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北京大学人民医院

风湿免疫科

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疾病： 狼疮性肾炎
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儿童狼疮性肾炎的病理分型和治疗原则（一）狼疮性肾炎（LN）的诊断和病理表现：1.狼疮性肾炎的诊断：在确诊为系统性红斑狼疮（SLE）的基础上，患儿有下列任一项肾受累表现者即可诊断为狼疮性肾炎：（1）尿蛋白检查满足以下任一项者：1周内3次尿蛋白定性检查阳性；或24h尿蛋白定量>150mg；或尿蛋白/尿肌酐>0.2mg/mg，或1周内3次尿微量白蛋白高于正常值；（2）离心尿每高倍镜视野红细胞>5个；（3）肾小球和（或）肾小管功能异常；（4）肾穿刺组织病理活检异常，符合狼疮性肾炎病理改变。2.狼疮性肾炎临床分型：（1）孤立性血尿和（或）蛋白尿型；（2）急性肾炎型；（3）肾病综合征型；（4）急进性肾炎型；（5）慢性肾炎型；（6）肾小管间质损害型；（7）亚临床型：系统性红斑狼疮儿童无肾脏损害临床表现，但存在轻重不一的肾脏病理损害。3.狼疮性肾炎肾脏病理分型：中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的儿童狼疮性肾炎（lupusnephritis，LN）肾脏病理标准是以国际肾脏病学会和肾脏病理学会（ISN/RPS）2003年版本作为参照标准。（1）肾小球病理变化：I型：轻微系膜性狼疮性肾炎。光镜下肾小球正常，但免疫荧光和（或）电镜可见系膜区免疫复合物沉积。Ⅱ型：系膜增生性狼疮性肾炎。光镜下可见单纯系膜细胞不同程度增生或伴有系膜基质增多，伴系膜区免疫复合物沉积；免疫荧光和电镜下可见少量上皮下或内皮下免疫复合物沉积。Ⅲ型：局灶性狼疮性肾炎。分活动性（A）或非活动性（C）病变，呈局灶性(受累肾小球<50％)节段性或球性的肾小球内增生、膜增生和中重度系膜增生或伴有新月体形成，典型的局灶性的内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系膜改变。Ⅲ(A)：活动性病变：局灶增生性狼疮性肾炎。Ⅲ(A/C)：活动性和慢性病变：局灶增生和硬化性狼疮性肾炎。Ⅲ(C)：慢性非活动性病变伴有肾小球硬化：局灶硬化性狼疮性肾炎。应注明活动性和硬化性病变的肾小球的比例。Ⅳ型：弥漫性狼疮性肾炎。活动性或非活动性病变。呈弥漫性(受累肾小球≥50％)节段性或球性的肾小球毛细血管内增生、膜增生和中重度系膜增生，或呈新月体性肾小球肾炎，典型的弥漫性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴有系膜病变。Ⅳ型狼疮性肾炎又分两种亚型：Ⅳ-S狼疮性肾炎：即超过50％的肾小球的节段性病变。（S：节段性）Ⅳ-G狼疮性肾炎：即超过50％肾小球的球性病变。（G：球性）若出现弥漫性“白金耳样”病变时，即使轻度或无细胞增生的狼疮性肾炎，也归入Ⅳ型弥漫性狼疮性肾炎。Ⅳ-S(A)：活动性病变：弥漫性节段性增生性狼疮性肾炎。Ⅳ-G(A)：活动性病变：弥漫性球性增生性狼疮性肾炎。Ⅳ-S(A/C)：活动性和慢性病变：弥漫性节段性增生和硬化的狼疮性肾炎。Ⅳ-G(A/C)：活动性和慢性病变：弥漫性球性增生和硬化性狼疮性肾炎。Ⅳ-S(C)：慢性非活动性病变伴有硬化：弥漫性节段性硬化性狼疮性肾炎。Ⅳ-G(C)：慢性非活动性病变伴有硬化：弥漫性球性硬化性狼疮性肾炎。（2）肾小管损害：肾小管损害的病理表现包括肾小管上皮细胞核固缩、肾小管细胞坏死、肾小管细胞扁平、肾小管腔内有巨噬细胞或上皮细胞、肾小管萎缩、肾间质炎症和肾间质纤维化。（3）血管损伤：①狼疮性血管病变：表现为免疫复合物（玻璃样血栓、透明血栓）沉积在微动脉腔内或叶间动脉，也称为非炎症坏死性血管病。②血栓性微血管病：与狼疮性血管病变在病理及临床表现上相似，其鉴别要点为存在纤维素样血栓。③坏死性血管炎：动脉壁有炎症细胞浸润，常伴有纤维样坏死。④微动脉纤维化：微动脉内膜纤维样增厚不伴坏死、增殖或血栓形成。（4）增生性狼疮性肾炎的活动指数和慢性指数：对增生性狼疮性肾炎，在区分病理类型的同时，应评价肾组织的活动指数和慢性指数，以指导临床治疗和判断预后。如果活动指数值≥11/24分，是积极使用激素冲击和免疫抑制剂治疗的指征，慢性指数值≥3/12分，则预示着预后不良，容易进展为终末期肾脏病（End-stagerenaldisease，ESRD）（下图）。增生性狼疮性肾炎活动指数和慢性指数量化表（二）狼疮性肾炎的治疗（1）治疗原则：狼疮性肾炎临床表现与病理类型具有一定的对应关系，但并不完全平行。因此，不推荐以临床表现作为制定治疗方案的依据。确诊为狼疮性肾炎者应尽早行肾活检，以利于依据不同肾脏病理特点制定治疗方案。（2）治疗目标：①长期保护肾功能，预防疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量和生存率；②病情完全缓解：尿蛋白/肌酐比值<0.2mg/mg，或24h尿蛋白定量<150mg，镜检尿红细胞不明显，肾功能正常；病情部分缓解：尿蛋白降低≥50%，非肾病范围；血肌酐稳定（±25%）或改善，但未达正常水平。③治疗目标最好在起始治疗后6个月达到，最迟不能超过12个月。（3）治疗策略①一般性治疗羟氯喹是狼疮性肾炎的基础治疗药物，剂量：4~6mg/(kg·d)；控制高血压和尿蛋白：对于合并有蛋白尿伴或不伴高血压的患儿，肾素-血管紧张素系统阻滞剂[血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂]均应作为首选药物。②针对不同病理类型的治疗方案：a.Ⅰ型和Ⅱ型狼疮性肾炎：患儿只要存在蛋白尿，应加用泼尼松治疗，并按临床活动程度调整剂量和疗程。b.增殖性（Ⅲ型和Ⅳ型）狼疮性肾炎：增殖性狼疮性肾炎是一种进展性疾病。总体来时，增殖性狼疮性肾炎预后较差。Ⅲ型和Ⅳ型狼疮性肾炎的治疗传统分为的诱导缓解治疗和维持治疗两个阶段。诱导缓解治疗疗程为一般6个月，个别更长，若病情稳定且达到部分缓解或完全缓解，则进入维持治疗；若治疗反应差，则选择其他诱导缓解治疗的替代方案。维持治疗疗程为不少于3年，对于达到部分缓解的患儿可能需继续维持治疗更长时间。诱导缓解治疗阶段：一般6个月，首选糖皮质激素+环磷酰胺冲击治疗。维持治疗阶段：糖皮质激素减量；在完成6个月的诱导缓解治疗后呈完全反应者，停用环磷酰胺；在最后一次使用环磷酰胺后2周加用其他免疫抑制剂序贯治疗，首推吗替麦考酚酯（MMF），其次可选用硫唑嘌呤。c.Ⅴ型狼疮性肾炎：表现为非肾病范围蛋白尿且肾功能稳定的单纯Ⅴ型狼疮性肾炎，使用羟氯喹、ACEI及控制肾外狼疮治疗。表现为大量蛋白尿的单纯Ⅴ型狼疮性肾炎，除使用ACEI，尚需加用糖皮质激素及以下列任意一种免疫抑制剂，即MMF、硫唑嘌呤、环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）。对于Ⅲ+V和Ⅳ+Ⅴ型的狼疮性肾炎可采用泼尼松+MMF+他克莫司或泼尼松+环磷酰胺+他克莫司的多靶点联合治疗。d.Ⅵ型狼疮性肾炎：具明显肾衰竭者，予以肾替代治疗（透析或肾移植）。③狼疮性肾炎复发的治疗：急性加重时先甲泼尼龙冲击，随后口服泼尼松及逐渐减量；对完全缓解或部分缓解后复发的狼疮性肾炎患儿，建议使用原来治疗有效的诱导缓解及维持治疗方案。④难治性狼疮性肾炎的治疗：难治性狼疮性肾炎定义为：一种以上免疫抑制剂(包括糖皮质激素、环磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯和环孢素)治疗6个月无应答或维持治疗期复发，肾脏病理改变或抗体持续阳性。经多种方案治疗（如糖皮质激素加环磷酰胺冲击，或糖皮质激素加霉酚酸酯等治疗3个月）后仍无效的狼疮性肾炎患儿，建议在继续使用糖皮质激素的基础上，将霉酚酸酯+他克莫司联用，或使用利妥昔单抗，每次剂量375mg/m2，采用每周静脉注射1次,可用2～4次。贝利尤单抗：目前贝利尤单抗获得我国国家药品监督管理局和美国食品药品监督管理局的批准可用于5岁及以上系统性红斑狼疮（SLE）儿童的治疗，包括狼疮性肾炎（LN）的治疗。通常用于中度活动性患儿。对于活动性SLE患儿，在激素和（或）免疫抑制剂治疗的基础上，静脉滴注贝利尤单抗（10mg/kg，前3次每2周给药1次，随后每4周给药1次）可降低严重复发风险和激素用量，提高临床缓解率，严重不良反应包括感染、消化道反应、肌肉骨骼系统损伤、输液反应等。
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泰它西普治疗狼疮性肾炎导致难治性肾病综合征案例分享泰它西普为14年长病程、狼疮性肾炎合并难治性肾病综合征患者带来新希望一例19岁女性患者因“尿泡沫14年，加重4月”，于2022年1月24日到东南大学附属中大医院就诊。该案例为青年女性患者，慢性起病，病程长。病理确诊为狼疮性肾炎（LN）（IV—II—IV+V），使用多种免疫抑制剂（激素、吗替麦考酚酯、雷公藤、环磷酰胺）后，疾病多次复发，总体疗效差。同时，患者伴有血液系统、肾脏系统、免疫系统损伤，LN表现为肾病综合征（NS），SLEDAI评分18分，狼疮重度活动。给予泰它西普160mgqw、醋酸泼尼松片25mgqd、羟氯喹0.1gbid，辅以降尿酸、补钙、护胃、预防抗感染治疗后，患者的多项临床指标均得到缓解，仅7周时间已接近完全缓解。本案例由东南大学附属中大医院肾内科汤日宁教授分享。泰它西普作为治疗系统性红斑狼疮的“双靶点”生物制剂，为活动性狼疮性肾炎合并难治性肾病综合征提供了一个更好的治疗选择。—案例详情—患者基本信息性别：女年龄：19岁主诉：尿泡沫14年，加重4月病史：2007年6月，患者出现尿泡沫增多，伴双下肢红斑，雷诺现象，至儿童医院就诊，尿常规示尿蛋白阳性，抗核抗体及24小时尿蛋白结果不详。肾穿刺活检病理示狼疮性肾炎IV-G（A），予“甲泼尼龙片12mg/早、8mg/晚，吗替麦考酚酯250mgbid”。定期复查尿蛋白及抗核抗体，尿蛋白在1+-3+波动。2008年3月，患者加用羟氯喹，根据检查结果调整药物剂量，治疗效果不详。2012年3月，患者因“椎体压缩性骨折”住院。调整药物为“醋酸泼尼松片15mg/早、双嘧达莫片25mgtid、吗替麦考酚酯250mgtid、羟氯喹0.1gbid”，卧床休息半年。2013年12月，患者因“双下肢水肿”住院。肾穿刺活检病理示狼疮性肾炎II型。调整药物为“醋酸泼尼松片20mgtid、双嘧达莫片25mgtid、羟氯喹0.1gbid、吗替麦考酚酯250mgbid”，激素逐渐减量。2014年2月至2015年2月，患者复查尿蛋白3+，共行10次环磷酰胺治疗，累积量8.3g。2016年8月，患者因“口腔溃疡、发热”住院。补体水平降低（具体不详），尿蛋白呈阳性（具体不详），行丙种球蛋白冲击治疗4天共70g，症状好转后出院。出院后调整药物为“醋酸泼尼松片10mgbid、双嘧达莫片50mgbid、白芍总苷胶囊0.3gbid”。2016年9月至2020年，患者长期行中药及小剂量激素治疗，定期复查尿常规，期间多次尿蛋白呈阳性。2020年，抗核抗体呈1：100阳性，尿蛋白1+。患者停用激素，仅口服中药治疗。2021年10月，患者尿泡沫增加，抗核抗体呈1：1000阳性，抗dsDNA抗体呈阳性，24小时尿蛋白为4.5g/24h。给予“醋酸泼尼松片50mgqd，雷公藤2粒bid、环磷酰胺50mgbid”。复查尿蛋白定量未见明显下降。2021年12月，患者因“白细胞减少、脱发、月经紊乱”停用环磷酰胺及雷公藤，激素逐渐减量。2022年1月8日减为“醋酸泼尼松片10mgqd”，继续予中药护肾治疗。2022年1月20日，患者复查尿常规示尿蛋白3+、尿隐血3+，至东南大学附属中大医院治疗。—入院检查—入院查体2022年1月24日，患者满月脸，有明显脱发。辅助检查（2022年1月24日）有“高尿酸血症”2年余，现口服“非布司他片10mg/日”，目前尿酸水平控制可。血常规WBC2.63×109/LHb111g/LPLT112x109/L生化+电解质白蛋白34.7g/L尿素8.3mmol/L肌酐47μmol/L甘油三酯3.13mmol/L尿液检查蛋白质2+潜血3+红细胞140.9/μL管型5.09/μL红细胞形态混合型以多形型为主，红细胞25.4万/mL24小时尿蛋白定量3.573g/24h抗核抗体ANA1：100阳性抗dsDNA抗体68.47IU/ml抗核小体抗体弱阳性（±）体液免疫特定蛋白检测补体C30.323g/L补体C4＜0.0635g/L外周血淋巴细胞亚群CD4+T细胞计数245.3个/μLCD8+T细胞计数517.19个/μLCD4/CD80.47肾脏穿刺原理PASM染色示毛细血管基底膜不规则增厚伴节段基底膜钉突形成。电镜示肾小球系膜区、上皮下、节段内皮下及节段基底膜内见大量大小不等的电子致密物沉积。光镜示系膜细胞和基质中-重度弥漫增生。病理诊断为狼疮性肾炎[ISN/RPSIV-G（A/C）+V型]。SLEDAI评分：18分，狼疮重度活动影像学检查：泌尿系彩超、双肾动脉彩超、腹盆部CT平扫、心脏彩超等未见明显异常。—诊断—1.狼疮性肾炎（LN）IV+V型2.系统性红斑狼疮（SLE）3.难治性肾病综合征（NS）4.高尿酸血症—治疗方案—（2022年1月25日-2022年5月19日）药物治疗醋酸泼尼松片10mgqd→甲泼尼龙24mgivqd3天→醋酸泼尼松片25mgqd羟氯喹片0.1gbid泰它西普160mgqw辅以降尿酸、补钙、护胃、预防抗感染治疗—随访及后续情况2022年2月24日，泰它西普治疗4次后，患者尿蛋白显著减少。2022年4月16日，泰它西普治疗8次后，尿蛋白定量几乎正常。2022年6月7日，泰它西普治疗4个月后，尿蛋白呈阴性。2022年7月16日，24小时尿蛋白降至0.362g/24h（图1）。图12022年2月5日至2022年7月16日，患者接受泰它西普等药物治疗后，尿蛋白逐渐恢复至正常水平。2022年3月24日，泰它西普治疗6次后，患者尿红细胞计数由25.45万/mL降低至0个/μL（图2）。图22022年1月25日至2022年7月16日，患者接受泰它西普等药物治疗后，尿红细胞计数逐渐转阴。2022年3月18日，接受泰它西普仅7周时间，患者抗dsDNA抗体水平由68.47IU/ml降低至27.18IU/ml（图3），抗核小体抗体由弱阳性转为阴性。图32022年1月24日至2022年7月18日，患者接受泰它西普等药物治疗后，抗dsDNA抗体水平逐渐下降。截至2022年7月16日，患者补体C3由0.323g/L提高至1.13g/L，已处于正常水平，补体C4由0.0635g/L提高至0.125g/L；IgG由13.5g/L降低至6.65g/L，IgM由1.29g/L降低至0.46g/L，IgA由2.07g/L降低至1.47g/L（图4）。图42022年1月24日至2022年7月16日，患者接受泰它西普治疗后，补体C3、补体C4水平逐渐上升，IgG、IgM、IgA水平呈下降趋势。—案例小结—图5患者主要诊疗情况概览该案例女性患者19岁，病程长达14年。2007年6月，患者5岁时肾脏病理活检示狼疮性肾炎IV-G（A），给予甲泼尼龙、吗替麦考酚酯和羟氯喹治疗。2013年12月，患者11岁时肾脏病理活检示狼疮性肾炎II型，给予醋酸泼尼松片、双嘧达莫片、羟氯喹和吗替麦考酚酯治疗。2014年2月至2015年2月间，患者复查示尿蛋白3+，给予环磷酰胺治疗。然而，2016年至2020年，患者多次尿常规复查仍呈阳性。2022年1月20日，患者因“尿泡沫加重4个月”再次入院就诊，并诊断为狼疮性肾炎IV+V型合并难治性肾病综合征。经过泰它西普160mgqw联合其他药物治疗后，患者的多项临床指标，且起效迅速，仅7周时间患者已接近完全缓解。SLE是自身免疫性疾病的原型疾病，肾脏是SLE最常累及的器官，我国SLE患者在起病时超1/4已存在肾脏损害，90%在发病过程中组织学上有肾脏受累的病理表现，因此LN的诊治是SLE系统治疗的关键一环1。LN患者主要表现为血尿、肾功能衰竭、间歇性发热、口腔溃疡、红斑、蛋白尿等一系列临床症状。如何有效治疗LN是改善其生活质量的关键所在2。相较于治疗无效或部分缓解的LN患者，完全缓解的患者有着更好的临床结局。因此，尽早获得肾脏缓解，预防疾病复发，有助于改善生活质量，提高生存率。2019EULAR/ERA-EDTA指出，LN的治疗目的是优化（保存或改善）肾功能，同时在3个月内使蛋白尿减少至少25%，在6个月内减少50%，并在12个月前将尿蛋白/肌酐比值降至500-700mg/g以下，肾病性尿蛋白可能需要额外6-12个月才能达到完全的临床反应，这提示LN的治疗不能操之过急。2019中国LN指南也认为，LN的治疗需要从诱导到维持连续的长期治疗，治疗期间需要定期随访，评估肾脏及SLE的治疗反应和疾病复发情况1。本案例中，患者使用了吗替麦考酚酯、雷公藤、环磷酰胺等多种免疫抑制药物，然而疾病多次复发，总体疗效差。对于难治性肾病综合征患者，“双靶点”生物制剂——泰它西普显示出了良好的疗效，仅7周时间患者已接近完全缓解。相较于已上市的单靶点生物制剂，泰它西普可同时抑制BLyS和APRIL两个使B淋巴细胞分化成熟的关键因子，能够更加有效地降低机体免疫反应，对于治疗起到“双管齐下”的效果。关键性临床数据显示，泰它西普对SRI的改善程度明显优于目前已上市的生物制剂。同时，泰它西普能够直接通过细胞进行代谢，而不是肝肾代谢，能够显著降低传统药物的不良反应，具有更高的安全性3。对于活动性LN的基础治疗，我们期待泰它西普的继续探索，为患者带来更多临床获益。作者简介：参考文献：[1]朱延通,冯学兵.狼疮肾炎诊治进展[J].中国实用内科杂志,2021,41(09):741-744.[2]全晓莹,刘华锋.狼疮性肾炎的临床治疗研究进展[J].中国社区医师,2022,38(03):4-6.[3]刘洁,连鹏.荣昌生物泰它西普、维迪西妥单抗挺进国家医保目录[N].烟台日报,2021-12-06(004).声明：未经允许，图片禁止转载！