皖南医学院第二附属医院

目前，肿瘤治疗已进入分子靶点的个体化医疗时代，肿瘤的治疗已逐渐从以病理为主转变为病理与驱动基因共同决定选择的时代。临床医生在选择治疗药物前，若能进行基因检测及分析，对于治疗的用药指导非常重要。具体来说，可针对患者基因分型来精确地推荐合适的靶向药物，对患者的重要变异基因进行解析，并针对靶向药物及化疗药物进行用药提示。同时，一些患者在治疗过程中常常会存在耐药问题，而耐药机制众多，只有明确耐药原因才能选择进一步的治疗方案。本文将对肿瘤基因检测常见问题做一解答，希望可以帮助到您。1 基因检测在肿瘤治疗上如何应用?基因检测目前在肿瘤治疗上的应用主要有如下三点：1)肿瘤遗传易感基因检测。肿瘤的发生发展与遗传具有重要的联系，很多基因突变会在家系中遗传，携带这些突变基因的人群，患肿瘤的风险更高。基因检测可以预测相应肿瘤的发生风险，进行积极的健康管理。2)肿瘤的筛查，主要是液体活检技术，通过对游离DNA的测序，实现癌症的早期筛查，目前基因检测在肿瘤筛查上比较成熟的是癌症的复发筛查检测。3)肿瘤的靶向药物治疗，通过对患者肿瘤组织DNA和全血DNA的比对，发现潜在的基因突变，通过目前的指南和药物研发寻找靶向药物治疗，比如对EGFR突变的非小细胞肺癌患者目前可实现多代靶向药物的连续治疗，一代二代的吉非替尼等用于一线治疗，如出现TKI耐药的EGFR T790M突变患者可使用三代奥希替尼进行后续治疗，为患者获益。4)基因检测还可用于肿瘤侵袭与转移的检测，通过对转移灶和原位灶的基因检测，寻找是否有关键基因驱使肿瘤的发生，是否有相应靶向药物治疗。2 肺癌患者靶向治疗关注哪些基因？有哪些靶向药物可以应用？对于肺癌的靶向治疗现在主要关注EGFR，ALK,KRAS，BRAF，ROS1，MET，RET和HER2基因。EGFR基因突变的靶向药物有吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼等；ALK基因突变的靶向药物有克唑替尼，色瑞替尼，劳拉替尼等；KRAS基因突变的靶向药物为Selumetinib+多西他赛；BRAF基因突变的靶向药物为Vemurafenib,Dabrafenib等；ROS1基因突变的靶向药物为克唑替尼；MET基因突变的靶向药物为克唑替尼和Capmatinib；RET基因突变的靶向药物为Cabozantinib和Vandetanib；HER2基因突变的靶向药物为阿法替尼等TKI单药或者曲妥珠单抗加化疗。3 同一种肿瘤，为什么会采用不同的治疗方法？肿瘤是一种基因病，当细胞中一个或多个基因发生突变时，就可能导致肿瘤的发生。肿瘤千差万别，即使是同一个部位的肿瘤，其原发灶的基因突变位点和类型也不尽相同。如果肿瘤发生了转移，其原发灶和转移灶的基因突变信息也可能是不同的。另外，肿瘤的基因突变在药物、免疫系统、内部竞争压力等环境因素影响下，会随机发生多种变异。因此，每个肿瘤患者的疾病都是不同的，而且，同一个肿瘤患者，其病情也会发生进展。随着基因组学和基因检测技术的不断发展和革新，给精准医疗提供了工具和基础。在肿瘤的治疗中，同病异治，因病而异，才能为患者带来最大的获益。4 什么是肿瘤早筛？有什么作用呢？根据美国疾控中心的定义，肿瘤早筛是指“在尚无症状时，检查身体是否有癌症存在”。现代医学对肿瘤晚期患者的治疗手段非常有限，肿瘤真正事半功倍的办法，是“早诊早治”。多数肿瘤，如果早期得到诊断，并进行规范的治疗和健康管理，基本可以实现治愈。某权威肿瘤医院发布的生存数据显示：早期宫颈癌、大肠癌患者经过规范治疗，五年生存率均可以达到90%以上；早期乳腺癌甚至可以达到97%以上。需要进行肿瘤早期筛查的重点人群包括：45岁以上；肿瘤家族史（3代以内近亲有癌症病史）；工作性质长期接触（粉尘、苯、铅等）有害物质；慢性病病人（各类癌前病变等），等等。5 肿瘤患者做基因检测，应该使用肿瘤组织还是血液做样本呢？目前，肿瘤患者以治疗和监测为目的的基因检测，常用样本有两种，肿瘤组织和血液。取肿瘤组织做成病理切片用于基因检测，准确度高，是肿瘤基因检测的金标准。在条件允许的情况下，应优先选择组织样本。并非所有肿瘤患者的基因突变都可以在血液中检出，特别是在肿瘤早期，阳性检出率更低。但是，对于肿瘤晚期、无法取得到组织、或组织标本时间较长的患者，可以考虑用血液检测代替组织。2018年12月的《中华病理学杂志》上发表的《液体活检在临床病理相关肿瘤诊治中的应用现状及展望》中，提到了应用血液ctDNA做活检的检测优势：相对于常规组织活检具有非侵入性、患者依从性好、异质性低、可反复取材等优势，其在靶向药物伴随诊断中具有很大的优势。推荐的样本优劣顺序为：新进手术或穿刺取得的组织标本>1-2年内的组织标本>新进血液标本>2年以上的旧组织标本。 6 自己的肿瘤是否会遗传给子女？若肿瘤具有遗传性，如何让子女防控肿瘤的发生？肿瘤是一种基因病，由于某些基因发生变异，进而生长失控，从而导致肿瘤的发生。某些基因的突变具有遗传性，这些带有遗传易感基因的人群，罹患肿瘤的风险，比正常人高很多。由于遗传易感基因导致的肿瘤，占所有肿瘤的5-10%。具有明显遗传倾向的肿瘤有20余种，比较常见的包括：卵巢癌，乳腺癌，结直肠癌，胰腺癌，前列腺癌，胃癌等。遗传易感基因，可以通过胚系基因检测检出。如肿瘤患者查出具有遗传易感基因，应尽快让其子女进行相关基因的检测。对于携带遗传易感基因的健康人群，可在医生的指导下，进行早期治疗和健康管理，可有效延缓甚至避免肿瘤的发生。7 肿瘤经过一段时间的治疗后，是否需要重新进行基因检测呢？肿瘤组织内的基因，持续不断的发生着变异，而且突变过程是完全随机的。有效的治疗手段，会影响突变发生的频率，减少有害突变发生的几率。因此，治疗一段时间以后，在发生耐药、疾病进展的情况下，可以再进行基因检测，以发现是否有新的基因突变，进而采取新的治疗手段。8使用免疫检查点抑制剂，如PD-1、PD-L1，为何也要做基因检测？TMB（肿瘤突变负荷）高的肿瘤患者，使用免疫检查点抑制剂获益更高，更适合使用免疫检查点抑制剂进行治疗。携带PBRM1、POLE基因突变的患者，使用免疫检查点抑制剂，获益更高。携带JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突变的肿瘤患者，可能对免疫检查点抑制剂耐药，所以要提前检测一下。携带EGFR突变、MDM2扩增的肿瘤患者，使用免疫检查点抑制剂，可能使肿瘤发生进展。因此，在选择免疫检查点抑制剂治疗之前，做基因检测，很有意义。9 肿瘤患者检测出有基因突变，是否一定有靶向药物可以使用？基因突变存在着非常多的类型，而且，很多突变，尚不明确是否与肿瘤的发生有关。有些已确认与肿瘤发生相关的基因突变（如P53突变、MYC扩增等），目前尚无已上市的靶向药物。本科室系芜湖及皖南地区肿瘤治疗中心，可为患者提供化疗、靶向、免疫、放疗、介入手术等综合治疗服务，适合肿瘤患者可享受最新抗肿瘤药物赠药及医保报销。抗癌路上，我们一起前行，欢迎电话或网上咨询胡主任。

现代医学的发展，为癌症患者提供了越来越多的治疗选择，从传统的手术、放疗、化疗到精准的靶向治疗，尤其是近年来免疫治疗的快速发展，晚期癌症患者的生存时间被大大延长。治疗方式不再是抗癌路上的绊脚石，但癌症患者需要面临的又一个问题是，“我能不能用免疫治疗？”、“使用免疫治疗是不是有条件限制？”皖南医学院第二附属医院肿瘤科胡庆丰关于肿瘤免疫治疗中“能不能用”的10个相关问题。你是免疫治疗的适用人群吗？在这里找到答案吧！一、目前中国获批用于肿瘤免疫治疗的药物有哪些？答：现在市面上能拿到的肿瘤免疫治疗(IO)药物其实是很多的，包括很多的国内生产的药物。目前来讲，在中国获批的可用在肿瘤治疗的免疫治疗药物主要是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。二、使用免疫药物，有年龄限制吗？答：目前免疫治疗药物临床试验都是在18岁以上的成年人中进行的。因此，对18岁以下的儿童患者，免疫治疗药物的疗效跟安全性并不是很明确。肿瘤其实很少见于18岁以下的儿童，目前成年人在年龄方面的限制基本上是没有的。那么对于老年人，目前我们看到的大多数临床试验没有限制他们入组。很多临床试验显示，70岁以下跟70岁以上患者的免疫相关不良反应其实是差不多的。对一些特别高龄的，像75岁以上的或者80岁以上的患者，现在没有专门的这些临床试验来研究这些高龄患者的免疫治疗的安全性问题。总的来讲，对于老年患者，基本上没有明确限制，一般来说只要是18岁以上的都可以使用。三、初始治疗错过了免疫治疗，以后还有机会吗？答：对于肿瘤免疫治疗有适应证的患者，我们推荐越早用效果越好。如果患者一线常规治疗效果不好出现进展，这时免疫二线治疗就变得更加必要了。总的来说，肿瘤免疫治疗在二线治疗方面的适应证比一线更多。如果一线错过免疫治疗的机会，二线就更不应该错过，更应该要考虑。四、对于有自身免疫性疾病的肿瘤患者，能否采用免疫治疗？答：对于有自身免疫性疾病的肿瘤患者，如果这些疾病都是稳定的，同时也没有使用大剂量激素或免疫抑制剂，可以考虑肿瘤免疫治疗。如果这些肿瘤患者的自身免疫病处于活动期，医生在进行免疫治疗时会有一些顾忌。五、有糖尿病史，能否采用免疫治疗？答：糖尿病对免疫治疗的影响，临床肿瘤医生可能就更不大关注了。糖尿病不是免疫治疗的一个禁忌证。血糖异常或者是糖尿病的患者都可以进行免疫治疗，只是我们要清楚患者的基础疾病处于一个什么样的阶段。假如这些患者因为也存在免疫相关的一些内分泌问题，免疫治疗可能会引起血糖的波动。即便如此，这些血糖波动相对来说还是比较好控制的。六、已经发生脑转移的患者还能进行免疫治疗吗？答：脑转移的患者只要不是颅内的一个急诊情况，比如说颅内高压这样需要急诊处理的患者，我们完全可以按照正常的免疫治疗进行。跟化疗相比，使用免疫抑制剂的这些患者，颅内转移灶的控制的情况要好很多。七、接种疫苗的患者可以进行免疫治疗吗？答：在免疫治疗的过程当中，是可以允许使用灭活的或者灭活制剂的疫苗。比如说我们普通的流感疫苗等等。但是不建议在免疫治疗期间接种活疫苗。临床研究发现，在免疫治疗当中，其实我们接种了流感等灭活疫苗的话，这些病人的不良反应也好，疗效也好，与未接种患者都是相当的。HPV也属于灭活制剂疫苗，应该是可以接种的。对于这些问题，其实你只要问一下医生，你接种的疫苗是灭活疫苗还是活疫苗就可以了。八、对于一些像PD-L1、TMB、MSI这类的生物标记物，对临床免疫治疗的指导意义有多大？答：实际上，像PD-L1、TMB、MSI等免疫靶标目前是有争议的。即使是PD-L1，临床上也没有像靶向治疗的敏感基因突变的预测性那么高。目前只有有限的证据表明，TMB、MSI这些基因检测指标能够预测免疫治疗获益。但它们都只是一些临床的参考指标，只能说存在这种指标阳性的情况下，使用免疫治疗有效的把握可能要高一点。重申一下，对于二线治疗的患者，我们基本不大会关注这些靶标，因为无论PD-L1，TMB、MSI表达情况如何，免疫治疗肯定要比标准的二线化疗更好。只有在一线单药治疗时，我们才会关注这些靶标，来证明这些患者可能从肿瘤免疫治疗中获益。九、一般状况较差的肿瘤患者，可以采用免疫治疗吗？答：我们建议免疫治疗还是尽量用在更早期或者一般情况更好的病人，因为这些病人的免疫治疗的有效率更加高。免疫相关不良反应的发生率在一般情况差的患者身上并没有明显增高，但是免疫治疗的获益程度还是有限的，医生会谨慎使用免疫药物。我们还是建议患者在情况好的时候尽早使用免疫治疗，而不要拖到很后期才使用。十、疫情等不可抗拒因素影响了免疫治疗的规范性，后果很严重吗？答：正常情况下，我们还是建议患者按时准时的接受免疫治疗更加合适，至少要用到两年甚至更长时间。如果因为不可抗拒的因素，比如疫情导致的延误，只要尽可能及早进行免疫治疗，会有更多的获益。作为患者不必要太纠结，还是尽早回归正常就好了。目前看来，免疫治疗是肿瘤治疗最近5年最大的突破，特别是对黑素瘤，淋巴瘤，食管癌，肺癌驱动基因突变阴性的患者，是不可或缺的治疗手段，是这部分病人的希望。本科室系芜湖及皖南地区肿瘤治疗中心，可为患者提供化疗、靶向、免疫、放疗、介入手术等综合治疗服务，适合肿瘤患者可享受免疫靶向药物赠药及医保报销。抗癌路上，我们一起前行，欢迎电话或网上咨询胡主任。

不可否认，尽管我们目前的药物发展迅速，但手术切除仍然是目前主要甚至是唯一根治的方法！但是目前近50%-60%比例的肿瘤患者在确诊时已经处于晚期阶段，疾病发展较晚，理论上已经丧失手术机会。但是，要给广大病友普及的一点是，晚期≠不能手术；初始不能手术≠永远不可手术。怎么解释，我们先看一个真实案例。IV期胃癌患者绝处逢生68岁女性患者因恶心入院，其CEA和CA19-9水平分别为11.7ng/ml和317.9U/ml，进行食管胃十二指肠镜检查（EGD）显示不规则和结节状的肿瘤，在胃中部第三个区域发生溃疡性变化。诊断为Ⅰ期胃癌，但手术过程种发现多出肝转移，所以暂停手术改为化疗治疗。化疗后CT和磁共振成像显示两个肝叶都有多个肝转移。最终确诊为HER2阴性的IV期胃癌。a两个肝叶都有多个肝转移 b磁共振成像患者的治疗过程非常蹉跎，出现了不同部位病灶疗效不同步的“悲剧”。（1）接受S-1加奥沙利铂（SOX）作为一线化疗，肝转移明显减少，但是患者原发肿瘤部位出现明确进展。经过6个疗程的S-1加奥沙利铂（2）改用紫杉醇（PTX）加阿帕替尼作为二线化疗，肝转移完全消失，但是原发肿瘤增大，并出现肺转移。紫杉醇加阿帕替尼6疗程后，肺转移（箭头）连续的两次化疗失利，我们为其更换为了免疫治疗，在三线使用了免疫治疗（PD-1抑制剂），20个疗程后，患者的血管收缩明显缩小，原发肿瘤和肺转移瘤消失，CEA和CA 19-9血清水平下降至正常范围内。经20疗程PD-1抑制剂治疗后腹腔镜分期显示无腹膜扩散，腹膜细胞学检查阴性。面对全身肿瘤大幅消减的情况下，我们MDT团队经过综合评估，建议手术治疗。患者接受了D2淋巴结清扫术的腹腔镜远端胃切除术。手术病理显示：切除标本的宏观发现在原发肿瘤部位显示溃疡疤痕。病理检查表明没有残留的肿瘤，也没有淋巴结转移。病理达到完全缓解。术后病情平稳，术后第八天出院。目前，该患者正在继续接受免疫治疗来控制潜在的肝和肺转移。患者在一线化疗后41个月活着，手术后3个月没有疾病复发的迹象。这样一位多脏器转移的晚期胃癌患者，在内科药物帮其“显著降期”后，又重新获得了手术机会！本科室系芜湖及皖南地区肿瘤治疗中心，可为患者提供化疗、靶向、免疫、放疗、介入手术等综合治疗服务，适合肿瘤患者可享受免疫靶向药物赠药及医保报销。抗癌路上，我们一起前行，欢迎电话或网上咨询胡主任。