定期黄褐斑人群。主要不良反应为炎症后色素沉着，因此，光电治疗的参数设定均要要求强度温和，起始能量不宜过高，治疗间隔不宜过短，治疗终点为轻微红斑反应。Q开关激光：临床实践表明，大光斑（6-10mm）、低能量（<3J/cm?）的1064nmQ开关Nd:YAG激光可治疗黄褐斑。皮秒激光：对色素的机械性破坏能力更强，研究报道755nm皮秒翠绿宝石激光对黄褐斑的治疗有确切作用，化学剥脱：常用果酸、水杨酸等，一般以20%为起始浓度，浓度逐渐递增，每2周1次，4-6次为1个疗程，主要不良反应：对皮肤有一定的刺激性，可导致暂时性红斑、轻度肿胀、刺痛、灼热等不适感，可能引起炎症后色素沉着。（图片：5%氨甲环酸及30%甘醇酸治疗12周后）美塑疗法：富血小板血浆注射、微针治疗等。（图片：微针疗法+防晒霜+外用三联方案）盛景祖医生的科普号
黄褐斑治疗进展（上）【摘要】黄褐斑是一种常见的色素沉着过度疾病，大量研究揭示了黄褐斑的复杂性，其与光老化疾病发病机制相似，因此治疗难度大。在既往的研究中，各种治疗方法，如局部和系统治疗、化学换肤和激光治疗，在治疗黄褐斑方面均表现出有效性。然而，尽管治疗成功，黄褐斑往往会复发，主要原因是其固有的光老化特性。黄褐斑与光老化疾病共同特征包括基底膜破坏、日光弹性纤维增生、血管生成和真皮层肥大细胞浸润，因此需要制定全面的治疗策略。这种方法可能涉及解决表皮色素沉着过度，同时可恢复真皮正常成分。本文对临床实践中常用的传统治疗方法以及目前正在研发的黄褐斑治疗新方法进行了全面综述。此外，我们还对黄褐斑的发病机制进行了广泛的阐述。关键词：黑变病；黄褐斑；病理学；皮肤老化；治疗/?1?引言?//?黄褐斑是一种常见的获得性色素沉着过度疾病，其特征是在日晒部位出现无症状、边缘不规则、对称沉积的浅至深棕色斑疹和斑块。众所周知，它通常会影响30或40岁的FitzpatrickIII-IV型皮肤的女性。黄褐斑最常见的病因是遗传易感性、性激素和紫外线照射。黄褐斑通常对常规治疗有耐药性，甚至在成功治疗后也经常复发。为了理解治疗黄褐斑的难度，有必要了解其发病机制。最近的几项研究更新了我们对黄褐斑的认识。//2?黄褐斑的发病机制?//?黄褐斑既往被认为是一种黑色素细胞疾病。然而，最近的研究探讨了真皮成分，如肥大细胞、日光弹性组织增生和新生血管形成与黑素细胞等成分在黄褐斑发病机制中的作用。当紫外线辐射累积时，就会发生慢性皮肤炎症，激活成纤维细胞。随后，紫外线照射的成纤维细胞分泌干细胞因子（SCF）,其通过与位于表皮中的受体c-kit的信号传导诱导黑素生成。此外，与病变周围正常皮肤相比，黄褐斑病变皮肤中衰老的成纤维细胞增多。衰老的成纤维细胞被认为产生更多的皮肤衰老相关蛋白，例如SCF6。此外，在黄褐斑病变皮肤中，存在与Wnt信号通路相关的调节因子的上调。而且，黄褐斑患者的色素沉着皮肤中Wnt抑制因子-1（WIF-1）表达减少。WIF-1的下调可发生在表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞中，由于其通过上调经典和非经典Wnt信号通路来刺激黑素生成和黑素小体的转移，从而参与黄褐斑的发生发展。同时，卷曲相关蛋白2（FRP2）的释放通过激活β-catenin信号通路促进黑素生成。此外，UV诱导的环氧化酶2（COX-2）被认为可以进一步刺激黑素细胞。在黄褐斑病的皮肤病变中，观察到悬垂的黑素细胞坠入真皮层，这是该疾病的特征，并且观察到真皮黑色素吞噬细胞。真皮层的黑色素被认为是由基底膜破坏引起的。使用过碘酸希夫-淀粉酶（D-PAS）染色和抗IV型胶原免疫组织化学检测，结果显示来自Fitzpatrick皮肤类型IV和V的黄褐斑患者的95.5%和83%的皮肤样本存在基底膜破坏。慢性紫外线照射激活基质金属蛋白酶2（MMP2）和MMP9，降解基底膜中的IV型和VI型胶原蛋白。基底膜促进黑色素细胞和黑色素向真皮的下降，导致对针对表皮色素沉着的黄褐斑治疗方法难以奏效。肥大细胞在黄褐斑患者皮肤中比在正常皮肤中更常见，紫外线辐射似乎能促进真皮肥大细胞释放组胺。组胺在黑色素生成中的作用尚不清楚，但据认为与生长分化因子-15（GDF-15）相关，后者属于转化生长因子（TGF-β）超家族。此外，已知组胺通过H2受体激活蛋白激酶A来刺激人类黑素细胞。此外，长期紫外线照射会增加肥大细胞释放的胰蛋白酶。肥大细胞释放的胰蛋白酶通过激活MMP的潜在形式或直接破坏细胞外基质（ECM）成分来促进IV型胶原蛋白的降解。因此，肥大细胞释放的胰蛋白酶增加会导致黄褐斑患者基底细胞破坏。此外，肥大细胞释放多种血管生成因子，包括碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和TGF-β18。此外，长时间暴露于紫外线会导致日光弹性纤维变性，其特征是真皮中弹性组织异常积累，这种现象在黄褐斑患者受损的皮肤中经常观察到。有人提出，肥大细胞分泌的胰蛋白酶通过刺激成纤维细胞产生弹性蛋白，继而在日光性弹性纤维变性过程中发挥作用。此外，肥大细胞分泌的颗粒酶B在长时间暴露于紫外线照射后会促进ECM降解。以前的研究报道了黄褐斑患者患处皮肤中的血管数量和大小显著增加。在这些改变的血管中，VEGF表达上调。已知VEGF会触发花生四烯酸的释放以及胞质磷脂酶A2的磷酸化和激活。尽管确切机制尚不清楚，但有研究表明VEGF可能通过提高蛋白酶激活受体-2（PAR-2）的表达来诱导黑色素生成。此外，微血管内皮细胞分泌的内皮素1被认为具有刺激黑色素生成的能力。它通过激活内皮素受体B来激活小眼畸形相关转录因子（MITF），从而刺激黑色素生成。基于既往的知识，很明显黄褐斑不仅仅是一种表皮色素沉着障碍性疾病；相反，它是一种复杂的疾病，具有光老化疾病的特征（图1）。这些因素使得有效治疗黄褐斑具有挑战性。为了解决这些问题，研究工作一直致力于开发针对黄褐斑潜在发病机制的治疗方法。//?3?治疗?//?1?防晒霜太阳辐射的波长光谱分为红外线（780-5,000nm）、可见光（VL）（400-780nm）和紫外线（UV）（290-400nm）段。众所周知，紫外线和可见光照射都会引起色素变化，这可以通过生理机制来解释，即活性氧（ROS）的产生导致皮肤中炎症细胞因子和基质降解酶的释放。最近的研究还表明，VL通过激活视蛋白3调控的钙依赖性小眼畸形相关转录因子，继而诱导持久性色素沉着。结合这一发现，光保护对黄褐斑患者至关重要。事实上，Castanedo-Cazares等人将68名黄褐斑患者随机分为两组，分别接受UV-VL防晒霜或仅UV防晒霜。在8周时，前一组在黄褐斑面积和严重程度指数（MASI）评分、比色值和黑色素评估方面分别比后一组提高了15%、28%和4%。类似地，Boukari等人设计了另一项随机对照试验，比较了两种防晒霜组，它们的区别在于是否含有氧化铁，氧化铁是一种吸收紫外线的色素。作者报告了氧化铁组在6个月时MASI评分显著降低。鉴于这一系列的证据，建议使用含有氧化铁或大粒径（＞200nm）二氧化钛和氧化锌的防晒霜，尽管其存在由假白的不良化妆品问题。2?局部治疗1）?美白剂局部皮肤美白剂是治疗黄褐斑的主流方法。这些化合物靶向酪氨酸酶，它是黑色素生成途径中的限速酶。氢醌是酪氨酸酶抑制剂之一，几十年来一直是治疗色素沉着过度的基准药物。据推测，氢醌通过与酶结合或与酶活性位点的铜分子相互作用来抑制酪氨酸酶。这导致黑色素体形成减少，黑色素体内部结构发生明显改变，黑色素体降解增加，最终破坏黑色素细胞中膜细胞器。除了这种潜在机制，在临床检查中，氢醌确实导致了剂量依赖性的色素沉着减少，其中氢醌以不同的浓度（2%、3%和5%）局部应用于患有日光性雀斑样痣的手背。进一步的研究也表明它具有美白效果。Ennes等人比较了分别使用4%氢醌霜和安慰剂治疗黄褐斑的效果，发现两组之间临床完全缓解率存在显著差异（38%vs8%）。尽管这些积累的证据保证了它的有效性，但安全问题一直存在，这常常使人们对它的使用犹豫不决。例如，药物全身吸收和药物诱导的致癌作用，值得高兴的是这两个问题已经得到解决。此外，人们还提出了其他担忧，如外源性褐黄病可能是由于使用氢醌引起的。从另一个角度来看，这些安全问题促使研究人员研发具有低不良事件发生风险的新型化合物。4-正丁基间苯二酚、烟酰胺、抗坏血酸、白藜芦醇、壬二酸和曲酸被提议作为备选药剂。2）外用维A类药物外用维A酸类药物在治疗黄褐斑方面已显示出其有效性。维A酸类药物被怀疑可以刺激角质形成细胞的更新，抑制黑色素体的转移，并允许其他局部治疗药物经皮渗透。Griffiths等人比较了0.1%维A酸乳膏与赋形剂在40周内的效果，发现治疗组68%的患者在比色法和组织学评估方面显示出改善，而赋形剂组仅有5%的患者显示出症状改善。值得注意的是，这种疗法的效果直到24周才变得清晰，并且许多接受治疗的患者（88%）出现了副作用，包括红斑和脱屑。考虑到需要更长时间的治疗才能产生临床益处以及频繁出现的刺激，维A酸可能不是一种好的单一疗法。阿达帕林是一种合成类维生素A，已被应用于黄褐斑患者。Dogra等人进行了一项研究，比较了阿达帕林0.1%凝胶与维A酸0.05%膏剂对亚洲印度黄褐斑患者的疗效。作者报告了两个组的疗效相似，阿达帕林治疗组和维A酸治疗组的MASI评分分别降低了37%和41%，并且阿达帕林治疗组的耐受性更好。值得注意的是，使用阿达帕林治疗的患者报告的副作用明显更少，并且耐受性更好。3）联合外用用药三联复方软膏（TCC）由氢醌、维甲酸和外用类固醇组成，广泛用于黄褐斑治疗。Taylor等人在一项大型多中心随机对照试验中表明，与三种活性成分的任何双重组合相比，三联复方软膏具有更高的疗效。接受TCC治疗的参与者中，77%的人实现了完全或接近完全清除，而双重组合组中只有47%的人达到了同样的效果。FerreiraCestari等人也展示了TCC在疗效方面优于4%氢醌。使用TCC的受试者中，35%的人观察到黄褐斑清除，即病灶几乎等同于周围皮肤，而单独使用HQ的受试者中只有5%的人观察到这种现象。有人解释，TCC之所以产生更好的疗效，可能是因为它的成分具有协同作用。具体来说，局部类固醇被认为可以改善由另外两种成分引起的刺激并抑制黑色素合成，而维A酸被认为可以中断氢醌的氧化并促进其经表皮皮渗透。鉴于氢醌浓度超过4%且疗效超过3个月可能与新发褐黄病相关，因此通过与其他成分的联合作用，组合配方将氢醌浓度限制在4%，这可能是褐黄病风险较低的原因。4）研究性治疗方法由于学术研究揭示了黄褐斑发生和进展的病理生理学机制，针对皮肤色素沉着各个环节的多种外用药已被提出。通过抑制酪氨酸酶，小眼畸形相关转录因子-siRNA（MITF-siRNA）乳膏有效地减轻了亚洲人面部棕色色素沉着过度的问题。局部质子泵抑制剂（PPIs），例如奥美拉唑，也可能抑制黑色素生成，并为黄褐斑提供一种有希望的治疗方法。把奥美拉唑涂抹在紫外线照射的人类受试者皮肤上，与未治疗的对照组相比，前者3周后色素水平显着降低。据推测，奥美拉唑通过抑制ATP7A增强酪氨酸酶降解来减少黑色素生成。除了这一发现，值得注意的是，质子泵抑制剂（PPIs）可能会引发或加重白癜风，临床病例报告支持了这一观点，这些报告中患者在口服后出现白癜风复发或发展。甲巯咪唑是一种口服抗甲状腺药物，常用于治疗甲亢。值得注意的是，甲巯咪唑的局部应用会导致色素减退，因此可用于治疗黄褐斑和炎症后色素沉着（PIH）患者。据信，甲巯咪唑作为一种有效的过氧化物酶抑制剂，可以阻断黑色素的合成。Kasraee等人报道，在一名27岁的男性PIH患者中，使用5%甲巯咪唑局部治疗后，色素沉着病变有中度至明显改善。由于20名患者每天使用5%甲巯咪唑后，血清促甲状腺激素、游离甲状腺素和游离三碘甲状腺原氨酸水平没有明显变化，因此其对甲状腺功能的影响可以忽略不计。盛景祖医生的科普号