聊城市人民医院

肾上腺皮质腺瘤所致的库欣综合征概述 皮质醇增多症(库欣综合征，CS)：患者的高皮质醇血症通常是由分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的垂体肿瘤(库欣病)、非垂体肿瘤异位分泌ACTH或者肾上腺腺瘤或肾上腺癌分泌皮质醇引起。 库欣综合征（皮质醇增多症）：约20%的显性库欣综合征病例是由肾上腺皮质腺瘤引起的。在50岁以上的患者中，高皮质醇血症的程度及库欣综合征的很多临床表现往往都不那么严重。肾上腺偶发瘤患者中常见亚临床库欣综合征(轻度皮质醇增多症，不伴库欣综合征的临床表现)。然而，此类患者中常见葡萄糖耐受不良和高血压。 有4种不同的肾上腺疾病可引起库欣综合征，这类肾上腺疾病所致的库欣综合征，也称ACTH非依赖性库欣综合征，又称肾上腺性库欣综合征。①肾上腺肿瘤（最常见）应采用单侧肾上腺切除术，而②双侧肾上腺小结节样增生（又称原发性色素结节性肾上腺皮质病，PPNAD）以及③双侧肾上腺大结节样增生（又称双侧肾上腺腺瘤样增生，AIMAH）患者需要双侧肾上腺切除术【后面这两种很少见】。④肾上腺皮质癌有些也可以分泌皮质醇。【2019年中国泌尿外科指南：曾认为双侧肾上腺切除术是治愈的主要手段，但术后需终身皮质激素替代。AIMAH 和PPNAD均为良性病变，治疗目的在于控制CS，因此保留肾上腺的手术方式可能是合理的选择，尽管存在二次手术风险，但可避免激素依赖。】 肾上腺皮质肿瘤所致的库欣综合征：也称肾上腺皮质腺瘤型皮质醇增多症。国外报道良恶性比例差不多，均占皮质醇增多症的6-10%，国内报道良性发生率大于恶性。不受下丘脑和垂体调控，且下丘脑和垂体处于被抑制状态，且肿瘤以外的肾上腺组织，包括同侧和对侧，均呈萎缩状态。肾上腺皮脂腺瘤一般体积较小，大小与功能不呈正比。腺癌除了分泌皮质醇，还分泌少量雄激素。亚临床CS占肾上腺偶发瘤的5%～20%。 库欣综合征体征：向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤紫纹、低血钾、碱中毒等表现。体重增加和向心性肥胖是最常见的体征。 所有库欣综合征患者的治疗目标都是使下丘脑-垂体-肾上腺功能恢复正常，以及随后逆转类库欣体征/症状和合并症。 一侧肾上腺存在自主功能性腺瘤，可能通过负反馈机制使另一侧肾上腺萎缩。例如，在肾上腺腺瘤导致的库欣综合征中，腺瘤自主分泌的皮质醇抑制下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)和垂体分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)，从而导致剩余肾上腺的类固醇合成减少并最终萎缩。切除单侧肾上腺后，恢复完整的下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴和剩余肾上腺的正常大小可能需要2年时间。类似原理适用于长期糖皮质激素治疗。 由于高皮质醇血症状态，小血管和毛细血管脆性增高，脂肪皂化和水肿，发生术中渗血、分离困难及术后切切口感染或血肿的风险较高。 分泌皮质醇的肾上腺腺瘤推荐腹腔镜肾上腺肿瘤切除术，推荐保留部分正常的肾上腺组织（2019年中国泌尿外科指南）。 库欣综合征的躯体症状和体征在有效治愈后2-12个月内逐渐缓解。高血压、骨质疏松和葡萄糖耐受不良会有所改善，但可能不会完全消失。库欣综合征的骨质疏松大约在高皮质醇血症被治愈后6个月时开始改善，对于有明显骨丢失的患者，推荐口服双膦酸盐治疗：补钙、补充维生素D和性腺类固醇替代治疗可能也有帮助。 异位促肾上腺皮质激素综合征患者术后肾上腺功能恢复最快，其次为库欣病，单侧肾上腺腺瘤最慢。可依据清晨血皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验来判断肾上腺功能的恢复情况决定停药时间（北京协和医院）。 术前评估及准备 控制血压、血糖，补充充分的蛋白质，纠正电解质紊乱，改善心功能，预防和治疗体内可能的感染，发现及预防下肢静脉血栓。 术前心脏彩超。 由于凝血级联反应激活以及纤维蛋白溶解受损，库欣综合征可造成高凝状态，患者发生静脉血栓栓塞性疾病的风险升高至10倍以上，尤其是接受手术的患者，静脉血栓形成风险增加，特别是术后4周内。因此，建议术前评估静脉血栓形成风险，于围手术期预防静脉血栓栓塞，根据情况需考虑抗凝治疗。术前下肢静脉彩超，术后下床之前安排行下肢静脉彩超。 必要时进行骨骼系统X线和骨密度检查，评价骨质疏松和可能的骨折。 注意少数患者存在精神心理障碍。 糖皮质激素补充 激素补充指征：1）所有分泌皮质醇肿瘤的切除；2）库欣病、AIMAH、PPNAD行双侧肾上腺全切或一侧肾上腺全切、对侧次全切者；3）亚临床库欣综合征，肾上腺偶发瘤术后肾上腺皮质功能低减者。 激素补充原则：激素的替代治疗目前尚无统一方案，但应遵循术中、术后给药，先静脉后口服，逐渐减量等。围手术期禁食期间静脉给予琥珀酸氢化可的松，进食后改为氢化可的松口服；根据复查的血清ACTH及血浆总皮质醇（PTC）结果，皮质激素剂量逐渐递减至停药；遇到疾病和生理应激因素或出现肾上腺皮质功能减退症状时应及时增加剂量。 激素类药物的药理特点：根据糖皮质激素的药理特性，在围手术期术后的应激状态中，无论何种病因的库欣综合征，都首选静脉滴注氢化可的松【氢化可的松或醋酸可的松为短效类激素，药物在血中作用时间约8~12h，易于模拟生理性激素分泌，方便药物剂量调节】。在术后长期口服糖皮质激素的维持替代治疗阶段，氢化可的松也为首选，其次为泼尼松或泼尼松龙。考虑到地塞米松缺乏盐皮质激素活性，且对下丘脑‐垂体‐肾上腺(HPA)轴的抑制作用较强，不利于肾上腺功能恢复，应避免在库欣综合征的围手术期使用。 氢化可的松和强的松口服的比较：氢化可的松用法大都以静滴或肌注为主，而口服氢化可的松在激素替代治疗中的应用却很少。强的松是一种无活性的前体药物，口服后需经肝脏代谢活化成有活性的氢化可的松方能发挥其治疗作用，而相当一部分皮质醇增多症患者常伴有肝功能异常，长期使用更易造成肝损害。另外，相对于氢化可的松来说，强的松作为中效激素，其作用时间较长,药物相对容易蓄积，对HPA轴的抑制较长及不良反应较多。氢化可的松作为人体肾上腺分泌的天然皮质醇激素，不管从生理活性、代谢过程还是不良反应等都要优于目前大部分人工合成的皮质醇激素，且在人体内广泛分布氢化可的松和可的松之间相互转换的酶系统，其活性受到机体自身的调控，因此是糖皮质激素治疗的理想选择。 瑞金医院经验：术后激素替代治疗2~12个月，平均6.2个月。2012年1月起开始采用快速撤退皮质醇激素替代治疗方案。具体如下：①术中快速静脉滴注氢化可的松100mg；②术后当天再给子静脉滴注氢化可的松100mg；③术后第1天，静脉滴注氢化可的松200mg；④术后第2天开始给予口服醋酸可的松，起始剂量50mg，每8小时1次；⑤术后第3天给予口服醋酸可的松50mg，每12小时1次，之后逐渐减量，至术后第5天减量至25mg，每12小时1次；⑥术后7d左右，减量至生理替代剂量37.5mg/d(25.0mg+12.5mg)维持治疗。患者围手术期如出现乏力、纳差、发热等皮质醇不足的表现，则立即增加皮质醇激素的用量。 天津医科大学总医院（2012年）：术前均不用糖皮质激素，术中静滴氢化可的松100mg，术后当日、第1日、第2日分别静滴氢化可的松100mgq12h、100mgq12h和100mgqd，从术后第2天开始口服氢化可的松40mg，每日3次，每7天减量20mg，直至20mg/d维持剂量治疗。【若用强的松，则为：第2日开始同时口服强的松（又称泼尼松、去氢可的松）10mgtid，每7d减量5mg，直至5mggd维持剂量治疗。】分别于术后第1、2、6、7天检测血、尿皮质醇水平，并观察血压、心率、电解质及临床症状变化情况。出院后随访6个月，检查血皮质醇及尿皮质醇水平。 中华医学会内分泌学分会《库欣综合征专家共识》(2011年)：肾上腺性库欣综合征患者可于术前30min静脉滴注氢化可的松100mg，肿瘤切除后再给予氢化可的松100mg。术后第1天静脉滴注氢化可的松200~300mg，之后每天逐渐减量50%。如減药过程中出现血压下降、心率增快、乏力加重、恶心、食欲明显下降时，应立即增加氢化可的松用量直至症状好转。术后维持期序贯减量:根据患者的耐受情况，口服糖皮质激素可每隔2~4周减量1次，每次氢化可的松减量5~10mg/d或泼尼松（龙）减量1.25~2.5mg/d，减药过快易发生糖皮质激素撤药综合征。 2019年泌尿外科诊疗指南 遵循原则：①术中、手术当日静脉给子氢化可的松。②术后禁食期间可选择静脉给予氢化可的松、地塞米松或醋酸可的松，进食后改为泼尼松口服。③皮质激素剂量逐渐递减至停药。遇疾病和生理应激因素或出现肾上腺皮质功能减退症状时应及时增加剂量0.5~1倍，症状明显者静脉给子氢化可的松。以往在手术前几日就开始补充激素的方法缺乏理论依据。 给药方案：①术中氢化可的松100mg静脉滴注。②术后当日再静脉滴注氢化可的松200 mg。③术后第1天给子静脉氢化可的松200mg（上午8时125mg，下午4时75mg)，次日减量至150mg（上午8时100mg，下午4时50mg )。正常进食后改为泼尼松口服，20~30 mg/d，据病情减量至15~20mg/d出院。此后每4周减2.5mg，注意观察是否有肾上腺皮质功能不全的症状，如食欲差、恶心、心率快、神情淡漠、疲乏嗜睡等，监测血浆皮质醇和ACTH，证实肾上腺皮质分泌功能恢复正常，方可减停药，般需4～6个月，但少数患者恢复过程可长达1-2年。 推荐的给药方案： ①术前30分钟静滴氢化可的松100mg。 ②术后当日再静滴氢化可的松200mg。 ③术后第1天静滴氢化可的松200mg（上午8时125mg，下午4时75mg)。 ④术后第2天静滴氢化可的松150mg（上午8时100mg，下午4时50mg )。 ⑤术后第2天晚上开始口服泼尼松（又称强的松、去氢可的松）10mg tid，据病情减量至15~20mg/d出院，此后每4周减2.5mg（天津医科大学总医院是每7d减量5mg），直至5mg gd维持剂量治疗。【若是口服氢化可的松，则氢化可的松40mg，每日3次，每7天减量20mg，直至20mg/d维持剂量治疗】 分别于术后第1、2、6、7天检测血、尿皮质醇水平，并观察血压、心率、电解质及临床症状变化情况。 急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）的处理 常见于肾上腺全切除术后或皮质醇增多症肾上腺肿瘤切除术后24h内至2周。 表现为厌食、腹胀、恶心、呕吐、乏力、精神不振、疲乏嗜睡、肌肉僵痛、低血压、心率过速、白细胞升高、电解质紊乱，以及不明原因的高热甚至昏迷等。 首先应密切监测生命体征、血容量和24h尿量变化；补液及血管活性药物以维持有效循环血容量，必要时予以胶体或血液制品，纠正水、电解质平衡。 补充肾上腺皮质激素是关键，最初1～2小时内迅速静脉滴注氢化可的松150mg，5～6小时内达500mg，第2～3天可予氢化可的松300mg，然后每日减少100mg。 期间应定期复查ACTH及血浆皮质醇，根据结果酌情更改激素用量。 出院后随访复查 出院后随访至少6个月，检查血皮质醇、尿皮质醇和ACTH水平。 监测症状如食欲、体力、血压和电解质水平等。 每隔1~2个月复查清晨血皮质醇和ACTH(服用首剂糖皮质激素前采血)，查电解质、血糖等。 如果在维持期减药过程中出现重症疾病、急诊手术等应激情况，应将糖皮质激素增加至2~4倍的应激剂量，以防止出现肾上腺危象。

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