心血管内科

一、前言 在过去20年中，经皮冠状动脉介入（PCI）治疗技术的迅猛发展，不但给缺血性心脏病治疗带来了巨大的进步，并且部分替代了冠状动脉旁路移植手术（CABG）治疗。在美国，每年目前至少有100万患者进行了PCI，在中国每年PCI的数量增长更快。PCI的成功率、安全性和可靠性已得到明显改善。除了技术的不断进步（如药物洗脱支架和远端保护装置）外。围手术期辅助治疗药物也迅速发展。PCI术中适当使用抗血小板药物，如阿司匹林、氯吡格雷和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（GPⅡb/Ⅲa拮抗剂）及抗凝剂，如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）或直接凝血酶抑制剂，能改善患者的早期临床预后和预防介入治疗部位的并发症。而长期抗血小板治疗，可以改善患者的远期预后。 二、抗血小板治疗 （一）阿司匹林 1.PCI术前 血栓素A2（TXA2）具有促进血小板聚集作用，阿司匹林不可逆地抑制环氧化酶，因此阻断了血小板TXA2的合成，从而发挥抗血小板作用，阿司匹林是抗血小板治疗的基石。尽管阿司匹林对预防再狭窄无效，但是很多研究表明阿司匹林具有预防近期心血管事件的作用。 （1）稳定性冠心病患者，术前规律服用阿司匹林（每天75～160mg）的患者：在PCI术前口服阿司匹林75～300mg。术前未规律服用阿司匹林的患者：因阿司匹林的生物利用度及其抗血小板作用可能延迟，PCI术前至少2小时（最好24小时前）给予阿司匹林300mg。若应用小剂量阿司匹林（75mg～100mg）至少应于术前24小时服药。 （2）急性冠脉综合征（ACS）患者一旦确诊必须立即嚼服阿司匹林300mg。 （3）阿司匹林过敏的患者应用噻吩吡啶类衍生物替代，也可以在术前应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂替代。阿司匹林绝对禁忌的患者，于PCI前6小时给予氯吡格雷负荷剂量300mg，和（或）PCI时应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。 2.PCI术后 PCI术后，不存在阿司匹林过敏的患者，推荐每日剂量75～160mg，长期服用。阿司匹林与氯吡格雷合用时，为减少出血并发症，建议较低剂量阿司匹林（75～100mg）长期服用。 （二）噻吩吡啶类药物 噻吩吡啶类药物能不可逆地抑制血小板ADP受体，从而阻断活化血小板释放的ADP所诱导的血小板聚集，并与阿司匹林具有协同作用，联合应用较任何一种药物的单独应用可以更大程度抑制血小板聚集。噻吩吡啶类药物和阿司匹林合用已成为预防冠脉支架植入术后并发症的标准治疗。目前常用的噻吩吡啶类药物有：氯吡格雷和噻氯匹定，它们均有较强的血小板抑制作用，疗效相似，但噻氯匹定发生粒细胞缺乏症（1%）和血小板减少症的副作用多于氯吡格雷，治疗过程需要监测，因此，氯吡格雷优于噻氯匹定。 1.PCI术前 （1）稳定性冠心病：鉴于目前绝大多数进行PCI的患者最终可能均植入了支架，因此，所有计划行PCI的患者均应该尽早开始在阿司匹林基础上应用氯吡格雷75mg/d。 （2）非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTACS）患者：不论是否决定进行PCI治疗，均应立即给予氯吡格雷负荷剂量300mg。CURE、PCI CURE和CREDO研究（300mg负荷剂量＋75mg/d）均证实及早应用氯吡格雷可降低PCI术前和术后的缺血事件发生率，即使是对需要进行CABG手术的患者，可能获益超过风险，但为减少出血并发症，术前应停用5～7天。 （3）ST段抬高急性冠脉综合征（STEACS）患者：CLARITY（负荷剂量300mg，后75mg/d）和COMMT/CCS-2（无负荷剂量，75mg/d）研究均显示阿司匹林合用氯吡格雷比单用阿司匹林更加有效。已经长期服用氯吡格雷患者如进行直接PCI或植入支架需要再次服用负荷剂量。PCI-CLARITY研究证实即使急性期溶栓后，PCI前应用氯吡格雷（负荷300mg）可使死亡、心肌梗死复发或脑卒中减少38%，出血危险并没有显著增加。 （4）合理剂量：噻吩吡啶类药物的抗血小板抑制作用滞后，但给予负荷量后抗血小板作用迅速出现，应于PCI术前6小时以上预告给予氯吡格雷负荷量300mg。PCI术前给更高剂量的氯吡格雷（450～600mg）较常规负荷量300mg发挥抗血小板作用更为迅速，从而使紧急介入治疗的患者获益更多，6小时内行PCI患者可加大负荷剂量致600mg，但是该剂量对于高危PCI能否与GPⅡb/Ⅲa拮抗剂合用还不清楚。氯吡格雷最佳的负荷剂量，还需要进一步的研究来证实。 （5）此外，如果由于特殊病变（不适合PCI）或出现PCI相关并发症而需要考虑急诊CABG术的患者，在考虑预先给予氯吡格雷治疗时，要权衡出血风险。一般情况下，CABG术前应该停用氯吡格雷5～7天，以减少出血并发症。 2.PCI术后 CREDO和PCI-CURE研究支持急性冠状动脉综合征患者在PCI术后或选择性血管成形术后，长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷可降低缺血性事件的发生率。氯吡格雷的疗程与病变特点、介入治疗方法和植入支架的种类有关。PCI术后患者，应尽早在阿司匹林基础上应用氯吡格雷（75mg/d），如术前未用药，立即应给予负荷剂量氯吡格雷（300～600mg）。用药持续时间通常为9～12个月，对于出血风险不大的患者，应使用至12个月。但是，随着药物涂层支架术后晚期血栓形成的报道增多，可以考虑延长服用氯吡格雷超过12个月。 （1）氯吡格雷：裸金属支架术后，75mg/d，至少1个月。雷帕霉素涂层支架术后应用75mg/d，至少3个月，紫杉醇涂层支架术后75mg/d，至少6个月，如无出血风险可至12个月（出于对费用和出血并发症的顾虑，孤立冠状动脉病变或动脉粥样硬化危险较低的患者PCI后氯吡格雷治疗时间可相应缩短：裸金属支架术后至少2周。雷帕霉素涂层支架术后2～3月，紫杉醇涂层支架术后6个月）。 （2）由于有迟发血栓形成的报道，而停用氯吡格雷是独立的危险因素，应该根据患者的具体情况考虑延长使用氯吡格雷。 （3）噻氯匹定：尽管噻氯匹定副作用发生率高，但由于其存在经济方面的优势，目前仍有应用。负荷剂量为500mg，此后250mg，2次/日。注意需要常规监测血常规包括：白细胞计数和血小板计数。植入裸金属支架术后噻氯匹定至少2周，缺少噻氯匹定在药物涂层支架植入术后应用的证据，其疗程同氯吡格雷。 （4）进行血管放射治疗的患者建议长期给予氯吡格雷75mg，除非有明显出血的风险。 3.抗血小板药物的抵抗 目前，很多文献报道了阿司匹林抵抗现象，估计有5.2%～40%服用阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差异，即所谓“阿司匹林抵抗”。其机制和相关临床问题尚未确定，以血小板聚集率检测来定义阿司匹林抵抗也没有明确的临床预后意义，目前尚没有一种公认的检测血小板功能方法可作为抗血小板效果的指标。抗血小板药物的抵抗可能广泛存在，不能因此而放弃抗血小板治疗。目前，还不推荐常规应用实验室方法测定血小板功能以评价阿司匹林的抗血小板作用。氯吡格雷可能也存在“药物抵抗”问题，这些患者发生血栓栓塞的危险可能性也较高。因此，PCI术后发生亚急性血栓形成的患者，可能出现恶化或致命的风险（无保护的左主干或左主干分叉），可能需要进行血小板聚集力的测定，如果发现血小板聚集抑制低于50%，可以将氯吡格雷剂量增加到150mg。 （三）GPⅡb/Ⅲa拮抗剂 纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体相结合，成为血小板聚集的“共同最后通路”，目前有临床试验证据的三种静脉制剂：阿昔单抗、埃替非巴肽和替罗非班。GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的主要副作用是出血和血小板减少症，一旦发生，需停药或输注血小板。 GPⅡb/Ⅲa拮抗剂是目前最强的抗血小板药物，根据现有证据GPⅡb/Ⅲa拮抗剂适用于ACS患者或有其他临床高危因素的患者。GPⅡb/Ⅲa拮抗剂主要降低PCI的急性缺血事件，如存在残余夹层、血栓或干预效果欠佳时，常常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救，但是这种作法并没有经过前瞻性研究验证。 开始用药的时间，在诊断性血管造影前开始还是PCI前开始应用还没有更多的证据，在血管造影前即患者已经明确诊断时开始应用替罗非班和埃替非巴肽能明显获益。而阿昔单抗主要对24小时内计划行PCI的患者有益，对于非介入治疗的患者不建议应用阿昔单抗。 替罗非斑是非肽类、可逆性抑制剂，剂量依赖性抑制血小板聚集。替罗非班相关的临床研究对象为NSTEACS，并没有针对STEACS的大规模研究。但是，国内临床目前仅有替罗非班，近期，国内陆续有小规模的临床报道PCI术中应用替罗非班对STEACS和NSTEACS患者均有益。 1.稳定性冠心病 ISAR-REACT等研究在低危非ACS患者中没有发现阿昔单抗优于安慰剂，出于对费用和出血并发症的考虑，不常规推荐GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。但是需要对不同患者具体分析，如冠脉造影发现血栓、血流缓慢或无复流的患者，可考虑GPⅡb/Ⅲa拮抗剂作为补救治疗。 2.NSTEACS 具有急性血栓并发症高危的NSTEACS患者建议选择GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。如患者术前没有服用氯吡格雷，强烈建议术中应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。已经合用氯吡格雷的高危患者可选择应用。PCI尤其是直接PCI者或顽固性心绞痛、其他高危患者，建议使用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。若伴有肌钙蛋白水平升高接受PCI的NSTACS患者，在介入干预前24小时内开始使用阿昔单抗。而不准备做介入治疗的患者，阿昔单抗没有益处。预期在短期内行PCI（2.5小时内）的患者，术前GPⅡb/Ⅲa拮抗剂可以延缓，可以在导管室中开始用药，选择阿昔单抗或埃替非巴肽。ISAR-REACT2研究再次证实了GPⅡb/Ⅲa拮抗剂对肌钙蛋白阳性的ACS高危患者明显获益，严重出血和轻微出血事件（均为1.4%）均没有显著差异。 3.STEACS 接受PCI的STEACS患者，应早期应用阿昔单抗，能降低6个月后的死亡率和靶血管血运重建。而替罗非斑或埃替非巴肽在STEACS患者的研究资料有限。国内有小规模研究报道了直接PCI中应用替罗非斑可改善梗死相关血管的血流。 4.PCI术后 如术中应用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，一般在术后继续应用一段时间，阿昔单抗一般术手应用12小时，而埃替非巴肽为16小时，替罗非斑为24～36小时。 （四）其他抗血小板治疗 没有证据支持急性冠状动脉综合征患者急性期应用双嘧达莫来替代阿司匹林或ADP受体拮抗剂，或与两者联合治疗。即使阿司匹林禁忌的患者，也不建议应用双嘧达莫替代。 选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂西洛他唑（cilostazol）预防PCI术后急性并发症的研究证据结果不一致。数项研究提示西洛他唑能替代噻氯匹定用于支架植入术后，但是对于药物涂层支架术后血栓预防的研究结果不确定。对于不能应用噻吩吡啶类药物的患者，可以考虑西洛他唑替代。如患者合并外周动脉闭塞性疾病，伴有间歇性跛行可应用西洛他唑。 三、抗凝治疗 （一）普通肝素（UFH） 1.PCI术中 自从PCI问世，一直应用UFH来预防导管和血管内的血栓形成。UFH是PCI术中最常用的抗凝剂，由于需要达到的抗凝水平超过APTT测量范围，在导管室测定ACT来监测PCI术中肝素的剂量。未联用GPⅡb/Ⅲa抑制剂时，建议肝素剂量为60～100IU/kg，靶ACT 250～350秒（HemoTec法）或300～350秒（Hemachron法）。联合使用GPⅡb/Ⅲa抑制剂时，肝素剂量为50～60U/kg，靶ACT为200～250秒。 术中应根据ACT来决定肝素用量，尤其是手术时间延长和需要追加肝素时，能减少过度抗凝，如负荷剂量后ACT没有达标，可以追加2000～5000U，ACT值低于150～180秒可拔除股动脉鞘管。 2.PCI术后 随机研究表明，延长肝素用药时间并不能减少心血管事件，尚可增加鞘血管部位的出血，简单病变、无并发症的成功PCI（包括单纯PTCA和支架植入）术后不常规应用静脉肝素，尤其是已经合用GPⅡb/Ⅲa抑制剂的患者。但是对于ACS的患者，术后突然停用肝素可能会出现“反跳”的危险，如果有残余血栓或夹层时术后也应继续应用。目前STEACS术后一般维持48小时，而NSTEACS术后临床中多采用低分子肝素，一般7～10天。 （二）低分子肝素 LMWH与UFH都是通过与抗凝血酶结合来增强其对凝血酶的抑制，但LMWH具有很多优势，根据体重调整剂量、使用方便、无需监测等。STEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH（依诺肝素）与UFH比较的大规模临床试验，入选了3528例非急诊介入治疗患者，被随机分为三组：依诺肝素（0.5mg/kg）组、依诺肝素（0.75mg/kg）组和UFH组，结果依诺肝素组严重出血减少57%。STEEPLE研究推进了PCI术中LMWH取代UFH的进程。 1.稳定型心绞痛 根据术前情况来决定UFH剂量或LMWH的剂量。 2.NSTEACS 大量研究比较了NSTEACS应用LMWH与普通肝素，LMWH逐渐取代了UFH。在临床中，多数NSTEACS患者接受PCI，而且术前绝大多数可能已应用LMWH。对于PCI前已皮下注射LMWH的患者，建议额外抗凝治疗应根据最后一次使用LMWH的时间。如果PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间≤8小时，建议不再追加抗凝治疗。如果PCI术前最后一次使用LMWH的时间在8～12小时之间，建议在PCI开始时静脉注射LMWH（依诺肝素0.3mg/kg）。如果PCI术前最后一次使用依诺肝素的时间＞12小时，建议在PCI过程中按常规抗凝治疗。 3.STEACS 最新的EXTRACT-TIMI25研究为STEACS患者介入术中抗凝提供了新的循证医学证据。进行PCI的STEACS患者应用依诺肝素与UFH比较，死亡和（或）非致死性心梗相对风险下降23%，而严重出血没有明显增加。 LMWH对ACT没有影响或影响较少，不能用来监测。最后一次LMWH静脉给药后4小时或皮下给药后6～8小时，可以拔除鞘管。在PCI中依诺肝素与替罗非斑或埃替非巴肽联合应用是安全的，有报告在PCI术中达肝素与阿昔单抗联合应用有益的结果。PCI术后继续应用LMWH并没有显著减少早期缺血事件，成功无并发症的PCI术后无需常规应用。 （三）直接凝血酶抑制剂（DTI） 目前，直接凝血酶抑制剂的主要适应证为发生肝素诱导血小板减少症（HIT）时替代肝素，并非首选治疗。三种直接凝血酶抑制剂水蛭素、比伐卢定和阿加曲班在PCI术中作为肝素替代物进行了评价。水蛭素可减少早期缺血事件，但出血危险增加。而多肽类抑制剂比伐卢定在PCI患者中进行的研究令人鼓舞，与单用普通肝素比较，具有出血危险少的优势。ACUITY研究为临床中高危NSTE ACS患者早期进行介入治疗的抗凝治疗提供新的思路，比伐卢定可以替代普通肝素或依诺肝素，尤其当与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂合用时，单独应用比伐卢定的临床净获益更多。目前国内仅有阿加曲班，但未见PCI术中应用的报道。 （四）维生素K拮抗剂 随机试验已经表明华法林对于支架置入患者早期的效果与单用阿司匹林比较仅提供很少益处。对于无其他抗凝治疗指征的PCI患者，无需PCI术后常规使用华法林（或其他维生素K拮抗剂）。 近期公布的一项大规模前瞻性队列研究RIKS-HIA，显示合并急性心肌梗死和心房颤动的患者，与单用抗血小板药物比较，口服抗凝药物明显减少缺血性心脏病和致死性卒中导致的死亡。PCI术后患者有其他抗凝指征时，如心房颤动、静脉血栓栓塞、瓣膜置换术后，植入支架后联合应用氯吡格雷（75mg）、较低剂量阿司匹林（75～100mg）和华法林INR维持在2.0～3.0，但应加强监测，并采取最低的有效抗血小板药物剂量，平衡发生出血和预防血栓的利弊。如患者不能服用阿司匹林和氯吡格雷可以采用较高强度的华法林INR2.5～3.5，但没有大规模临床研究的证据。 （五）新型抗凝药物：Ⅹa抑制剂（璜达肝癸钠） 璜达肝癸钠是人工合成的Ⅹa因子抑制剂，用于PCI术中抗凝治疗还存在争议。根据OASIS6研究的结果，还不推荐璜达肝癸钠单独用于PCI术中抗凝。如果患者PCI术前已注射璜达肝癸钠，在PCI术中可以采用常规剂量的普通肝素，不会增加出血。一项小规模预试验在一组择期或急诊PCI的患者中显示，静脉推注璜达肝癸钠2.5～5mg，普通肝素比较缺血事件相似，但出血发生率明显减少，还需要更多的研究来证实。 四、总结 PCI围术期抗栓治疗对于成功的PCI和术后减少血栓并发症至关重要，尤其是临床中药物涂层支架越来越多，多重抗血小板及联合抗凝治疗大大提高了PCI的疗效和安全性。关于抗血小板药物的抵抗问题还有待深入研究，需要建立科学规范的诊断、治疗方法。PCI术中抗凝目前我国仍多用UFH，但直接凝血酶抑制剂、LWMH等正在各界证据，并显示出良好的疗效，尤其是安全性更优。总之，抗栓药物应用中并发出血是不可避免的，采取抗栓治疗时要充分平衡患者的获益和风险。

在刘丽主任及心内科全体医护人员的积极努力下，我科于2009年6月19日再为一例急性心肌梗死患者成功实施急诊冠状动脉支架置入术（急诊PCI）。 患者为一男性，45岁，因“胸痛2小时”入长宁县人民医院诊断为“急性下壁、右室、正后壁心肌梗死”，病情危重，6小时后转入我科。在刘丽主任主持下，认真分析病情，决定行急诊PCI。在心内科全体医护人员的积极努力下，20分钟后这位患者入心导管室正式实施手术。术者由韩乾国副主任医师和林文果主治医师（硕士研究生）担任，刘丽主任全程指导。术中冠状动脉造影发现“右冠状动脉近段次全闭塞”，立即行PTCA、血栓抽吸，成功置入一枚药物洗脱支架（firebird)。手术顺利，时间1小时20分钟，术中患者自感胸痛消失，心电图ST段回落。目前病员恢复良好，拟于近日出院。 急性心肌梗塞是一种常见的心脏病，死亡率较高。随着心脏介入治疗技术的开展的成熟，急性心肌梗塞患者的病死率明显下降，病人的成活率的生活质量有了明显的提高。特别是大面积急性心肌梗塞患者，药物治疗常常难以奏效，必需尽快开通闭塞的的冠状动脉，恢复其血液循环，挽救生命。 我科成功开展急性心肌梗塞急诊PCI手术，为我市患者带来福音，同时使我院心内科心脏介入技术水平又登上了一个新的台阶。

替罗非班在急性冠状动脉综合征中的应用 斑块破裂基础上继发血栓形成是引起急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)的主要原因。急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是重建冠脉灌注最有效的方法，但是，对富含血栓的冠状动脉行介入操作必然会增加血栓脱落和远端微循环栓塞的可能性。血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可以提供最有效的抗血小板作用，减少血栓负荷和继发的远端微循环栓塞，有助于真正恢复冠脉血流和心肌组织水平灌注，但目前在STEMI方面的临床研究以阿昔单抗居多，RAPPORT研究、ADMIRAL研究、CARDILLAC研究以及ISAR-2研究等大规模临床试验已经证明，急性心肌梗死急诊PCI中应用阿昔单抗，可以不同程度降低心脏不良事件发生率，改善预后。而有关替罗非班的研究，更多的是在急性非ST段抬高急性冠状动脉综合征中的应用，在急性STEMI急诊PCI术中的应用并不多见。 盐酸替罗非班为一种高效、高选择性的可逆性非肽类血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。1998年美国FDA批准替罗非班应用于急性冠状动脉综合征。一.替罗非班在ACS中应用的临床试验1.在NSTEACS中的应用 PRISM-PLUS研究在高危NSTEACS患者结果表明：阿司匹林+肝素+替罗非班静滴与阿司匹林+肝素相比7天复合终点事件、心肌梗死危险性及30 天复合终点事件均有所降低，而同时大出血事件却有所增加。ACS介入治疗中应用替罗非班的RESTORE试验结果表明：术后2天和7天，替罗非班组的联合终点事件分别较安慰剂组减少38%（P=0.005）和27％（P=0.022）。TACTICS–TIMI18研究对2,220例NSTEACS患者均应用替罗非班（0.4μg/kg.min×30min→0.10μg/kg.min ×48h），并随机分为保守治疗与早期PCI两组，结果发现6个月时的复合MACE事件分别为19.4 % vs. 15.9%（P=0.025），并发现对于高危亚组，行替罗非班辅助的早期PCI获益更大。2.在溶栓治疗中的应用 墨西哥的Martinez-Rios等报道的临床多中心随机试验选取了144例急性心肌梗死患者，比较了单用阿替普酶和替罗非班联合小剂量阿替普酶的疗效，结果发现联用组患者的主要终点事件和30天联合终点事件显著降低，而两组的主要出血概率无差异。这一结果与著名的FAST研究(替奈普酶vs.小剂量替奈普酶+替罗非班) 结果基本一致。临床试验结果显示，血小板 GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂能够增加溶栓制剂对梗死相关动脉的开通率，降低治疗后近期不良事件的发生，但是对于同时出现的出血及其相关并发症的增加，各家报道结果不尽一致，还有待于进一步的总结及观察；是否有更合适的剂量-效应关系、不同制剂的联合应用以及是否存在着种族的差异等问题仍然存在着争议。3.STEMI急诊PCI中的应用 STRATEGY研究入选了175例STEMI患者，其中87例患者应用替罗非班和雷帕霉素洗脱支架，另外88例患者应用阿昔单抗和裸金属支架。术后30天死亡、再梗、 急诊再血管化治疗、卒中的发生率，以及上述事件的联合发生率均无显著差异（P＞0.05），术后8个月两组死亡、再梗、卒中以及支架内血栓发生率无显著差异，但替罗非班加雷帕霉素洗脱支架组的靶病变和靶血管重建率低于阿昔单抗和裸金属支架组。这可以提示，在ASTEMI的急诊PCI中联合应用替罗非班至少可以获得与阿昔单抗类似的保护作用。4.有关大剂量应用 由于RESTORE研究是第一项替罗非班在冠心病介入治疗中应用的大规模临床试验，因此在PCI的临床实践中多参照RESTORE研究的剂量，即3分钟内静推替罗非班10μg/kg，之后以0.15μg/kg/min的速度持续静滴36小时。但是，有研究表明，采用RESTORE研究应用的替罗非班剂量，早期并不能获得与阿昔单抗相似的血小板抑制作用。COMPARE研究入选70例ACS患者，分为阿昔单抗组、依替巴肽组以及替罗非班组。结果显示，应用药物15和30分钟后，替罗非班RESTORE剂量组的ADP诱导血小板聚集抑制率明显低于阿昔单抗（P＜0.05）。TARGET研究则显示，高危、NSTEMI患者阿昔单抗效果优于替罗非班，但两组终点事件的差异在1年时不再具有统计学意义，研究者推测其原因可能是替罗非班的用量不足，通过增加剂量至2~2.5倍可改变这种情况。ADVANCE 研究提示，对于高危PCI患者，与安慰剂相比大剂量替罗非班（使用25 μg/kg 负荷剂量）是安全的，并且能够有效降低高危的PCI患者的再发缺血性事件，可以明显提高造影学及临床获益，尤其对于NSTEMI患者与糖尿病患者。TENACITY研究对383例高危PCI患者（包括NSTEACS患者与STEMI患者）随机分为阿昔单抗组与高剂量替罗非班（使用25 μg/kg 负荷剂量）组，两组术中均应用UFH或比伐卢定，结果发现，30天的死亡、心肌梗死、TVR的发生率分别为（1.0 % vs. 0；P=0.49）、（7.7 %vs. 5.9%；P=0.49）与（0.5 % vs. 1.6%；P=0.36），提示高剂量替罗非班在高危PCI患者中应用效果至少不差于阿昔单抗。5.有关早期应用 ELISA I研究将220例UAP患者随机分为应用替罗非班24~48小时后晚期介入诊治组与不应用替罗非班早期（6小时内）介入诊治组，结果发现，晚期介入诊治组与早期介入诊治组相比具有更好的梗死相关血管前向血流以及更低的心肌酶升高浓度。ELISAⅡ研究入选328例非ST段抬高ACS患者，随机分组为ASA+氯吡格雷（600mg）组与ASA+氯吡格雷（300mg）+替罗非班 （10μg/kg iv3min，0.15μg.kg-1min-1 × 36h）组，所有患者在24~48h内行冠脉造影，并对适合的病人行PCI干预。结果发现1.酶学梗死面积在三联用药组显示了下降的趋势，但没有达到显著差异（P＝0.36），可能与试验入组的病例数偏小有关（328例）。2.病变血管的最初心肌梗死溶栓（TIMI）血流达3级更常见于接受三重抗血小板治疗的患者（67% vs. 47%，P＝0.002）；30天时，包含3.替罗非班的三重抗血小板治疗的患者只有46％出现了心肌梗死，而双重抗血小板治疗患者的比例是56%，该结果有临界的显著性意义（P＝0.098）；4.在ASA和氯吡格雷300mg负荷剂量的基础上加用替罗非班的出血并发症无显著升高（10% vs.12%）。EVEREST 试验共入选93例NSTEACS患者，随机分为3组：①早期替罗非班应用组（急诊或监护室）；②晚期（造影后准备PCI干预时）高剂量弹丸注射替罗非班组；③晚期阿昔单抗组。结果提示，对于高危非ST段抬高急性冠脉综合征拟行早期侵入治疗的患者，急诊室早期应用替罗非班与晚期应用高剂量弹丸注射替罗非班或阿昔单抗相比可以显著改善心肌组织水平再灌注，并可减少心肌损伤。 TIGER-PA研究入选100例接受急诊PCI治疗的STEMI患者，其中50例在急诊室开始应用替罗非班，为早期使用组，从注射到PCI的时间为33分钟（19~45 min）。其余50例在导管室应用，为晚期使用组1 急诊造影结果显示，早期使用组的干预前血流TIMI3级比率，TMPG 3级比率和CTFC数分别为32%、32%和44±20帧，均明显优于晚期组（分别为10%、6%和66±23帧，P均小于0.01）。但是，两组术后的TIMI3级获得率均为92％，虽然早期治疗组的TMPG 3级比率和CTFC数有优于晚期组的趋势，但亦均未达到统计学差异。此外，两组30天心血管事件发生率亦均无显著差异。ON－TIME研究共507例STEMI患者入选，其中251例患者在入院前应用替罗非班，为早期治疗组，其余256例在导管室应用，为晚期组。2两组的术前TIMI3级血流获得率并无差异，分别为19%和15%，（P＝0.22），但是早期治疗组TIMI2-3级的比率为43％，要高于晚期治疗组（34％，P＝0.04）。此外3早期治疗组造影提示血栓或新鲜阻塞征象的比率要低于晚期治疗组（分别为60%和73%，P＝0.002）。但是，两组术后的TIMI3级比率和MBG3级比率均无显著差异（分别为90%和91％，以及51%和53%，P值分别等于0.74和0.87）。两组患者30天的联合事件发生率为8.6%和4.4%，1年的死亡/心梗联合事件发生率均为7%，无显著差异。 二.合用抗凝药物时的剂量 药代动力学的相关参数：半衰期：约为2~3小时；血浆消除时间：约2小时；达峰时间：静脉给药后30分钟90%以上的血小板被抑制；代谢途径：65%从尿中排出(大部分是原形)，25%经由粪便排出(大部分是原形)。ACCP 2007年抗栓指南推荐在PCI术中合用替罗非班时应调整UFH的剂量为 50~70IU/kg，靶ACT值＞200S（证据Ⅰc＋）；不合用替罗非班时，UFH的ACT值250~300S（证据Ⅰc＋），或按体重调节UFH 60~100IU/kg（Ⅱ/C）。 主要副作用为出血与血小板减少，多在用药早期出现，且替罗非班组血小板减少症的发生显著少于阿昔单抗组（2.4%vs. 0.5%，P＜0.001）。PRISM试验中，替罗非班组颅内出血和心包填塞为0.4%，与肝素组相同；RESTORE试验中替罗非班引起出血并发症为2.4%，肝素组为2.1%；PRISM-PLUS试验中，替罗非班引起血小板减少为1.9%，肝素组为0.8%(P = 0.07)。其它有恶心、发热、头痛、皮疹或荨麻疹。需在用药前、负荷用药6小时内实验室监测血小板计数、血红蛋白、血球比容以及尿粪隐血，另外在治疗过程中至少每日监测一次。在用药前、肝素开始应用后6小时监测 APTT，及时调整肝素用量，应保持APPT时间为对照值的两倍左右。 三.目前指南建议 1.ESC 2005年PCI指南 推荐对于STEMI，阿昔单抗用于直接PCI（Ⅱa /A）。ACC/AHA/SCAI 2005 年PCI指南则推荐直接PCI前（无论是否置入支架）尽可能早地开始应用阿昔单抗（Ⅱa/B），同时，亦可以考虑应用替罗非班或埃替巴肽治疗（Ⅱb /C）。 2.ACC/AHA2007年UA/NSTEMI指南 对于选择早期有创策略的UA/NSTEMI患者，在施行诊断性冠状动脉造影之前（上游）应当静脉内应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（I/A）。只有在血管造影无明显延迟并且可能施行PCI时，阿昔单抗是上游糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗的选择药物，否则静脉内依替巴肽或替罗非班是首先选择的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（I/B）。对于选择早期保守策略的UA/NSTEMI患者，可以加用依替巴肽或替罗非班进行抗凝口服抗血小板治疗（Ⅱb/B）。阿昔单抗不应当应用于不准备做PCI的患者（Ⅲ/A）。 3.ESC 2007 年UA/NSTEMI指南 中高危的患者，尤其肌钙蛋白升高、ST段压低或糖尿病者，建议在使用口服抗血小板药物的基础上，加用依替巴坦或替罗非班作为初始的治疗（Ⅱa/A）。在冠状动脉造影前的初始治疗中使用依替巴肽或替罗非班者，PCI术中和术后应维持应用原来的药物（Ⅱa/B）。在未预先使用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂而计划进行PCI的高危患者，建议在造影后立即使用阿昔单抗（I/A），这种情况下依替巴肽或替罗非班的使用价值较低（Ⅱa/B）。GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂应该和抗凝药物联合应用（I/A）。 四.指南未解决的问题 发病超过12个小时或已无胸痛症状，无再灌注治疗指征的STEMI患者以及发病虽然在12小时以内，但是未进行再灌注治疗的患者（医院条件限制、患者经济问题、存在禁忌证、其它原因等）的最佳药物治疗方案尚不得知。对于NSTEMI患者，如不行早期侵入性诊治，亦存在上述问题。 五.现状及存在问题1．国外报道多达40%的STEMI患者就诊时其发病已经超过12个小时或已无胸痛症状而错过最佳再灌注治疗时机（GRACE、TETAMI、NRMI1-3等），国内比例可能更高；即便在发病12小时以内的患者，仅有60%~70%的患者接受再灌注治疗（GRACE、TETAMI、NRMI1-3等），国内比例可能更低。理论上，由于缺血预适应、IRA的间断自溶再通与再闭塞、IRA残余血流、侧支循环的存在，心梗12小时后仍然可以具有存活心肌，而目前有关此方面的研究极少，2005年ACC会议上报道的BRAVE-2研究首次提示，对于超过12个小时或已无胸痛症状的STEMI患者，行急诊PCI治疗联合GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂（阿昔单抗)可减少梗死面积，减少30天的MACE事件（n=365，JAMA，2005：2865）。TETAMI研究则提示，对于未行早期再灌注治疗的STEMI患者，强化抗栓治疗（联合替罗非班）可改善临床预后（n=2737，Circulation，2003：III-14）。另外小样本的研究亦提示对于不行早期侵入性诊治的NSTEACS患者，替罗非班可显著促进ST段恢复，而出血并发症不增加（n=64，Jpn Heart J，2004：913）。 因此，对于入院时距发病12~24小时无再灌注治疗指征或发病时间窗内未行再灌注治疗患者的最佳治疗方案有待于深入探讨。2．即便对于STEMI的急诊PCI治疗，有关替罗非班的研究均为小规模的初步临床应用结果和回顾性分析，缺乏像阿昔单抗那样大规模的多中心研究和前瞻性随机临床试验，因此证据不充分（Ⅱb /C），其合适的用药剂量、时机和途径有待深入探讨。3．对于NSTEMI不行早期侵入性诊治者，GUSTO IV-ACS试验（阿昔单抗)、PARAGON试验（拉米非班)、PUSUIT试验（依替巴肽)、PRISM研究、PRISM-PLUS研究（替罗非班）荟萃分析显示，GPⅡb /Ⅲa受体拮抗剂可降低30天NSTEACS总体发生率，但同时出血事件也有所增加，因此其安全性有待进一步研究，指南中对替罗非班在这种情况下的应用价值还未确定（Ⅱb/B），其合适的用药剂量、时机和途径有待深入探讨。4．即便对于NSTEMI患者行早期侵入性诊治，虽然指南推荐GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂如替罗非班可以用于辅助治疗，但需在施行诊断性冠状动脉造影之前（上游）应用，未预先使用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂而计划进行PCI的高危患者，建议在造影后立即使用阿昔单抗（I/A），这种情况下依替巴肽或替罗非班的使用价值尚待进一步确定（Ⅱa/B），其合适的用药剂量、时机和途径有待深入探讨。 总之，有关替罗非班在STEMI中应用的研究目前颇少，而目前国内GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂仅替罗非班一种，对其在急性冠脉综合征中临床应用的研究更显必要和迫切。