肿瘤医学中心

一、免疫治疗-乱云飞度,吹尽繁红无数公元2018初秋，恰逢CFDA奋发革新，新药频频上市，PD-1/PD-L1国外一众数据出炉，惊艳了我学界与病患群，群情激昂激情四溢，无论是何病种，皆预跃马扬鞭自奋蹄，似乎终于盼来了吹尽黄沙始到金的希望，一时间万众厉兵秣马、搜刮荷包、磨刀霍霍向猪羊，O药首批准非小细胞肺癌，K药国内首批准恶性黑色素瘤，其他适应症也在紧锣密鼓地排队等候ing，国际免疫双骄一时风光无限！！！先不说免疫治疗之效果如何凸显，先谈谈嘛叫“肿瘤免疫治疗”：老杨白话文：就是利用各种药物或手段去刺激和唤醒自身的卫兵-免疫细胞来清除自身体内的叛乱分子-肿瘤细胞（自言自语自解释）。肿瘤的免疫治疗目前医学临床可以采用的手段大致可以分为5类：1、免疫检查点抑制剂-PD-1/PD-L1/CTLA-4（就是目前国内外最火的已经上市或即将上市的Keytruda / Opdivo / Tecentriq / Imfinzi / Bavencio/Ipilimumab......）2、癌症疫苗-宫颈癌疫苗等3、细胞治疗-CIK、NK、TIL、CAR-T、CAR-NK、TCR-T(在实体瘤中部分还在试验)等4、小分子抑制剂IDO等5、免疫调节剂-胸腺肽、白介素、干扰素等。了解了吧？免疫治疗实际不只是PD-1/PD-L1，还有好多类型的手段呢！人体的免疫系统比较复杂，PD-1/PD-L1/CTLA-4这类药物只是目前比较突出一个方向而已，当然也是目前最被临床广泛认可的免疫治疗代表性药物，下一代的检测点LAG3\CD47也已苗头初露：好了，咱再聊聊免疫治疗大体是怎么干活的吧！人体自身免疫循环抗肿瘤的战斗过程可以大致分为七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这张图是美国科学院Ira Mellman博士和斯坦福大学的Daniel Chen博士的思想贡献，在这个循环里面最关键的是第3步和第7步。老杨白话文：你身体里内部尚保有的相对健康的卫兵（免疫）被叛徒（肿瘤）的危险信号刺激了一下，它清醒了，恼了，激动了，找到了坏蛋，确认是已经叛变的敌人后就把它干掉了，哇，好叼！！！你看懂了吗，我没完全懂，但至少知道了免疫治疗绝不是仅仅给药马上就能见效的一个简单流程。二、毒副反应-停杯投箸不能食，拔剑四顾心茫然好了，咱再谈谈副作用：任何一个手段或药物都有两面性，如刀可防身剁菜亦可用做伤人凶器，这指的就是副作用，免疫治疗亦复如是！！！部分特定的免疫细胞一旦有效启动了，就是我们医生常说的放松刹车了，这些卫兵就会冲向叛徒肿瘤细胞，但由于缺少特别精准的指点与牵制，一定程度上它可能会车速太快，控制不好的话会祸及部分良民，把自己的垂体、甲状腺、肺、心脏、肝、肠道...也当成了敌人进行攻击，有点像我们内科的风湿免疫性疾病：红斑狼疮、类风湿性关节炎等，也就是说把自己的一部分重要机构也损伤了，这...就是所谓的副作用！当然，也可以把免疫细胞比做是原本来用来看家护院而养的大狗狗，结果，这小兔崽子脑子一时充血亢奋，冲击力量太大，狗绳子脱落，会稀里糊涂的伤着一些自己的家人，所以手上的狗绳还得适当紧一紧，不能光松刹车！！！国内目前免疫治疗的应用时间尚有限，最好参考最新的临床研究数据，在有经验的专业医生指导下使用可能会更加放心！还有，不同厂家的药对狗的刺激程度及反应可能也有一定的差别，这一点目前还不是特别明确，所以需要临床医生在应用期间注意观察总结经验。但也不要太担心，目前的研究报道免疫治疗的副作用发生几率远远低于常规的化疗，在专科医生那里都会为我们的患者考虑到这方面的副作用，也会有相应的预案及处理来保护，国内免疫相关的各级学术协会也正在大范围规范化培训推广中！三、免疫应用的几个前提-醉里挑灯看剑，梦会吹角连营将军不打无把握的仗，提几个小建议供参考：1早期应用可能优于晚期补台，因为疾病早期你的卫兵比较多（免疫力尚可），且你的卫兵体质尚可。简单说就是，在你有一定的免疫力的情况下，适时考虑免疫手段的介入，但如果几线治疗后你的卫兵基本上只剩下老弱病残或弹尽粮绝了才考虑，那只能是拼死一搏，自然是成功几率接近于零，这也是为什么国外医学指南开始推荐在一线应用的主要原因之一，极可能会成为抗癌的一线基础方案！2 你的病情适合免疫治疗，因为所有的医学临床研究提示目前已经进入临床的免疫手段单一使用没有几个可以大幅超过20%有效率的，居然还不如常规化疗疗效（40%）的一半，更不用与手术和放疗的疗效PK了，如果再没有检测等指导，一旦碰上负向基因类型的，那可能驾鹤西归的速度就要快的不要不要地了。国外指南已明确PD-L1检测＞50%、高TMB、MSI-H、dMMR等指标才明确推荐使用，但也有不同意见，有条件的尽可能做一个高质量的大样本基因检测，在现阶段这样可以相对精准指导而避免盲目上马，减少后续浪费患者的钱，毕竟我们还是发展中国家，因病返贫的事还是很麻烦的。所以需要和主管医生沟通参照检测报告和国家批准的适应症来适度调整。3 免疫要适度协作应用，现有的手术、放疗、化疗等手段的合理结合，才可以明显提升疗效，现阶段，免疫治疗尚未封神，我们在近年一线临床中见过了令人欣喜地疗效，也见到了无奈爆发性的“超进展”，还有过度迷信导致病情延误丧失救治的情况，真真是悲喜两重天，感叹人生无奈！提醒我们的医务人员和患者要冷静选择客观应用，多联合，多合作，打架亲兄弟，上阵父子兵，团队多兵种作战总是优于个人英雄主义式的冒进，要在目前学术指南的规范上再考虑个体化的选用！！！最新的消息是国产的免疫药物也已然上市，二代的免疫手段也正在走入临床试验，肿瘤免疫市场群雄逐鹿，三国之战大幕初启，百花齐放，期待更多更好的药物、方案、技术带给我们更美好的健康之路！免疫时代已然来临恰似鲜衣怒马少年时，能堪那金贼南渡?致谢：齐鲁医院刘联教授指导！小贴士：免疫用药小技巧：① 有条件尽量做个高质量的大样本基因检测来指导合理运用② 和主治医师充分沟通当地医疗机构现有的规范联合治疗方案③ 了解比较一下不同产品的特点、批准适应症及副作用④ 一经发现不良反应及时就诊专业医疗机构⑤ 用药期间慎用激素、抗生素基本抗癌常识性科普，针对病患，非专业论文，如有不妥，敬请海涵！工作繁忙，更新拖沓，业余科普，仅望有益，2018预祝“元蛋”快乐！(部分图片源自网络，如有侵权请告知删除)

2018.7.6，一部现实题材的电影《我不是药神》一夜红遍全国，当晚就买了正版电影票观赏佳作，影院座无虚席，前半段笑弹频频，后半段催泪瓦斯一样泪水涟涟，不得不说，确实是近年难得的大银幕佳作，尤其听说其中的几个主创人员为了演好白血病人而去亲身体验，让我们感动不已！这样的演员不是艺人，他们是艺术家！！！当晚微信朋友圈评论如云，正反方意见一时间刀来剑往，总的来说是个好事，说明民众都在关注切身的医疗问题！靶向神药？“靶向治疗”说白了就是药物治疗，针对特定机制的少数病种疗效确切，但由于血液肿瘤与实体肿瘤存在较大的差别，在血液病（白血病、淋巴瘤...）主要是以药物治疗为主，而在实体肿瘤（肺癌、胃癌、肠癌...）的治疗手段是百花齐放（手术、放疗、化疗、靶向、免疫、微创...）！这也就决定了在常见的实体恶性肿瘤中靶向治疗并不是绝对主力，而是一个特定的优势兵种：类似海陆空军队里的特种部队，用好了会有出人意料的效果，但在中早期患者中并不作为首选推荐（如想查询可以搜索NCCN、CSCO相关学术指南），故不可以过度只夸大一个手段而延误了规范治疗。癌症的成因有多种多样，传统的观念是必死无疑，但随着现代医药技术的快速发展，很多以往的绝症就变成了可治之症“慢性病”，观念发生了较大的变化。例如：2018美国ASCO公布的一项III期临床试验（NEJ009）,结果提示标准化疗联合靶向治疗可以达到近52.2个月的总生存时间，告诉我们一个真理：团结就是力量！生死的观念《我不是药神》里阿婆向警察叔叔述说的一番话十分动人心扉（催泪炸弹）：谁家还没个生病的人呢？你能保证永远不得病吗？我不想死，我想活着……做为文艺作品的一个凸出亮点没有任何问题，但现实中的凡人谁能不离开这个世界？历史上的三皇五帝、唐宗宋祖？还是现代的乔布斯、帕瓦罗蒂？我们能比谁更牛逼？？？即使是为我们诊治疾病的大医生们，因为过度的劳累猝死频频，他们也会得病，他们的平均寿命远远低于普通人群，人活的短还是长所取决的因素太多：先天遗传、生活习惯、工作压力、自然环境、所患病症... ...所以，不管你是达官显贵，亦或是贩夫走卒，最后的终点均无差别，如果有别的话那就是：你活着时候的生活质量更高一些吧。医学的使命就是缓解病痛，研究的方向是逆天而行，高血压、冠心病、糖尿病...都没有治愈，凭什么对癌症的治疗就非得要求无底洞式的投入和完全治愈？用句有点唯心的俗语来表示医学的无奈，那就是：生死有命，富贵在天...医生与患者的努力也可以用句话来形容：尽人事，知天命...癌症的发病率怎么这么高？在我们个人能力的范围内试着回答一下下：首先，建国初期我国的人均预期寿命只有40岁左右，“第六次全国人口普查”给出我们现在人均的预期寿命的数据是74.8岁（2015.3.10人社部公开数据），也就是说整体延长了30多年，很快就要进入老龄化社会；其次，现代医学技术快速发展，CT、MRI、PET-CT、胃镜、肠镜、病理... ...在中国大范围推广使用（30年之前只有北京等极少数几家大医院才有CT，托人才有机会做的上，家人亲历），目前普遍是国外费用的1/10甚至还不到，很容易的发现了以往“人都去世了都不知道什么病”的隐蔽性极强的恶性肿瘤；再其次，原来缺少医保覆盖，有单位的才有公费医疗，没工作的是没有就医条件的，所以当年有待业青年、无业青年、闲散青年等一说，也有了城乡户口的差别，现在国家的基本医疗保障已经覆盖了13亿多人，如此巨大的数量也为就医提供了一定的条件。简单说就是：活的久了，医学发展了，基本看得起病的人多了，所以肿瘤的发病率就水涨船高了。如何看待癌症的救治疗花费？活的久了，问题也来了，看得起病，与追求高质量医疗服务的欲望是完全不一致的，现在有条件出国旅游的人越来越多，2016年报道称有50万国人海外就医，这个就不是基本医疗了，而是豪华优质医疗服务的追求！人生而平等，但先天、后天条件有好有坏，我们不一定都有机会成为耄耋老者，但每一个人都必定会成为患者，无论现在身体多强壮、工作多风光，因为……生老病死、成住坏灭，还是目前这个世界不变的铁律！得了病，大多数人的选择都是到医院就医。就医时如何选择最适合自己的医疗手段呢？我们的建议是：量体裁衣1 、在自己经济能力可承受的情况下先按照医生推荐的规范化方案处理，因为那是经过医学与社会学平衡推荐的标准方案（兼顾了整个社会的不同人群）；2、在规范化诊疗的基础上再和医生探讨选择个体化的治疗方案。比如去饭店就餐，有条件的点个葱烧海参，条件差点的点个蛋炒饭，一样吃饱！然了，有病了去不去医院还是自己的个人选择！如何在自己的条件之内使用适合自己的医疗手段，就是最理性和痛苦最少的思路，比如去饭店就餐，有条件的点个葱烧海参，条件差点的点个蛋炒饭，一样吃饱！晚期肿瘤的治疗可能是个无底洞，尽管国内外新药、新技术、新方案如雨后春笋一样不断更新，但具体到每一个病患则不一定事事如意。不要过度追求而导致人去财空，一定程度上需要适可而止，不要象行尸走肉一样，而是有情趣、有质量、有尊严的活着，所以在保证必要的规范医疗处理之外，也要避免让自己的亲人背负过度沉重的包袱。当然了，条件允许的人群，可以向西方学习，赶紧搞个商业保险补充一下，增加自己对高质量医疗的承受能力，更好地满足自己对高质量医疗服务的需求。这个相对更容易实现，当然需要自己选择靠谱的公司和险种（不懂不敢妄言）。早诊早治还是最经济最实惠的金标准！！！总而言之，我不是药神，老杨劝你…抗癌…你要量力而行！！！

一纸报告：肺小结节…… 然后…… 再然后……患者满头的毛线，惴惴不安中四处辗转问诊：“大夫，我这到底有没有事？需不需要手术啊？不手术是不是会发展成癌啊？”一个、两个、三个…… 北京、上海、广州…… 综合医院、专科医院、普通门诊、专科门诊、关系门诊……这是要弄哪样啊？没确诊就快要了俺的老命了！！！世界如此美好，俺却如此焦躁？？？这样... ...不好... ...不好...... 什么是肺小结节？困惑了半天，究竟什么是肺小结节呢？咱先看个严谨的学术解释：广义：是指小于等于75px的肺部圆形病变，无肺不张、卫星灶，无淋巴结及远处播散。狭义：小结节指≤25px的结节，又称亚厘米结节。再有其他定义的话那是属于医学专业前沿的学术争议，医学专家都有解释不清的情况，那普通老百姓就不用关注啦，以免给自己自寻烦恼【图1. 直径约1cm大小的实性结节，边缘不规整，可见毛刺征】知识点：px一般指CT图像的像素，简单与大小对应的话是1cm=25px，也就是说≤3cm都是结节，1-3cm的结节影像学相对比较明确，而≤1cm是亚厘米结节，但医院CT室出的报告中有很大一部分是第二种，也就是亚厘米结节（包括所谓的GGO，即磨玻璃结节），诊断相对较难，压力较大，来张图看看吧，你会一目了然！知识点：肺部磨玻璃结节（英文简称GGO）：指在胸部CT检查时发现，表现为密度轻度增高的云雾状淡薄影/圆形结节，样子像磨砂玻璃一样，所以叫磨玻璃影。可以是弥漫性散在生长，也可以仅聚集在局部，看起来像一个小磨玻璃结节。一般而言，弥漫性生长的多数是良性病变，局灶性生长的容易是肺部肿瘤。肺部磨玻璃是一种特殊类型的肺部结节。如何看待肺小结节？首先小结节＜2cm，其次不一定是癌症，很有可能是炎性假瘤、错构瘤、结核球、真菌感染、硬化性肺细胞瘤等...良性病变。尤其特别小的结节，如不到8mm的一般推荐6-12个月复查一次薄层CT，动态观察比较它的大小变化即可，为什么呢？因为国际学术共识认为这么小的东东，它的体积翻一倍大约需要接近4年的时间，所以不主张过度关注处理。再其次，就算真的是癌症也是个早期的癌症，公认的标准胸部外科手术或无创的放射外科治疗后5年生存率不低于80%！！！这么小的东东，对于绝大多数的胸外科医生都是小Case，对于一定规模的肿瘤放疗专科也是小意思，还有，对于目前快速发展的微创技术也不是个大问题。当然了，如果你撞了大运就是那不好的20%，那…...我只好说“天降大任于斯人也”，老天爷太抬爱你了，没办法，那就按肿瘤的规范流程序贯治疗吧！再说了，随着医学的快速发展，晚期的好些肺癌都被新技术新药物控制了（靶向、免疫… …），早期的还有必要那么恐惧吗？而可疑恶性的小微结节很大比例上是早期中的早期，也就是说还是被关在“房子”里的行为不端分子，部分是可教育改造的，一般不会危害到“房子”外面的好人，所以就更没有担忧的必要了！这么解释您懂了吗？您还要担心什么呢？要记住，好多人不是病死的，而是被自我猜忌给吓死的我们早就科普过，肿瘤是一种慢性病，是可防、可控、可治的（WHO说的，非老杨自创），它...不是急症啊！！！医学肺小结节的规范诊疗大体流程（供参考）：＜8mm 每年低剂量薄层CT复查8-20mm 实性成分为主可考虑手术、活检±微创/无创治疗＞20mm 考虑手术或放射外科（需活检或PET-CT支持） 医院就诊指南一定要多学科会诊（绝大多数三级以上医院都具备），一般包括：影像科（CT室）、呼吸内科、胸外科、介入科、肿瘤科（放射治疗方向及内科方向），他们会给你不同角度但比较合理的诊疗方案。现在医疗界有个时髦术语叫：MDT，实际就是多学科协作的一种模式，因为历史及教育等的原因，不同学科会有各自的一些局限性及各自的专科优势，怎么样做的好中更好，优中选优，这需要一个团队的协作，这也是有些比较有想法的医疗单位建立了“小结节门诊”的原因之一。为什么呢？因为术业有专攻，隔行如隔山！水平有限，功力不足，如有不妥，敬请批评！希望这篇寥寥数语的简要科普能够知你冷暖，懂你悲欢！部分图片来自网络，如有侵权，请告知删除。编辑排版：于鑫微信公众号：东海老杨 新浪微博：东海老杨 欢迎搜索转发，注明来源即可，助力科普，助力和谐！！！http://weibo.com/donghailaoyang