上海市第一人民医院蚌埠医院

1.当孩子接种疫苗后出现发热，如果方便就医，应该面诊，让医生帮助判断孩子的发热是否因疫苗引起，或是其它原因引起的。2.不方便就医，可以先观察48小时，48小时不能退热，建议就医。3.一般来讲，疫苗引起的发热不会超过38.5度，持续时间不会超过48小时，多数在24小时内恢复。4.以下几点，我们需要了解：①　疫苗引起的发热，是不会引起气管炎或肺炎的；②　疫苗引起的发热，是可以使用退热药的;③　退热药不会影响疫苗效果；④　绝大部分情况下是不需要服用药物的；⑤　多饮水可以帮助退热，可以考虑使用口服补液盐III补液；⑥　如果体温超过38.5度或48小时后仍发热，需要就医检查；⑦　宝宝的月龄小于3个月的，出现发热需要马上就医；⑧　发热伴抽搐或既往有过惊厥史，接种疫苗后发热需要就医。

中枢性性早熟或快速进展想青春期患儿使用抑制针是比较安全的。即便如此，使用GnRHa也是有条件的，不是随便使用的。使用前根据孩子的情况，有可能需要做GnRH激发试验，确定达到真性诊断标准。达到真性后，还需要有相应的用药指征才能用药。GnRHa常见的不良反应有注射部位红肿、疼痛以及无菌性脓肿的出现，在药物注射当天应注意对注射局部的护理，注意是否有红肿；在患者应用抑制剂之后，体内性激素水平下降，女性患儿者容易出现潮热多汗；在性发育得到抑制后，患儿骨密度有略微下降，恢复到青春期前水平，可以通过喝牛奶，补充钙剂对抗；由于使用GnRHa的初期，有一定的促进性发育的作用，使用时间过短停药，比不用更坏；部分患儿使用GnRHa的初期，因为体内雌激素水平下降，可以引发子宫内膜剥脱形成阴道出血。

前列腺癌是雄激素依赖的肿瘤类型，因此去势治疗（ADT）是其特异性治疗手段，但 ADT 治疗后疾病会无法避免地进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段。而新型内分泌药物（阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺等）的问世，不仅显著提高了 mCRPC 患者的生存，也通过适应症前移以实现更多前列腺癌患者的预后和生活质量的改善。但是，目前针对患者人群的选择和新型内分泌药物的选择，需要进行更为深入的机制研究。本文梳理了 2021 ASCO 中前列腺癌新型内分泌治疗的前沿进展，希望能为临床治疗实践提供启示。真实世界中循环肿瘤细胞可预测 mHSPC 生存结果在转移性激素敏感性前列腺癌患者（mHSPC）中，患者的肿瘤负荷与患者预后密切相关，而循环肿瘤细胞（CTC）作为一定程度上反映肿瘤负荷的指标，已有研究证实在 SWOG1216 试验的 mHSPC 患者中，基线高 CTC 与较差的生存结果密切相关[1]。2021 ASCO 的第 5077 项摘要进一步验证了真实世界中 CTC 与生存的相关性，该研究对 103 位真实世界中的 mHSPC 患者进行了分析[2]。结果显示，CTC 计数更高的患者突变基因数更多（p = 0.017）、TP53 突变率更高（p = 0.036）。在单变量分析和多变量分析中均显示，CTC 计数与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）存在显著相关性。基线 CTC ≥ 5 的患者，疾病进展风险和死亡风险显著提高。图 1 真实世界 mHSPC 患者中 CTC 与 PFS 和 OS 的相关性（以 HR 显示）皮质醇可作为阿比特龙疗效的预测指标阿比特龙作为 CYP17 抑制剂，可抑制雄激素的生成。根据研究显示，阿比特龙血药谷浓度（Cmin）> 8.4 ng/mL 与更长的 PFS 存在相关性。然而阿比特龙的血药谷浓度并不能代表 CYP17 的抑制程度。而尽管睾酮水平对于 CYP17 酶的抑制存在一定指示意义，但由于 ADT 药物的联合使用，睾酮水平并不能客观显示出 CYP17 的抑制程度。2021 ASCO 第 5035 项摘要则揭示了皮质醇作为 CYP17 抑制程度和阿比特龙疗效的预测指标[3]。研究显示，阿比特龙血药谷浓度与皮质醇水平之间存在相关性，且 PSA 应答的患者的皮质醇水平更低。皮质醇 > 3.03 ng/mL 的患者的中位 PFS 仅为 3.7 个月，而皮质醇 < 3.03 ng/mL 的患者中位 PFS 为 13.8 个月。这一研究提示，对于采用阿比特龙治疗的患者，皮质醇可作为疗效的预测指标。在给药过程中对皮质醇水平进行监测，对患者对阿比特龙药物的敏感性和治疗方案的选择具有重要的指导价值。阿帕他胺联合阿比特龙可改善不良预后亚组的生存ACIS 研究对阿帕他胺和阿比特龙在 mCRPC 中的疗效进行了临床有效性探索，研究显示在未接受化疗的 mCRPC 患者中，与阿比特龙+泼尼松+ADT 相比，阿帕他胺+阿比特龙+泼尼松+ADT 联合治疗，使患者影像学无进展生存期（rPFS）延长 6 个月，影像学进展或死亡风险降低 31%，充分证实了联合用药的疗效[4]。2021 ASCO 的第 5037 项摘要报道了 ACIS 研究的亚组分析结果[5]。对于有内脏转移的患者，阿帕他胺+阿比特龙治疗组和阿比特龙治疗组的中位 rPFS 为 16.4 个月 vs 8.3 个月（HR 0.69），中位总生存期（OS）为 29.7 个月 vs 24.4 个月（HR 0.76）。在年龄 ≥ 75 岁的患者亚组中，阿帕他胺+阿比特龙治疗组和阿比特龙治疗组的 rPFS 为 24.7 个月 vs 16.0 个月（HR 0.54），OS 为 34.9 个月 vs 27.9 个月（HR 0.75）。图 2 ACIS 不良预后亚组（内脏转移和年龄 ≥ 75 岁）的临床获益对比相对 mCRPC 总体人群而言，内脏转移和年龄 ≥ 75 岁具有预后不良的特征，而在阿比特龙基础上联合阿帕他胺治疗能显著延长这部分患者的生存，同时改善至化疗时间、疼痛进展时间和止痛药物使用情况，从而改善其预后。AR-V7 对恩扎卢胺治疗存在内脏转移的 mCRPC 患者的指导价值约 10%-30% 的 mCRPC 患者中会出现内脏转移，因为内脏转移提示预后较差，因此针对 mCRPC 的药物临床试验会排除内脏转移的患者。2021 ASCO 第 5052 项摘要中，报道了一项恩扎卢胺治疗存在内脏转移的 mCRPC 患者的 II 期研究结果。该研究共入组了 68 位存在内脏转移的 mCRPC 患者，其中 27 位、6 位、55 位患者分别存在肺、肝、区域外淋巴结的转移病灶。该研究通过 CTC 和 AR-V7 检测，判断 AR-V7 表达与疗效的相关性。研究结果显示，3 个月的疾病控制率（DCR）为 67%。而在治疗 3 个月后出现进展的患者中，其中 75% 患者基线 AR-V7 为阳性。AR-V7 剪接变异体近年来越来越受到重视，其表达状态与阿比特龙、恩扎卢胺的疗效密切相关。在 mCRPC 患者中应用新型内分泌药物之前有条件进行 AR-V7 检测，可以对疗效进行预测，及时进行治疗方案的调整和转换。靶向 AR 和 AR 剪接变异体（AR-SV）的新型内分泌药物mCRPC 是前列腺癌的终末阶段，新型内分泌药物如阿比特龙、恩扎卢胺等在 mCRPC 阶段有确证的临床获益。但随着长期用药，患者会无法避免地出现耐药， 而常见的耐药机制包括 AR 过表达、突变以及 AR-SV 的产生。常见的 AR-SV 如 AR-V7 表达，通常导致阿比特龙/恩扎卢胺的疗效不佳，因此克服 AR-SV 介导的新型内分泌药物耐药成为药物研发的重点。2021 ASCO 第 5031 项摘要报道了一个新型内分泌药物的首次人体试验，TAS3681 是一个新型的口服 AR 拮抗剂，能下调 AR 和 AR-SV 的活性[6]。在 I 期研究中，受试者为经阿比特龙和/或恩扎卢胺治疗失败，且经过至少一线化疗失败的 mCRPC 患者。在 10 个剂量组中共入组了 56 例受试者，探索出药物的最佳给药剂量为 300 mg BID。TAS368 的最常见治疗相关不良反应为：恶心（57.1%）、高胆红素血症（37.5%）、疲乏（32.1%）等。在 600 mg QD 剂量组中，肿瘤缓解率为 23.1%，在 300 mg BID 剂量组中，肿瘤缓解率为 22.2%。在接受过多线治疗、对多药耐药的 mCRPC 患者中，TAS3681 显示出了可控的安全性特征以及初步的有效性，需要进一步的临床研究充分验证其临床获益，它下调 AR-SV 活性的机制可能使其成为阿比特龙/恩扎卢胺耐药后的治疗选择。总结新型内分泌药物已经成为晚期前列腺癌治疗的关键药物，能显著延长患者生存期、改善预后。在诊疗过程中，患者的筛选以及对药物疗效的预测是选择用药方案的重要依据。2021 ASCO 会议上有众多研究旨在为新型内分泌药物探索最合适的细分人群，同时新药的研究也层出不穷，剪接变异体的机制探索以及靶向性的新药研发对于新型内分泌药物的应用具有重要的指导意义。参考文献1. Goldkorn A, Tangen C, Plets M, Morrison GJ, Cunha A, Xu T, Pinski JK, Ingles SA, Triche T, Harzstark AL, Kohli M, MacVicar GR, Vaena DA, Crispino AW, McConkey DJ, Lara PN Jr, Hussain MHA, Quinn DI, Vogelzang NJ, Thompson IM Jr, Agarwal N. Baseline Circulating Tumor Cell Count as a Prognostic Marker of PSA Response and Disease Progression in Metastatic Castrate-Sensitive Prostate Cancer (SWOG S1216). Clin Cancer Res. 2021 Apr 1;27(7):1967-1973.2. ASCO (2021)-Abstract 5077: Umang Swami, et al. Correlation of baseline circulating tumor cells (CTC) and associated genomic profile with survival outcomes in patients (pts) with metastatic castrationsensitive prostate cancer (mCSPC) in a real-world cohort.3. ASCO (2021)-Abstract 5035: Maaike Bruin, et al. Cortisol as biomarker for CYP17 inhibition in mCRPC patients treated with abiraterone acetate.4. ASCO-GU (2021)-Abstract 9: Dana E. Rathkopf, et al. Final results from ACIS, a randomized, placebo (PBO)-controlled double-blind phase 3 study of apalutamide (APA) and abiraterone acetate plus prednisone (AAP) versus AAP in patients (pts) with chemo-naive metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).5. ASCO (2021)-Abstract 5037: Fred Saad, et al. Analysis of two poor prognosis subgroups in ACIS evaluating apalutamide + abiraterone acetate plus prednisone (APA + AAP) versus placebo (PBO) + AAP in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).6. ASCO (2021)-Abstract 5031: Johann S. De Bono, et al. First-in-human study of TAS3681, an oral androgen receptor (AR) antagonist with AR and AR splice variant (AR-SV) downregulation activity, in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) refractory to abiraterone (ABI) and/or enzalutamide (ENZ) and chemotherapy (CT).