肿瘤科

美国国家综合癌症网(NCCN)是由美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织。自2006年第一版中国版NCCN肿瘤学临床实践指南面世至今，NCCN指南在中国的影响力越来越大，越来越多的中国肿瘤科医生研读并参考其中的诊疗规范。与2009版指南相比，2010版NCCN大肠癌指南在总体诊疗原则上并未出现大的变动，但仍有许多细节问题值得广大医生重视。细节决定成败，了解并掌握这些细节有助于缩小我们与国际先进水平的差距。 解读1：诊断和病理诊断 规范性术前诊断及分期NCCN指南推荐术前全大肠纤维肠镜检查进行分期，若患者暂时不能接受该检查，要求于术后3个月内行肠镜检查。腹部、胸部、盆腔CT检测代替传统的X线检查和超声波检查，以便发现更多的转移病灶。在直肠癌诊断方面，推荐超声内镜检查和MRI分期。虽然PET检查在发现可切除转移方面存在优势，但是NCCN指南仅推荐用于结肠癌的术前诊断而并未推荐用于直肠癌。 大肠癌定位诊断NCCN指南推荐钡剂灌肠检查，模拟CT、MRI肠镜检查和BU、CT、MRI检查。客观而言，钡剂灌肠检查对大肠癌的定位诊断最优。模拟CT、MRI肠镜检查的定位诊断效果也非常好，但并非所有医院均可开展。当肿瘤直径较大时，BU、CT的诊断较明确；若肿瘤直径较小，则BU、CT的结果并不可靠，此时可选用大肠镜检查。复旦大学附属肿瘤医院的经验提示，这种情况下采用肠镜检查+钛夹X线定位的方法非常有效。 大肠癌定性检查术前病理了解细胞类型、分化程度及肿瘤的基底和切缘等情况均是大肠癌定性检查的主要项目。但美国NCCN指南并未要求检查血管、淋巴管侵犯的情况，而且也未要求检查神经侵犯的情况。在今年中国版NCCN指南的修订会议上，中国专家对此提出异议，认为这些情况均应列入定性检查之列，但美国专家谈到其病理科医生对此存在争议。此外，局部切除与否要求行全肿瘤的病理检查来确定。对可保肛的直肠癌，定性检查并非必须；对不可保肛的直肠癌，则必须进行定性检查以明确病变的性质；直肠癌局部切除应予全标本切除检查。 大肠癌定期检查虽然超声内镜(EUS)、CT、MRI及PET均常规用于直肠癌的术前分期，但一项Meta分析显示，EUS和MRI进行T分期的敏感性相似，均为94%；其中EUS的特异性为86%，MRI的特异性为69%。在N分期上，EUS和MRI的敏感性均为67%，而特异性均为77%。因此，CT不能作为T和N分期的可靠指标，这点尤需注意。 此外，越来越多的研究证实，PET在检测肿瘤的局部病灶及远处转移方面存在优势，尤其是对高危的患者或有家族史的患者。17%的患者经PET检测后改变了治疗方法，40%的患者修改了术前分期。在评估肿瘤对治疗反应的方面，PET优于CT。治疗后PET扫描参数改变可能提示病理缓解，可作为长期生存的预测指标。但NCCN指南不建议PET作为标准的大肠癌的定期检查方法，而推荐使用增强CT及MRI。 淋巴结检查淋巴结检测情况(阳性数/检测数)对确诊分期至关重要。2003年，Voyer等报告的一项淋巴结检出数与大肠癌患者5年生存率关系的研究结果显示，受检淋巴结越多，其确诊的阳性率越高。2006年ASCO年会上的一项荟萃分析显示，大肠癌术后淋巴结检查，36%患者的淋巴结检测数大于12枚。 复旦大学附属肿瘤医院2005年的回顾性研究显示，51%患者的淋巴结检测数大于12枚。2007年，该比例提高到了87.3%。对所有大肠癌患者检测12枚以上淋巴结不但已经成为临床操作的常规，而且同时规定，如果受检淋巴结少于12枚，必须经上级医生重新检查并形成书面材料后才能定论。 因此，在既往研究强调Ⅱ期大肠癌患者复检12枚淋巴结重要性的基础上，鉴于Ⅰ期的直肠癌患者仍有大约20%的患者存在淋巴结转移，新版NCCN指南强调Ⅰ、Ⅱ期大肠癌均应检查12枚以上的淋巴结。 病理报告中的争议问题虽然NCCN指南仅在Ⅱ期高危大肠癌患者的检查中提及血管、淋巴管侵犯的问题，但中国专家组认为血管、淋巴管、神经侵犯的情况在Ⅰ、Ⅱ期患者中均应提及。病理报告中提供CRM患者环切缘浸润情况及TME术后肿瘤完整性的资料均有助于明确预后评估。但对切缘阳性的判断，是以＜1 mm为限还是以＜2 mm为限，新版NCCN指南并未明确。 解读2：手术治疗 T1N0M0的局部切除在中国专家组的建议下，自2010年第一版NCCN指南的修订开始，国外专家组就将原来T1、T2期均适合局部切除的推荐更改为仅T1期适合。虽然这一修改避免了适应证的盲目扩大，但T1期中仍存在高危患者。因此尚需进一步限定局部切除的适应证。 早期大肠癌(T1)局部切除的适应证应分为两类。其中危险分级1~2级，无血管、淋巴管浸润，切缘阴性均提示预后良好；而3~4级分化，血管、淋巴管浸润，切缘阳性则提示预后不良。 在切除方式上，EMR及ESD均不适合局部切除；TEM为肠壁全层切除，适于低危T1N0M0期患者，而不适于高危T1N0M0期患者。此外，广基恶性腺瘤内镜切除后，肿瘤残留、肿瘤复发、死亡率、血道转移等不良预后事件发生率更高。 大肠癌治愈性切除原则主要包括这几个方面。(1)合并淋巴结清扫术的整块切除；(2)确认病灶供养血管周围的淋巴结并送病理学检查；(3)如果怀疑切除野以外的淋巴结有转移应予以活检或清扫；(4)遗留阳性淋巴结为非完全切除(R2)；(5)要确定Ⅱ、Ⅲ期大肠癌至少应该检查12枚淋巴结；(6)即使对Ⅲ期患者，清扫淋巴结数目仍与生存时间相关。 主刀医生的术前检查NCCN指南推荐，在施行经腹直肠癌手术前，大肠专科主刀医生应亲自行内镜检查及内镜超声检查。虽然此为美国外科医生的常规操作项目，既有助于医生了解分期，明确肿瘤距齿状线的距离，又可避免因指检的巨大误差而干扰医生对保肛可能性的判断，但国内大部分医院仍不具备这种条件。 腹腔镜的应用既往研究已证实，腹腔镜辅助下的结肠癌切除术在安全性及有效性方面已等同于传统开腹术，因此NCCN指南推荐由具备腹腔镜辅助结肠癌切除术经验的外科医生施行。同时要求其适应证包括无局部晚期或转移性疾病、无肿瘤引起的急性肠梗阻或癌穿孔及需行全腹部探查术或考虑术前标记的小病灶。 但NCCN指南并不推荐直肠癌的腹腔镜切除术，除非为临床试验。因为既往研究表明，腹腔镜直肠癌切除术不但中转开腹率高达29%，手术切缘阳性率高达12%(开腹术为6%)，且其自主神经受损率高，同时也未显示出更大的生活质量优势。因此，尚需进一步证实其安全性、有效性和患者的受益情况。目前，美国、欧洲、日本正在分别开展相关的Ⅲ期临床研究，结果值得期待。 TME为直肠癌手术的标准术式。常规检查标本全系膜完整性及下切缘(必要时行冰冻切片检查)也均提至非常重要的地位。 解读3：多学科综合治疗 直肠癌的术前分期与治疗 NCCN指南强调，12 cm以下的直肠癌必须进行术前分期，其主要方法为超声内镜和MRI。术前分期为T3~4N+、12 cm以下的直肠癌患者应先予常规分割50 Gy的新辅助放化疗，放化疗后的再手术治疗间隔时间由过去的4~6/4~8周改为5~10周。新辅助放化疗后的患者无论术后病理情况如何，均需辅助放化疗至6个月。 未行新辅助放化疗且术后病理为T3~4N+的患者，需给予辅助放化疗。辅助放化疗开始于直肠癌前切除术(AR)术后化疗一次后或经腹会阴联合切除术(APR)化疗二次后，放化疗结束后，辅助化疗至6个月。与辅助放化疗相比，新辅助放化疗副作用小，局部控制率高，保肛率高，因此，必要时选择新辅助放化疗的疗效较好。 潜在可切除肝转移灶 原来的指南将大肠癌肝转移分为可切除和不可切除两大类。鉴于治疗策略的不同，新版NCCN指南又将其中的不可切除转移灶分为潜在可切除灶和不可切除灶两类。其中潜在可切除肝转移灶的划分虽无明确标准，在很大程度上受各医院医疗条件及不同医生医疗技术的制约，但医生在实践中应存在这样一个概念，同时各医疗机构最好通过MDT保证潜在可切除转移灶评估的稳定性和可靠性。此外，其治疗策略应满足如下几点：(1)原发灶必须可治愈性切除；(2)新辅助化疗每2个月MDT评估一次；(3)转移灶的分布情况较好。对满足上述条件的潜在可切除肝转移灶，推荐给予最好的化疗方案进行新辅助化疗，同时可考虑联合靶向治疗药物。 合并肝转移的原发灶处理 原发肿瘤与肝转移灶均可切除的患者，可予分期切除也可同期切除。影响切除决策的因素包括原发灶部位、肝转移灶切除难度、患者的年龄、身体状态、手术风险等。同期切除时应先切除肝转移灶再切除原发灶。 原发灶可切除肝转移灶不可切除的情况通常存在较大的争论。大部分学者认为需先化疗，再考虑原发灶可切除与否。若原发灶可切除，再评估肝转移灶是否可切除。此外，许多研究者建议先切除原发灶然后再给予化疗。该策略主要考虑到肿瘤容易引起出血、梗阻、穿孔等情况，以利于综合治疗及后续治疗。但上述策略孰优孰劣尚无定论。 原发、转移灶均不可切除的患者应予以姑息化疗。 积极治疗肝转移的价值 50%大肠癌患者发生肝转移；10%~15%可以一期切除；0~15%可予新辅助化疗后切除；切除后5年生存率为25%~40%。肝转移灶的新辅助化疗强调每2个月评估1次；切除后围手术期化疗6个月。5年生存率总体改善2.5%~6%。 肺转移灶的治疗 NCCN大肠癌肺转移切除标准与肝转移切除标准相同。应根据解剖部位和病灶范围有完全切除的可能，并能保持肺功能。除了要求肺以外的转移灶的切除不妨碍肺切除手术外，还要求原发肿瘤必须得到根治(R0)和对部分有选择的患者考虑再次切除。 结肠癌和12 cm以上直肠癌的辅助治疗 结肠癌和12 cm以上的直肠癌辅助治疗强调外科和内科的联合。Ⅱ期患者是否给予辅助化疗仍存在争议，而Ⅲ期患者可从辅助化疗中获益已获国际公认(表)。此外，对辅助化疗的患者年龄限制是定为＜80岁还是＜70岁也无定论。在此，需注意的是，上海地区2005年的资料显示，＞70岁的CRC患者占54%。因此，如果辅助化疗的年龄界限定为＜70岁，则有50%以上的患者无缘接受辅助化疗。 小结 事实证明，多学科综合治疗可改善患者的生存和生活质量。其中辅助化疗是最有价值的干预方式，可改善6%的生存。肝肺转移的治疗强调MDT决策的作用，特别强调肝外科和肺外科专科医生的参与及MDT与肝胸外科医生的配合。肝肺转移的切除和化疗后再切除改善2.5%~6%的生存率。但新辅助放化疗和辅助放化疗只要改善局部控制率，而对生存改善不显著。

胃癌术后辅助化疗可提高生存率 　　Paoletti X,et al最近一项荟萃分析显示，与仅接受手术的患者相比，那些在胃癌术后跟着接受化疗的患者与其死亡风险的下降以及无病生存率的提高有关。研究论文5月5日发表于《美国医学会杂志》 （JAMA）（原文Abstract见文后）。 　　胃癌是一种常见而且高度致命的疾病，其目前的5年生存率低于20%。法国国立癌症研究所的 Paoletti以及其在全球晚期胃癌国际协作研究组 (GASTRIC) 通过一项基于来自所有相关试验的个体患者的数据荟萃分析，对辅助性化疗的益处进行了定量评估。在这项分析中，研究人员找到了31个符合条件的试验（含6390例患者）。到2010年的时候，人们可获得来自17项试验的个体患者的数据（有3838例患者，相当于目标数据的60%）其随访的中位数（中点）超过7年。 　　研究者写道：“总之，这一患者层面上的荟萃分析显示，辅助性的以氟尿嘧啶为基础的化疗，甚至那些使用单个药物的化疗，都与总体生存率的改善有关，因此建议那些在其胃癌全切除之后没有接受手术前后治疗的患者使用辅助性化疗。基于所收集数据的未来的报告将探索预后因子以及以无病生存替代这一群体的总体生存的做法。” 相关链接:Benefit of Adjuvant Chemotherapy for Resectable Gastric Cancer JAMA. 2010;303(17):1729-1737 Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis. JAMA. 2010 May 5;303(17):1729-37 Authors: , Paoletti X, Oba K, Burzykowski T, Michiels S, Ohashi Y, Pignon JP, Rougier P, Sakamoto J, Sargent D, Sasako M, Van Cutsem E, Buyse M CONTEXT: Despite potentially curative resection of stomach cancer, 50% to 90% of patients die of disease relapse. Numerous randomized clinical trials (RCTs) have compared surgery alone with adjuvant chemotherapy, but definitive evidence is lacking. OBJECTIVES: To perform an individual patient-level meta-analysis of all RCTs to quantify the potential benefit of chemotherapy after complete resection over surgery alone in terms of overall survival and disease-free survival, and to further study the role of regimens, including monochemotherapy; combined chemotherapy with fluorouracil derivatives, mitomycin C, and other therapies but no anthracyclines; combined chemotherapy with fluorouracil derivatives, mitomycin C, and anthracyclines; and other treatments. DATA SOURCES: Data from all RCTs comparing adjuvant chemotherapy with surgery alone in patients with resectable gastric cancer. We searched MEDLINE (up to 2009), the Cochrane Central Register of Controlled Trials, the National Institutes of Health trial registry, and published proceedings from major oncologic and gastrointestinal cancer meetings. STUDY SELECTION: All RCTs closed to patient recruitment before 2004 were eligible. Trials testing radiotherapy; neoadjuvant, perioperative, or intraperitoneal chemotherapy; or immunotherapy were excluded. Thirty-one eligible trials (6390 patients) were identified. DATA EXTRACTION: As of 2010, individual patient data were available from 17 trials (3838 patients representing 60% of the targeted data) with a median follow-up exceeding 7 years. RESULTS: There were 1000 deaths among 1924 patients assigned to chemotherapy groups and 1067 deaths among 1857 patients assigned to surgery-only groups. Adjuvant chemotherapy was associated with a statistically significant benefit in terms of overall survival (hazard ratio [HR], 0.82; 95% confidence interval [CI], 0.76-0.90; P < .001) and disease-free survival (HR, 0.82; 95% CI, 0.75-0.90; P < .001). There was no significant heterogeneity for overall survival across RCTs (P = .52) or the 4 regimen groups (P = .13). Five-year overall survival increased from 49.6% to 55.3% with chemotherapy. CONCLUSION: Among the RCTs included, postoperative adjuvant chemotherapy based on fluorouracil regimens was associated with reduced risk of death in gastric cancer compared with surgery alone. PMID: 20442389 [PubMed - in process]

● 乳腺癌 DCIS辅助治疗推荐他莫昔芬 2009年版NCCN实践指南乳腺癌组主席Carlson指出，对于导管原位癌（DCIS），辅助治疗强烈推荐他莫昔芬5年治疗，包括保乳手术+放疗或仅 保乳手术者，以及乳腺切除患者，对于Ⅰ期、ⅡA、ⅡB期乳腺癌患者，他莫昔芬若不用于辅助治疗的话，可用于降低对侧乳腺癌危险。 为遗传高危人群提供遗传咨询 美国Sloan-Kettering癌症中心McCormick指出，当基因检测提示为遗传性乳腺癌高危人群时，新版指南推荐为导管原位癌或早期浸润性乳腺癌患者提供遗传咨询。这项推荐是基于2007年的一项研究结果。该研究表明，对于单侧乳腺癌并有高遗传危险的患者，从1998~2003年接受双侧乳房 切除术者比例增加（从4%增至11%），重新分析有可能更高。这项新的推荐内容将有助于这些患者在知情状态下做出更好的治疗选择。早期患者不全推荐全乳放疗 之前的指南推荐，早期乳腺癌均接受全乳放疗，新版指南将其改为可选的治疗。该修订基于一项大样本EORTC研究，该研究表明，对于60岁以上患者，上述放 疗未能在预防8年复发上发挥显著作用；对于40岁以下患者，放疗可发挥显著作用，对41~50岁和51~60岁的患者也有作用，但不如较年轻的患者作用 大，因此新版指南将其改为可选项。 转移性乳腺癌局部姑息治疗有益 新版指南中一个非常重要的脚注就是，对于转移性乳腺癌患者，局部手术和/或放疗可能产生益处，通常这种姑息性局部治疗只有在初始全身性治疗有效后才考虑。 美国Roswell Park癌症研究所Edge指出，美国国立癌症研究所数据显示，越来越多的患者一旦确诊转移性乳腺癌，随即接受手术，而不是等到疾病进展才接受手术，如果切缘干净，患者中位生存期可延长1倍（增至约2年）。 辅助治疗有了特定的推荐方案 Edge指出，目前NCCN指南增加了对辅助治疗的推荐，辅助治疗已不再是“根据个人喜好去选择”了。对于不接受曲妥珠单抗治疗的患者，推荐方案 为：TAC方案（多西他赛+多柔比星+环磷酰胺），剂量密集型AC（多柔比星+环磷酰胺）+紫杉醇每2周方案，TC方案（多西他赛+环磷酰胺），AC方 案。对于接受曲妥珠单抗治疗的患者，推荐的辅助治疗方案为：AC方案后多西他赛同时曲妥珠单抗，TCH方案（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗）。● 非小细胞肺癌 对于一线治疗的推荐 NCCN指南指导委员会主席、NCCN非小细胞肺癌指南专家组组长Ettinger教授指出，对于体能状态（PS）评分为0~1分的患者，若符合标准（包 括进行了突变检测分析），可考虑西妥昔单抗+长春瑞滨+顺铂方案和培美曲塞+顺铂方案，作为一线治疗选择。前一种方案可用于PS评分为2的患者。PS评分为3~4的患者，不推荐给予化疗或靶向药物治疗，而应给予最佳支持治疗。 厄洛替尼的应用推荐依据基因状态 推荐厄洛替尼联合或不联合化疗用于有表皮生长因子受体（EGFR）突变或基因激活的患者，或非吸烟患者；若患者肿瘤组织有KRAS基因突变，则应考虑厄洛 替尼以外的治疗。KRAS基因测序有助于酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者选择。在符合用药条件的患者中，厄洛替尼用于三线治疗显著优于最佳支持治疗。 新增对培美曲塞的推荐 指南新增推荐培美曲塞用于治疗非鳞癌型患者，但作为2B类推荐，对于这一点，专家组成员没有达成完全一致。