肿瘤科

小细胞肺癌（Small cell lung cancer,SCLC）是一种恶性程度高、早期易发生转移和对化疗与放疗均敏感的恶性肿瘤。目前，放射治疗已是局限期小细胞肺癌标准治疗的一部分。但是有关分期对预后的影响、胸部照射范围、最佳照射剂量和最佳剂量分割等问题仍未完全明了，本文就这方面的现状和进展做一综述。南华大学附属第一医院放疗科贺秋冬1.1 小细胞肺癌的分期除UICC的TNM分期外，在SCLC的临床研究和临床实践中，通常采用两期分期法，目前应用的有美国退伍军人管理局肺癌研究组（Veterans Administration Lung Study Group ，VALG）制订的两期分期法和国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer， IASLC)（1989年）制订的两期分期法两种，前者应用广泛且使用时间较长（制订于1957年），但现今采用的VALG两分期定义与1957年VALG制订的标准不尽相同。1973年VALG的两分期为局限期(Limited -stage disease，LD)和广泛期（Extensive-stage disease ,ED）。其局限期定义「1」为：病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内;广泛期为：病变超过一侧胸腔,且包括恶性胸腔和心包积液，或血性转移。 IASLC制订SCLC两分期「2」的标准：局限期为病变限于一侧胸腔，有/无同侧肺门、同侧纵隔、同侧锁骨上淋巴结转移，可合并少量胸腔积液，轻度上腔静脉综合症;广泛期为凡是病变超过局限期者，均列入广泛期。国内外文献中，有关小细胞肺癌局限期和广泛期的含义有些模糊不清，如有的文献除把病变限于一侧胸腔的SCLC归于局限期外，同时还考虑到肺门、纵隔和锁骨上淋巴结转移，胸腔积液以及上腔静脉综合症等情况；有的文献把只要没有远处转移的患者均纳入局限期；这样就给临床试验研究者和临床实践工作者带来了困惑，同一种治疗方案在不同的研究者之间因分期标准不统一而有可能得出不同的试验结果。总的来说，VALG局限期标准苛刻而IASLC局限期标准宽泛，但2009年 NCCN小细胞肺癌指南「1」采用的分期仍然为VALG制订的两期分期法。很少有人对TNM分期、VALG分期和IASLC分期进行互相比较，不过一般认为TNM分期中的I-III 期相当于SCLC的局限期。Patrick 等「3」对VALG分期标准和IASLC分期标准做了比较分析，109例SCLC患者中，有23例患者按照IASLC标准归于局限期，但如果按照VALG标准应归于广泛期；这23例患者的预后与VALG定义的局限期患者相比较，无统计学差异，而这23例患者的生存期与IASLC定义的广泛期患者相比较，则有统计学差异；因此该作者认为IASLC分期标准对SCLC患者的预后影响更大，他们建议在临床实践和临床试验中采用IASLC分期。但目前的临床研究很少采用IASLC分期。2 胸部照射的价值和历史回顾1940--1950年，单药化疗一度是SCLC的主要治疗方式；1960-1970年，手术治疗是SCLC的主要治疗策略。1964年，英国医学研究委员会（Medical Research Council,MRC）进行了一项标志性的试验，该研究对适合手术的144例SCLC患者随机分为手术组和根治性放疗组，5年后「4」（1969年）和10年后「5」（1973年）发表的试验结果均表明，放疗组患者生存率优于手术组；10年后的随访研究结果「5」如下:中位总生存期手术组6个月，放疗组10个月，差异有统计学意义；10年总生存率手术组0%，放疗组4%。由此确立了放疗在SCLC中的地位。但此后，由于许多患者在手术和/或放疗之后生存期仍短，而那时候又陆续涌现了一些更有活性的抗癌药物，在1970年代，联合化疗已逐步取代了放疗和手术。直至1980年代，人们观察到很多SCLC患者在化疗后容易复发，而且复发部位通常在原发灶，因此促使人们又想到了联合化疗配合放疗能否减少局部复发的问题并对此进行了大量的临床试验。1987年，Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 8083「6」 一项随机研究， 426例患者，随机分为起始放疗+化疗组、延迟放疗+化疗组和单纯化疗组，结果显示，放疗+化疗组别的局部控制率，无失败生存率和总生存率均好于单纯化疗组。1992年，由于有两项Meta分析研究结果的发表「7「9」，又重新确立了TRT在SCLC中的重要地位，也奠定了SCLC化疗加上放疗综合治疗的模式。在Warde等「8」的Meta分析中，纳入了13篇随机研究的文献，患者数量为2140例，评价了单纯联合化疗与联合化疗+放疗的疗效，结果：单纯联合化疗组患者3年生存率为8.9%，联合化疗+放疗组3年生存率为14.3%（P﹦0.001）。Pignon等「9」Meta分析的结果类似。需要说明的是，Pignon等「9」Meta分析的病例中，化疗药物多为环磷酰胺或阿霉素为基础的方案而非铂类药物为基础的方案。3 胸部照射靶体积SCLC患者胸部照射的GTV（gross tumor volume ）究竟应该是化疗前肿瘤体积（prechemotherapy volume），还是化疗后肿瘤体积（postchemotherapy volume）,照射靶区是包括所有纵隔淋巴结，还是仅仅包括受累的区域淋巴结等问题一直存有争议。Mira等「10」的研究认为，SCLC患者假设按照化疗后肿块大小来设计照射野，肿瘤复发的部位多在照射野外；因此，早期SCLC患者的照射靶区比较大。1980—1990年代，越来越多的证据表明，SCLC患者同步化放疗时的小野照射并不明显影响肿瘤的控制率和生存率。吴湘玮等「11」比较了SCLC患者胸部照射累及野与扩大野的疗效，结果两组生存率和近期疗效无统计学差异，放射性肺炎的发生率累及野组低，该作者认为胸部照射扩大野并无特别优越性。 Intergroup Trial0096设计的照射野「12」为：（1）GTV（Gross tumor volume），边界外放1-1.5cm；（2）双侧纵隔淋巴结，胸廓入口至隆突下5cm;（3）同侧肺门；此照射野并没有包括对侧肺门和双锁骨上区。Liengswangwong「13」及其同事回顾性研究了胸腔内复发的问题，发现所有的胸腔内的复发均在高剂量的照射野内，而照射野内的复发与照射野外无差异。Kies等「14」对大野（化疗前靶体积）照射和小野（化疗后靶体积）照射的疗效进行了随机研究，结果两者局部复发率无统计学差异，但并发症的发生率大野照射组高于小野照射组。2006年，De Ruysscher 等「15」 进行了一项II期临床试验，SCLC患者的化疗方案为carboplatin和etoposide，在化疗的第一周期开始放疗，累及野的照射（involved-field radiotherapy，IFRT）剂量为45 Gy /30 f ，BID，靶区：依据治疗前的CT扫描来确定原发灶(PTV = GTV + 1.5 cm)和阳性淋巴结(PTV = GTV + 1.0 cm)，局部失败率为26%，淋巴结失败率为11%。结论：淋巴结的失败率较高，建议只有在临床试验中才应用IFRT ; 同年 Baas 等「16」也进行了一项荷兰多中心的carboplatin, paclitaxel和 etoposide化疗方案+同步IFRT的 II期临床试验，IFRT 45 Gy /25 f ，QD；靶区：原发灶+短轴≥1 cm的淋巴结，野内复发率为24%，淋巴结失败率为5%，结论：同步化疗+ IFRT的方案有效，但该试验的照射剂量比De Ruysscher D试验中的照射剂量要低。上述两个临床试验中，靶区的勾画是依据CT扫描来确定的，但一些阳性淋巴结CT扫描无法辨别，未来如果按照PET-CT来勾画靶区，也许区域淋巴结照射问题的争议较少。总之，目前SCLC患者胸部照射的GTV 倾向于化疗后肿瘤体积，照射的纵隔淋巴结也是有选择性的。2009年 NCCN小细胞肺癌指南「1」建议，SCLC的照射靶区应根据放疗计划时所做的CT扫描来确定。4 胸部照射（TRT）剂量与剂量分割由于SCLC被认为是放射敏感的肿瘤，因此，早期SCLC患者胸部照射（TRT）剂量比较低且剂量不统一，如在1970年代，照射剂量通常为 DT25-30Gy/10f。近年来，TRT剂量已明显提高，如DT50—60Gy/25—30f，QD或DT45Gy,1.5Gy/f,Bid。目前正在开展多项剂量爬坡（Dose escalation）的临床试验。 Choi等「17」的一项回顾性的分析表明，照射剂量从30 Gy 增加到50Gy,则局部复发率从79%减少到37%。Arriagada等「18」系统评价了法国癌症中心肺癌研究组4个II期临床试验，认为尽管照射剂量从45 Gy 增加到65 Gy，但是局部控制率无明显改善。加拿大国家癌症研究院「19」（National Cancer Institute of Canada， NCIC）的研究显示，DT25Gy/10f方案，2年局部失败率为80%，而DT37.5Gy/15f，2年局部失败率为69%；提示胸部照射剂量越高，局部失败率越低。2009年 NCCN小细胞肺癌指南「1」建议，胸部照射剂量为 45Gy,1.5Gy/f,Bid， 或DT60-70Gy，1.8—2.0Gy/f, Qd。从中可以看出，常规胸部照射剂量较NCCN 2008年版本中的DT50-60Gy剂量要高。SCLC病人胸部照射的分割方式有常规分割和超分割方案等。由于常规放疗局部失败率高，所以目前研究较多的是常规分割和超分割方案的比较。SCLC细胞增殖快，剂量反应曲线的肩部小，理论上认为超分割方案应该要优于常规方案。Schild 等「20」 进行了一项随机临床试验，在第4周期化疗后，局限期小细胞肺癌病人被分为超分割组（48Gy/32f， 分段照射， Bid）和常规方案组（50.4Gy/28f Qd ），结论：在第4周期化疗后再行放疗，超分割组病人无生存率方面的优势。ECOG / Intergroup 0096 / RTOG 8815随机临床试验「21」表明，超分割方案（总量45Gy，1.25Gy/f，Bid）在局部控制率、生存率方面较常规方案（总量45Gy,1.8Gy/f,Qd）均有显著提高，两者5年生存率分别为26%和16%。但超分割组患者中，3级放射性食管炎的发生率高。此试验的方案中，常规分割组的生物等效剂量明显低于超分割组。目前的证据表明，超分割方案似乎要优于常规方案，但尚不清楚如果在生物剂量等效的情况下，较高剂量的常规放疗与超分割放疗的疗效是否有差异。幸运的是，CALGB 30610已计划研究最佳放疗方案问题，此试验分两期进行，第一期把患者分为三组：A组45GY,1.5GY/f，Bid，4个周期EP方案；B组70GY,2GY/f，Qd，4个周期EP方案；C组61.2GY,CB（concomitant boost），4个周期EP方案。第二期把患者分为二组（III期试验）：A组（方案同上）；B组或C组(毒性较少的一组)。我们期待试验结果的发表。5 化放疗顺序放化疗的组合方式有：序贯放化疗，同步放化疗和交替放化疗。同步放化疗的优势可能为缩短总的治疗时间，增加治疗强度和放化疗抗肿瘤的协同作用。SCLC放化疗顺序的问题目前只是达成共识--支持早期同步放化方案，而循证医学的证据模棱两可。Murray N等「22」进行了一项Meta分析研究，关注的事件为3年无进展（progression-free）生存率，结果表明在化疗开始的第3-5周放疗效果最佳。日本临床肿瘤研究组「23」（Japan Clinical Oncology Group Study）的一项III期临床研究，比较了序贯放疗与同步放疗的疗效差别，认为EP（etoposide，cisplatin）方案化疗+同步放疗组总生存期要优于EP方案化疗+序贯放疗（3-year OS, 29.8% versus 20.2%; p = .097）；加拿大国家癌症研究院「24」(National Cancer Institute of Canada ,NCIC)的研究认为，早放疗（化疗第3周）比晚放疗（化疗第15周）在局部和全身控制率及生存率方面均要高；但是伦敦肺癌研究组「25」（London Lung Cancer Group）在重复了NCIC的研究后，没有发现早放疗的优势，不支持NCIC的结论，且发现早放疗组病人很少能完成所有周期的化疗。Aarhus Lung Cancer Group「26」也未能发现早放疗的优势。2005年，Pijls-Johannesma 等「27」对局限期小细胞肺癌早期TRT 与晚TRT的方案进行了Meta分析，认为早期TRT 与晚TRT在生存率方面无差异。2004年Huncharek M等「28」对局限期小细胞肺癌胸腔放射的时机（timing）进行了一项Meta分析，支持早期同步放化疗方案。2006年，De Ruysscher等「29」为了探求局限期小细胞肺癌放化疗的时间因素对生存期的影响，进行了一项Meta分析，结论为化疗第一天至胸腔放射最后一天的时间段是最重要的生存预后因子，时间段越短，生存期越长。2007年，Pijls-Johannesma 等「30」再次对局限期小细胞肺癌胸腔放射的时机进行了系统评价和Meta分析，7个随机试验中，早期TRT与晚TRT组2年和5年总生存率无统计学差异，但这些试验中的化疗剂量强度均低；而5个含铂类药物同步化疗的随机试验中，早TRT组2年和5年总生存率优于晚TRT，该Meta分析结论为如果在化疗（含铂类药物）开始后30天内进行放疗和放疗持续时间不超过30天，则疗效较好。目前尚无充分的证据支持全程化疗后再进行胸部照射。6 预防性脑照射颅脑是小细胞肺癌常见的转移部位，在长期存活者中更常见。早期Nugent 等「31」的尸解资料显示，化疗后2年死亡的SCLC病例中，80%出现中枢神经系统转移。预防性脑照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）的方法用于临床始于1960年代，当时主要针对白血病的中枢神经系统复发；1973年才开始在SCLC病例中应用，目的是减少发生脑转移的危险性。局限期小细胞肺癌PCI的价值有许多临床研究， Komaki 等「32」 1981年发表了一篇有关小细胞肺癌PCI的回顾性研究表明，非 PCI组的脑局部失败率比PCI组高。Gustave-Roussy PCI-85「33」和 Gustave-Roussy PCI-88「34」两个随机试验都未能证实PCI组的生存率与非 PCI组有统计学差异，但局部复发率两组有统计学差异，试验支持PCI。英国癌症研究协调委员会（United Kingdom Coordinating Committee for Cancer Research ，UKCCCR）与EORTC（ European Organization for Research and Treatment of Cancer）合作进行的小细胞肺癌PCI的一项随机试验「35」认为，局限期小细胞肺癌完全缓解后，应该行PCI且PCI的剂量应大于24Gy/12f。 Meert 等 「36」的Meta分析表明，小细胞肺癌PCI能减少脑转移和改善生存率。2006年Lee等「37」的一个决策分析（ Decision Analysis ）评价了局限期小细胞肺癌PCI的风险和好处，也肯定了PCI的作用。目前，SCLC预防性脑照射的作用已得到循证医学的充分肯定。有关PCI的剂量问题也有一些研究，Komaki R「38」的研究认为25Gy/10f的剂量 与 30Gy/10f在减少1年脑转移的危险性方面差别不大。Tai 等「39」一项随访20年的回顾性研究认为，PCI的剂量从15Gy/10f 到 33Gy/12f的范围内，生存率无统计学差异。但是2008年， Le Pechoux C等「40」报告的随机试验显示，PCI的剂量25Gy/10f与＞25Gy/10f的剂量相比，脑局部控制率无统计学差异，但25Gy/10f组总生存率好于＞25Gy/10f组，该试验认为25Gy/10f仍然 是PCI的标准方案。因此2009年 NCCN小细胞肺癌指南建议，PCI的剂量为25Gy/10f。关于PCI的神经毒性问题，尚缺乏大宗随机试验的资料，早期的一些研究认为，PCI对脑功能有负面的影响。但Komaki R等「38」进行了一项试验，认为局限期小细胞肺癌患者在PCI之前就存在认知功能障碍（29/30，97% ），而在PCI前后，病人的认知功能无明显变化。Gregor 等「35」的研究也认为PCI对脑的功能无明显影响。局限期小细胞肺癌患者PCI的时机选择依据目前的临床证据，应在初始治疗完全缓解(CR)或接近完全缓解后进行，不应该在化疗期间进行。结束语局限期小细胞肺癌的治疗堪称肿瘤综合治疗的典范，EP化疗+早期同步放疗和化放疗后PCI的治疗策略已取得广泛共识。但是小细胞肺癌的两期分期对预后的影响力，最佳照射剂量和最佳剂量分割以及EP以外的方案化疗+同步放疗方案等问题需要进行多层次的随机试验加以澄清。注：此文已发表在2009年5月（中华肿瘤防治杂志）2.参考文献1 http//www.nccn.org/professionals/physician-gls/PDF/sclc.pdf2 Zelen M，Keynote address on biostatistics and data retrieval.「J」Cancer Chemother Rep（part 3），1973 ， 4(2):31-42.3 殷蔚伯，余子豪，等主编. 肿瘤放射治疗学.北京：中国协和医科大学出版社，2007，602.4 Patrick Micke， Andreas Faldum ，Tsegay Metz，et al. 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1、在治疗过程中不需忌口，患者宜多服高维生素、高蛋白饮食，以加强营养，配合放疗。 2、应保持照射区皮肤清洁，避免日晒、摩擦或机械性创伤，不滥用酸性、碱性、碘酒、油膏等药品，发现受照皮肤溃破时找医生处理。照射野标记线，必须清晰可见；每日可用水清洗皮肤，严禁用香皂类清洗防止标记线洗掉，稍有模糊时要找医生用专用墨水重划，千万不要自作主张，自己描或家属划，以免造成治疗部位失误或不准确南华大学附属第一医院放疗科贺秋冬 3、一般患者均能顺利完成整个放射治疗过程，一些体质很差的患者，即使已不能接受手术或化疗，但亦可完成放疗。放射治疗的过程中患者全身反应一般比较轻微，因照射部位及体积剂量不同，加之有体质差异，每个病人对治疗反应不尽相同，少数患者稍有乏力，食欲欠佳或有恶心感，另有少数病人白细胞下降；后一类病人主要是化疗后，骨髓抑制，或大面积放疗所致，一般使用升白细胞的药物后，很快就会恢复；而单纯局部、小面积的放疗则无明显的白细胞下降。 4、局部放射反应程度与受照面积大小、剂量高低和组织器官有无其它病变有关。一般脑瘤患者，头部照射后照射部位，毛发可能脱落，但治疗结束后，头发一般很快会生长出来；面颈部分照射后，可有口干；胸部照射一定剂量后，出现吞咽时疼痛，一般能耐受，可继续照射，照射结束后疼痛感很快消失；腹部照射发生腹泻，照射结束后，腹泻很快停止。（转载）

单县中心医院肿瘤专业创建于1989年，为全地区创建最早的专业科室，现已拥有新型内置电动多叶光栅直线加速器、新一代钴60治疗机、模拟定位机等先进诊疗仪器。由于恶性肿瘤发病率的逐年提高，我院于2010年3月把肿瘤科分为两个病区，肿瘤科二病区位于肿瘤病房楼一楼，主要技术优势为恶性肿瘤的放射治疗、介入治疗及包括化疗在内的综合治疗，现肿瘤科二病区成立已近两年，在院领导的正确领导下，在科主任及全病区同志们的通力协作下，在2011年取得三维适形放射治疗超100例的成绩，并成功完成菏泽地区首例调强适形放射治疗，又一次填补了菏泽及周边地区肿瘤治疗方面的空白。另外我病区积极开展恶性肿瘤的介入治疗，已进行肝癌TACE术，TAI术。晚期头颈部肿瘤颈外动脉灌注化疗，晚期胰腺癌等的灌注化疗。单县中心医院肿瘤科二病区已发展成为集医疗、教学、科研于一体的科技含量较高的综合性科室，其设备、人才、科室管理在菏泽市及周边地区处于领先地位。