血液病研究所

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致[1]。为了规范国内同行的诊疗行为以及为有关部门提供政策制定依据，我们先后制订了相关血友病中国专家共识/指南[1,2,3,4,5]。近两年来，各种长效凝血因子产品和非因子类产品相继问世，部分产品已经在我国上市。因此，有必要对于过去的共识/指南进行更新。本指南仅讨论血友病的治疗，着重讨论非手术治疗，关于血友病的诊断、骨科手术等请参见文献[1]和文献[5]。另外，各种长效凝血因子产品由于国内尚未上市，本指南也暂时不涉及。一、治疗原则血友病患者应该在血友病中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。急性出血时应及早到附近的专业医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。早期治疗可以减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导致的住院。家庭治疗必须由血友病中心的专业人员密切监管，且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行[1]。血友病患者应避免肌肉注射和外伤。原则上禁服阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板功能的药物。若有出血应及时给予足量的替代治疗，进行手术或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗[1]。二、替代治疗的药物选择和给药方法血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1 IU/kg体重的FⅧ可使体内FⅧ活性（FⅧ∶C）提高2%。FⅧ在体内的半衰期8~12 h，要使体内FⅧ保持在一定水平需每8~12 h输注1次。血友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物（PCC），无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。每输注1 IU/kg体重的FⅨ可使体内FⅨ活性（FⅨ∶C）提高1%，FⅨ在体内的半衰期为18~24 h，要使体内FⅨ保持在一定水平需每天输注1次[1]。三、替代治疗的实施（一）按需治疗和围手术期替代治疗按需治疗是指有明显出血时给予的替代治疗，目的在于及时止血。及时充分的按需治疗不仅可以及时止血止痛，更可阻止危及生命的严重出血的发展。但按需治疗只是出血后治疗，无法阻止重型血友病患者反复出血导致关节残疾的发生。围手术期替代治疗是指手术前、手术中和手术后进行的替代治疗，目的在于保证血友病患者手术的顺利实施和手术后的顺利康复。具体替代治疗方案见表1和表2[1]。表1 获取凝血因子不受限时的替代治疗方案[1]表2 获取凝血因子受限时的替代治疗方案[1]（二）预防治疗预防治疗是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗，通常分为以下三种：（1）初级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于第2次关节出血前及年龄小于3岁且无明确证据（查体或影像学检查）证实存在关节病变；（2）次级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于关节有2次或多次出血后，但查体和（或）影像学检查没有发现关节病变；（3）三级预防治疗：查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始规律性持续替代治疗[1]。我们建议在发生第一次关节出血或者严重肌肉出血或颅内出血或其他危及生命的出血即应开始预防治疗[1,6]。随着医疗保险和药品供应条件的改善，我国已具备血友病预防治疗的基本条件，应积极推行预防治疗，以便降低我国血友病患者的致残率，提高生活质量。关于预防治疗，国际上没有统一的标准方案。最低剂量为英国1976年在血友病A中使用12 IU/kg，每周1次[7]。目前欧美常用以下三种预防治疗方案：（1）瑞典Malm方案（大剂量方案）[1]：每剂25~40 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（2）荷兰Utrecht方案（中剂量方案）[1]：每剂15~30 IU/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。（3）加拿大升阶梯方案（仅限血友病A）[8]：每剂50 IU/kg每周1次→每剂30 IU/kg每周2次→每剂25 IU/kg隔日1次。有比较研究[9]显示：虽然荷兰的中剂量方案临床结局（包括5年出血次数和关节评分）稍差于瑞典的大剂量组，但社会参与度和生活质量两组结果相似，而且中剂量方案明显减少治疗费用，且并未增加骨关节病变发生，因此从长远来看，其效价比优于大剂量方案。基于我国实际情况，目前仍普遍采用的是以下低剂量方案：血友病A：FⅧ制剂10 IU/kg体重每周2~3次；血友病B：FⅨ制剂20 IU/kg体重每周1次[1,10]。临床实践表明，与按需治疗相比，此低剂量方案虽然可以明显减少血友病患儿出血，但并不能减少关节病变的发生。随着我国经济和医疗条件的改善，建议在经济条件允许的血友病患儿中开始实施中剂量预防治疗方案，或根据年龄、静脉通路、出血表型、药代动力学特点以及凝血因子制剂供应情况，制定最佳的个体化方案。例如，针对较年幼（1~3岁）儿童先开始进行每周1次的预防治疗，再根据出血和静脉通路情况逐步增加频次和（或）剂量。成年患者是否坚持预防治疗尚无共识，但国内外的经验都已证明短期三级预防治疗即可减少出血次数并改善生活质量[11,12]。此外，对于近期出血加重，尤其是靶关节出血频率增加的患者，建议进行4~8周的短期预防治疗以阻断出血-关节损伤这种恶性循环。这种治疗可以结合强化物理治疗或放射性滑膜切除术[1]。非因子类产品的上市彻底改变了血友病A替代治疗模式。艾美赛珠单抗是一种双特异性单克隆抗体，通过模拟FⅧa的辅因子功能，可同时桥接FⅨa和FⅩ，使FⅩ在没有FⅧ的情况下得以继续激活，重新恢复天然的凝血通路[13,14]。该药在美国和欧盟获批用于合并或不合并FⅧ抑制物的血友病A患者的常规预防治疗，国内已获批用于血友病A合并FⅧ抑制物患者的常规预防治疗。推荐的给药方案为前4周给予负荷剂量3 mg/kg每周1次皮下注射，以快速达到目标血药浓度，第5周起给予维持剂量1.5 mg/kg每周1次[13,14]。四、并发症的处理（一）抑制物的处理抑制物的处理包括控制出血和清除抑制物。1．控制出血：出血包括急性出血、诱导免疫耐受治疗（ITI）中或失败后的出血以及艾美赛珠单抗治疗中的突破性出血。（1）大剂量FⅧ/FⅨ：仅限用于低滴度抑制物（≤5 BU/ml）和非高反应型抑制物（再次输注FⅧ/FⅨ后抑制物滴度>5 BU/ml）的患者。按1 BU/ml可中和20 U/kg外源性FⅧ/FⅨ计算中和体内抗体所需的FⅧ/FⅨ剂量，再加上达到预期因子水平需额外增加的FⅧ/FⅨ剂量[4,15,16]。如果输注后因免疫记忆致抗体滴度升高，达到高反应型抑制物标准，应改用旁路制剂止血。（2）旁路制剂：适用于高滴度抑制物（>5 BU/ml）的患者或ITI失败或ITI治疗中出血的患者。可供选择的"旁路途径"药物包括基因重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）及PCC。rFⅦa的使用方法为静脉注射90 μg/kg每2~4 h 1次或270 μg/kg单次给药[4,15,16,17,18]。国外采用活化凝血酶原复合物（aPCC）50~70 IU/kg每12~24 h 1次，止血效果与rFⅦa大致相同。目前，国内尚无aPCC供应，建议用PCC替代，例如国产血源性四因子PCC 50~100 IU·kg-1·d-1。rFⅦa和aPCC都没有获批用于预防治疗。西班牙的指南建议rF Ⅶa 90~120 μg/kg每周3次或aPCC（85±15）IU/kg每周3次[17]。（3）艾美赛珠单抗：相比旁路制剂按需或预防治疗，艾美赛珠单抗预防治疗在控制出血、恢复靶关节、提高血友病患者生活质量上都有显著改善。用药方案与前述一致。安全性方面，需要在艾美赛珠单抗用药前24 h停止使用旁路制剂。在预防治疗期间如发生突破性出血，应首选使用rFⅦa进行治疗，初始剂量应≤90 μg/kg，重复给药时，治疗间隔应大于2 h。同时应尽量避免使用aPCC，因研究证实大剂量的aPCC在艾美赛珠单抗存在的情况下会导致过量的凝血酶产生，从而导致发生血栓或血栓性微血管病事件的风险增加[14,16,19]。考虑到aPCC与PCC之间潜在类似的作用机制，也需要避免在艾美赛珠单抗预防期间使用PCC类药物。对于低滴度抑制物患者，也可采用FⅧ治疗突破性出血。2．清除抑制物：ITI是指抑制物阳性患者长期规律性频繁接受凝血因子制剂治疗，从而达到外周免疫耐受[1]。ITI是目前清除血友病伴抑制物的主要治疗方案[20]。血友病A抑制物阳性患者的ITI成功率约为70%，血友病B抑制物阳性患者的ITI成功率仅为30%且有过敏反应及不可逆性肾损伤风险，因此血友病B抑制物患者在实施ITI时应慎重[1]。由于进行ITI意味着患者必须频繁接受静脉穿刺和大量使用凝血因子，无论是治疗费用还是依从性都会影响ITI的成功率。（1）ITI治疗方案：目前血友病A合并抑制物常用的ITI方案主要有以下三种：Bonn方案（大剂量方案）、Van Creveld方案（低剂量方案）和Malm方案（主要用于难治的患者）[1,4]。以上三种方案都是在重组FⅧ（rFⅧ）制剂上市前基于血浆源性FⅧ制剂的ITI结果提出的。国际ITI研究组大剂量（200 IU·kg-1·d-1）和低剂量（50 IU/kg每周3次）方案的随机对照研究表明：在90%（102/115）使用rFⅧ制剂的患者中，25.8%的患者未获得免疫耐受。虽然在ITI成功前低剂量组出血更频繁而提前终止了该试验，但两组的ITI成功率没有显著差别，当然低剂量组获得成功所需时间更长[21]。一旦开始ITI，不宜随便中止，以免影响后续ITI的疗效。开始ITI后，应该每周检测1次抑制物滴度，如果抑制物滴度升高或半年内抑制物滴度下降幅度小于20%，应该逐步增加ITI剂量直至200 IU·kg-1·d-1；如果剂量已经达到200 IU·kg-1·d-1，建议改为二线方案[4,18,20]。关于ITI的二线方案，目前国际上无共识。可以考虑使用不同凝血因子产品或者使用人源CD20单抗以选择性清除B细胞以达到免疫抑制作用，但是人源CD20单抗的近期疗效和远期并发症发生情况还需要更多的临床研究加以阐明[4,18,20]。需要指出的是，由于血友病B伴抑制物发生率低，目前尚无统一治疗方案，多采用类似血友病A合并抑制物的治疗方案，且无特定因子产品的推荐。治疗效果不佳者可选择联合应用免疫抑制剂（如利妥昔单抗）。我们对一例血友病B合并抑制物的儿童患者使用PCC 50 IU/kg每3天1次，半年未获成功，将剂量增加至60 IU/kg每3天1次，3个月仍然未能成功，加用利妥昔单抗100 mg每周1次共4次，2个月后获得成功[22]。（2）ITI的疗效标准[4,18,20]：目前国际上比较公认的ITI疗效标准如下：1）完全耐受：抑制物持续阴性（<0.6 BU/ml）且FⅧ回收率>66%、FⅧ半衰期>6 h；2）部分耐受：抑制物滴度<5 BU/ml，虽然FⅧ回收率小于66%和（或）半衰期小于6 h，但是使用FⅧ治疗可以阻止出血；3）无效：不能达到完全或部分耐受。一般来说，在3~6个月内抑制物滴度下降不足20%或经过3~5年的ITI后抑制物滴度仍>5 BU/ml提示ITI无效。（3）ITI疗效的预测[4,18,20]：目前认为有如下指标的患者ITI疗效可能较好：①开始ITI之前抑制物滴度<10 BU/ml；②抑制物滴度历史峰值<200 BU/ml；③ITI期间抑制物滴度峰值<100 BU/ml；④从诊断到开始ITI的时间<5年；⑤ITI开始后没有间断。而有如下指标的患者ITI疗效可能较差：①开始ITI之前抑制物滴度≥10 BU/ml；②抑制物滴度历史峰值≥200 BU/ml；③ITI期间抑制物滴度峰值>100 BU/ml；④从诊断到开始ITI的时间>5年；⑤ITI开始后间断>2周。（4）ITI的开始时间与制剂选择：国际上关于ITI的开始时间与制剂选择并没有共识，既往建议等待患者的抑制物滴度降至10 BU/ml以下后再开始ITI。近年来则建议如果条件允许，一旦确诊，无论抑制物滴度高低都要立即开始ITI[4,20]。至于制剂的选择，德国学者认为含有血管性血友病因子（VWF）血浆源性FⅧ制剂的ITI成功率高于rFⅧ制剂，但文献荟萃分析结果显示两种FⅧ制剂的ITI成功率并无差别[15]。（5）非因子替代治疗时代如何进行ITI：既往纠结于大剂量方案需要消耗大量凝血因子产品，低剂量获得ITI成功所需时间过长。随着艾美赛珠单抗的上市，国外学者建议低剂量ITI与艾美赛珠单抗联合应用，这样既可大大减少凝血因子用量，又避免了频繁发生出血的情况[16]。对于低龄儿童血友病患者，艾美赛珠单抗皮下注射可减少静脉穿刺的负担。可以预期血友病A合并抑制物患者的ITI治疗策略将发生根本性变化。随着其他非因子替代治疗产品的问世，血友病B合并抑制物患者的ITI治疗策略亦将发生根本性变化。（二）血友病性关节病的处理血友病性关节病是指由于反复关节出血导致关节功能受损或关节畸形。对于病变严重且康复治疗无法缓解者，在患者及其家庭经济条件和认知能力较好的情况下可以考虑关节置换等矫形手术。如果要进行手术，必须要有经验的血液科专科医生、骨科专科医生、出凝血实验室技术人员以及康复科医师等组成综合关怀团队，以保障患者围手术期的各项指标评估、手术方案的确定与顺利实施以及术后的康复等[5]。慢性关节滑膜炎伴反复关节出血的患者可采用放射性核素或化学制剂"切除"滑膜，但必须在有条件的医院由有经验的医生进行操作。（三）血友病性假肿瘤的处理[5,23]血友病性假肿瘤是血友病一种少见但致命的并发症，其本质是发生在肌肉或骨骼的一种囊性包裹的血肿，通常是发生出血后凝血因子替代治疗不充分而长期慢性出血的结果。目前认为血友病假肿瘤包含两种不同的病理类型：第一种发生在周围长骨，尤其是生长发育中的儿童长骨，主要是在骨内形成并扩展，可以突破骨皮质扩展；第二种是发生于骨盆周围区域，通常是由软组织血肿逐渐发展而来，可以变得巨大，侵蚀破坏临近的骨骼及脏器。通过必要的影像学检查，容易了解假肿瘤的范围及与周围组织的解剖关系，从而制定治疗方案。血友病性假肿瘤的治疗目标应该是彻底清除假肿瘤、尽可能重建正常解剖结构。清除假肿瘤最理想的方法是完整切除，通常从囊壁的周围开始，但是某些重要器官（如输尿管）往往包含在假肿瘤之内，很容易造成损伤。为了减少重要脏器的损伤，可以将临近重要器官的囊壁保留。在进行任何侵入性检查或手术时，应该由血液科医师进行评估，需要检测凝血因子抑制物及回收率。围手术期及术后需要综合关怀团队合作，以防止并发症的发生和假肿瘤复发。（四）血液传播性感染[1]目前常见的血液传播性病毒为人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等。这些病毒感染后，除了可能导致免疫缺陷和肝硬化外，还可导致肿瘤的发生率增加。建议定期进行病毒血清学筛查，一旦罹患有关感染，建议患者在血友病综合关怀团队的指导下进行相应抗病毒治疗。五、其他药物治疗[1]（一）1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）此药主要用于轻型血友病A的治疗，少数中间型血友病A患者可能也有效。每次剂量一般为0.3 μg/kg体重（用50 ml生理盐水稀释后静脉滴注，至少30 min滴完），每12 h 1次，1~3 d为1个疗程。该药多次使用后疗效差，如效果不佳时应及时补充FⅧ制剂。用药期间应监测FVIII∶C。不良反应包括暂时性面色潮红、水钠潴留等。由于水钠潴留等不良反应，此药慎用于幼儿，2岁以下儿童禁用。（二）抗纤溶药物常用药物有氨甲环酸、6-氨基己酸、止血芳酸等（泌尿系统出血时禁用，避免与PCC同时使用）。六、物理治疗和康复[1]物理治疗与康复可以预防、减轻、减少肌肉关节的功能障碍，提升日常活动能力和生活质量，是综合治疗的重要组成部分。在进行康复治疗之前，康复医师/康复治疗师应对患者进行包括肢体功能、个体活动性和社会参与能力的全面细致的评估，依据评估结果，通过应用物理因子、物理治疗、作业治疗及矫形支具，促进肌肉血肿和关节积血吸收、减轻和消除滑膜炎症、维持正常肌纤维长度、维持和增强肌肉力量、维持和改善关节活动范围及提高本体感觉和平衡功能。鼓励患者在非出血期进行适当的、安全的有氧运动（游泳、功率车、慢跑、快走等），配合适宜负荷的抗阻力量训练和自我牵伸，以预防和减少出血的反复发生。功能评估、物理治疗和康复训练均应由经过培训的康复医生/治疗师负责实施。七、血友病关节功能评估定期给血友病患者进行关节功能评估可以为制定或调整预防治疗方案以及处理关节病变提供依据。血友病性关节病的影像学评估是监测血友病预防治疗、关节病进展和防止严重关节并发症的主要手段。检查方法包括X线、磁共振检查（MRI）和超声。其中，超声检查经济、简便和实时，能够探测血友病性关节病的关节积液、滑膜增生和关节浅表部位软骨破坏，Doppler超声能够显示急性期滑膜血流信号增加，适合筛查和疾病进展监测[24]。缺点是检查结果对操作者个人技术具有依赖性，未经过标准化培训的操作者间一致性差，不能全面观察骨和软骨的病变。建议普及血友病性关节病的超声检查，制定超声检查操作规范。MRI是目前公认的诊断血友病性关节病的最敏感方法，具有多参数、多序列、多方位成像和软组织分辨率高的特点，不仅能显示关节积液不同时期的出血改变、滑膜增生和含铁血黄素沉积，而且能早期显示软骨异常[1]。缺点是费用高、设备不普及、检查时间长、年幼儿检查需要镇静剂等，含铁血黄素大量沉积等疾病本身因素还可导致磁敏感伪影产生。近年来开发的各种评估量表为关节功能评估和生活质量提供了可以量化的工具，建议采用经过验证的量表如HJHS中文版、CHO-KLAT中文版等进行评估[25,26]。转自中华血液学杂志, 2020,41(04): 265-271. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.04.001

慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%[1]，全球年发病率为1.6/10万~2/10万[2]。我国1986至1988年在全国22个省（市、自治区）46个调查点进行的全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万[3]。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39/10万~0.55/10万[4,5,6,7]。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄为45~50岁，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%~90%[8]，尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI一线治疗CML能够获得更快更深的分子学反应，逐步成为CML患者的一线治疗方案之一[9,10,11]。目前愈来愈多的临床研究数据表明，TKI治疗获得持续的深度分子学反应（DMR）超过2年的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（treatment free remission, TFR），即功能性治愈[12]。尽快获得完全细胞遗传学反应（CCyR）以及更深的分子学反应是CML治疗近期目标，改善生活质量和功能性治愈是CML治疗的长期目标。功能性治愈成为越来越多CML患者追求的治疗目标。需要注意的是，停药对DMR水平、停药后监测以及随访具有严格的要求，停药的长期安全性尚不明确，建议在临床研究中进行。有条件的中心在临床实践中应谨慎选择患者，应在充分知情的情况下进行停药，做好定期随访和监测。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）曾经是CML的一线治疗方案，但有无供者、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用。目前以伊马替尼为代表的TKI已取代造血干细胞移植成为CML患者首选一线方案。在CML的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择，参考患者的治疗意愿，进行下一步治疗。现参照2020年《慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实践指南》（NCCN 2020）[13]、2017年欧洲肿瘤内科学会（ESMO 2017）[14]、2013年及2020年欧洲白血病网（ELN 2013、2020）[15,16]专家组的治疗推荐，并结合中国的实际情况，经过国内血液学专家研究讨论后制订了本指南，为血液科医师和肿瘤科医师提供最新的临床指导。一、诊断分期及预后分组（一）诊断分期同《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2016年版）》[17]。1．诊断标准：典型的临床表现，合并Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性即可确定诊断。2．CML的分期：（1）慢性期：①外周血或骨髓中原始细胞<10%；没有达到诊断加速期或急变期的标准。（2）加速期：①外周血或骨髓中原始细胞占10%~19%；②外周血中嗜碱性粒细胞≥20%；③对治疗无反应或非治疗引起的持续血小板减少（<100×109/L）或增高（>1000×109/L）；④治疗过程中出现Ph染色体基础上的克隆演变；⑤进行性脾脏增大或WBC增高。（3）急变期：①外周血或骨髓中原始细胞≥20%；②骨髓活检原始细胞集聚；③髓外原始细胞浸润。附注：CML分期的ELN标准[15]：加速期：外周血或骨髓中原始细胞占15%~29%，或原始+早幼粒细胞>30%；外周血中嗜碱性粒细胞≥20%；非治疗引起的持续血小板减少（<100×109/L）；治疗过程中出现Ph染色体基础上的主要途径克隆演变。急变期：外周血或骨髓中原始细胞≥30%；髓外原始细胞浸润。（二）预后评估许多因素影响着CML的慢性期及生存期。慢性期患者目前常用的评分系统包括Sokal、Euro以及EUTOS（表1），均以临床特点以及血液学指标作为预后评分因素。目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估方式，建议对高危的患者采用更为积极的治疗和监测。表1慢性髓性白血病（CML）预后评分系统评分系统评分计算公式低危中危高危Sokal[18]exp［0.0116（年龄-43.4岁）］+0.0345（脾脏大小-7.51）+0.188［(PLT/700)2-0.563］+0.0887（原始细胞-2.1）<0.80.8～1.2>1.2Euro[19]［0.6666（当年龄≥50岁）+（0.0420×脾脏大小）+1.0956（当PLT≥1500 ×109/L）+（0.0584×原始细胞数）+ 0.2039（当嗜碱性粒细胞≥3%）+（0.0413×嗜酸性粒细胞）］×1000≤780781～1480>1480EUTOS[20]脾脏大小×4 +嗜碱性粒细胞×7≤87>87注：PLT单位为×109/L，年龄单位为岁，脾脏大小指肋下厘米数，原始细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞指外周血分类百分数。所有数据应在任何CML相关治疗开始前获得二、治疗方案推荐（一）慢性期患者的初始治疗1．TKI治疗：慢性期患者首选治疗为TKI，美国食品药品监督管理局（FDA）批准且NCCN指南、ELN指南推荐慢性期患者一线治疗TKI包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼。我国自主研发的氟马替尼用于新诊断CML慢性期患者一线治疗获得成功，被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于新诊断CML慢性期患者一线治疗。表2列举上述TKI在一线治疗的疗效数据。参照NCCN、ELN指南，结合药物的可及性，本指南推荐一线治疗包括[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]：伊马替尼400 mg，每日1次；尼洛替尼300 mg，每日2次；氟马替尼600 mg，每日1次，达沙替尼100 mg，每日1次（图1）。CML基本治疗目标是阻止疾病进展，延长生存期。中高危患者疾病进展风险高于低危组患者。相对于标准伊马替尼一线治疗，二代TKI一线治疗可减少疾病进展，尤其是中高危患者无进展生存得以改善。不同预后分组的患者接受二代TKI一线治疗时，早期治疗反应以及DMR均具有显著优势。因此一线TKI选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者初诊预后分层、个体状况、基础疾病、合并用药选择恰当的一线治疗药物[12,13,14,15,16,17,21]。目前伊马替尼、尼洛替尼及氟马替尼均获得CFDA批准用于慢性期患者一线治疗。由于缺乏中国新诊断CML慢性期患者达沙替尼、博苏替尼一线治疗相关数据，CFDA未批准达沙替尼及博苏替尼用于CML慢性期患者的一线治疗。高剂量伊马替尼不推荐用于新诊断慢性期患者一线治疗，相对于标准剂量伊马替尼，高剂量伊马替尼早期治疗反应具有一定优势，但长期随访生存无获益，长期的DMR无显著优势，且出现更多的治疗相关不良事件，导致治疗中断[22,23,24]。TKI治疗期间应定期监测血液学、细胞遗传学及分子学反应，定期评估患者TKI治疗耐受性，参照中国CML患者治疗反应标准（表3）进行治疗反应评估，结合患者耐受性，随时调整治疗方案（表4）。早期的分子学反应至关重要，特别是TKI治疗3个月的BCR-ABL水平[25,26]。临床治疗反应包括最佳反应、治疗失败以及警告。治疗失败以及警告的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行BCR-ABL激酶区突变检测，适时更换其他TKI（表4）。伊马替尼一线治疗耐药或不耐受患者推荐及时更换二代TKI治疗，二代TKI针对T315I以外的多数伊马替尼耐药的ABL激酶区突变有效。表5列举二代、三代TKI作为慢性期患者二线、三线治疗的情况。高剂量伊马替尼能够克服部分标准剂量伊马替尼耐药，但是往往疗效短暂。与高剂量伊马替尼相比，更换尼洛替尼或达沙替尼可获得更佳的细胞遗传学和分子学反应[27,28,29,30]。尽管缺乏长期生存获益的相关数据，二代TKI一线治疗反应不佳的患者可依照突变情况更换其他二代TKI或进入临床试验。三代TKI普纳替尼获得FDA批准用于既往TKI治疗耐药或不耐受患者的治疗，尤其是合并T315I突变的患者，但目前并未在中国上市[31]。二线TKI治疗失败的患者可考虑行allo-HSCT[32,33]。二线TKI治疗患者反应评估参照表6。频繁、长期的TKI治疗中断以及患者服药依从性差可能导致不良临床结果，一线TKI耐受不佳的患者应及时更换TKI[34]。良好的服药依从性以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。图1初诊慢性髓性白血病（CML）慢性期患者的诊断及初始治疗流程表2慢性髓性白血病慢性期患者酪氨酸激酶抑制剂一线治疗疗效（%）临床试验治疗3个月EMR随访时间（年）CCyRMMRMR4.5EFSPFSOSIRIS[8]伊马替尼400 mg（可评价）-1091.8(123/134)93.1(190/204)63.2(129/204)伊马替尼400 mg(553例)(ITT)-1022.234.423.392.179.683.3ENESTnd[9]尼洛替尼600 mg(282例)911087（2年）82.663.892.086.287.6尼洛替尼800 mg(281例)8985（2年）80.461.696.289.990.3伊马替尼400 mg(283例)6777（2年）69.645.290.378.288.3DASISION[11]达沙替尼100 mg(259例)84583（1年）7642-8591伊马替尼400 mg(260例)6472（1年）6433-8690ENESTchina[10]尼洛替尼600 mg(282例)82.0283.667.9-91.795.498.5伊马替尼400 mg(283例)66.786.552.6-93.895.498.5FENST（待发表）a氟马替尼600 mg(196例)83.419157.210.2-10099.5伊马替尼400 mg(197例)54.47939.23.6-98100BEFORE[27]博苏替尼400 mg(268例)7517747.2-96.398.499.9伊马替尼400 mg(268例)576636.9-93.697.599.7注：EMR：早期分子学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；MR4.5：分子学反应4.5；EFS：无事件生存；PFS：无进展生存；OS：总生存；-：无资料。aNCT02204644表3一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准时间最佳反应警告失败3个月达到CHR基础上·至少达到PCyR（Ph+细胞≤35%）·BCR-ABLIS≤ 10%达到CHR基础上·未达到PCyR（Ph+细胞36%～95%）· BCR-ABLIS>10%·未达到CHR·无任何CyR（Ph+细胞>95%）6个月·至少达到CCyR，（Ph+细胞＝0）·BCR-ABLIS<1%·达到PCyR但未达到CCyR（Ph+细胞1%～35%）·BCR-ABLIS1%～10%·未达到PCyR（Ph+细胞>35%）· BCR-ABLIS>10%12个月BCR-ABLIS≤0.1%BCR-ABLIS>0.1%～1%·未达到CCyR（Ph+细胞>0）·BCR-ABLIS>1%任何时间稳定或达到MMRPh+细胞＝0，出现-7或7q-(CCA/Ph-)丧失CHR或CCyR或MMRa，出现伊马替尼或其他TKI耐药性突变，出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常注：CHR：完全血液学缓解；CyR：细胞遗传学反应；PCyR：部分细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；IS：国际标准化；CCA/Ph-：Ph-染色体的克隆性染色体异常；a连续2次检测明确丧失MMR并且其中1次BCR-ABLIS≥1%表4一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗调整策略治疗反应评估治疗方案调整最佳治疗反应继续原方案治疗警告①评价患者依从性①更换其他TKI②评价药物相互作用②继续原方案③BCR-ABL激酶突变分析③临床试验④一线伊马替尼治疗者可考虑提高伊马替尼剂量治疗失败①评价患者依从性①更换其他TKI②评价药物相互作用②造血干细胞移植评估③BCR-ABL激酶突变分析③临床试验不耐受①更换其他TKI②造血干细胞移植评估③临床试验表5慢性髓性白血病慢性期患者二三线治疗的长期随访结果（%）TKI组别（例数）中位随访时间MCyRCCyRMMRMR4.5OSPFSDAS[27]100 mg每日1次IM耐药(124例)7年--43206339IM不耐受(43例)--557051NIL[28]400 mg每日2次IM耐药(226例)4年5945-7857IM不耐受(95例)博苏替尼[34]500 mg每日1次IM、DAS耐药(38例)4年3922-67-IM、DAS不耐受(50例)4240-80-IM、NIL耐药(26例)3831-87-普那替尼[30]45 mg每日1次NIL或DAS耐药或不耐受(203例)57个月56493576（5年）52T315I突变(64例)72705866（5年）50注：IM：伊马替尼；DAS：达沙替尼；NIL：尼洛替尼；MCyR：主要细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；MR4.5：分子学反应4.5；PFS：无进展生存；OS：总生存；-：无资料表6尼洛替尼或达沙替尼二线治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应评价标准时间最佳反应警告失败3个月·至少达到mCyR（Ph+细胞≤65%）·BCR-ABLIS≤10%·未达到mCyR（Ph+细胞66%～95%）·BCR-ABLIS>10%·无CHR·无任何CyR（Ph+细胞>95%）·新发突变6个月·至少达到PCyR，（Ph+细胞≤35%）·BCR-ABLIS≤10%达到mCyR但未达到PCyR（Ph+细胞36%～65%）·未达到mCyR（Ph+细胞>65%）·BCR-ABLIS>10%·新发突变12个月·达到CCyR·BCR-ABLIS<1%·BCR-ABLIS1%～10%·达到PCyR（Ph+细胞1%～35%）·未达到PCyR（Ph+细胞>35%）·BCR-ABLIS>10%·新发突变任何时间稳定或达到MMR·Ph+细胞＝0，出现-7或7q-(CCA/Ph-)·BCR-ABLIS>0.1%丧失CHR或CcyR或PCyR或MMRa，新发耐药性突变，出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常注：CHR：完全血液学缓解；CyR：细胞遗传学反应；mCyR：次要细胞遗传学反应；PCyR：部分细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR主要分子学反应；IS：国际标准化；CCA/Ph-：Ph-染色体的克隆性染色体异常；a连续2次检测明确丧失MMR并且其中1次BCR-ABLIS≥1%2．其他治疗：因各种原因无法使用TKI治疗的患者可考虑以下治疗方案。（1）干扰素为基础的方案[36,37]：在CML的TKI治疗时代，曾经的造血干细胞移植以外的最佳治疗选择——干扰素为基础的治疗方案依然是少部分患者的治疗选择。结合中国的实际情况，以下患者可考虑干扰素为基础的方案：①TKI耐药、不耐受且不适合造血干细胞移植的CML慢性期患者。②各种原因暂时无法应用TKI治疗或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。（2）allo-HSCT：在TKI治疗时代，allo-HSCT作为二线TKI治疗失败后的三线的治疗选择，应当严格掌握适应证。详见后文。（二）进展期治疗1．加速期治疗[12,13,14,15,16,17,38,39,40]：参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶突变情况选择适合的TKI，病情回复至慢性期者，可继续TKI治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。存在T315I突变或二代TKI不敏感突变的患者应尽早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。2．急变期治疗[12,13,14,15,16,17,38,39,40]：参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。三、TKI治疗反应定义以及TKI治疗反应的监测CML患者接受TKI治疗过程中疾病评价包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学分析，及时评价治疗反应以及检测早期复发对于优化CML治疗具有重要而积极的意义。《中国慢性髓性白血病诊疗监测规范（2014年版）》[41]制订了CML治疗中血液学、细胞遗传学、分子学监测的时机和意义，是中国血液科医师日常工作的重要参考。CML慢性期患者的血液学、细胞遗传学以及分子学反应标准见表7，推荐的TKI治疗过程中血液学以及遗传学评估方式和频率见表8。表7慢性髓性白血病慢性期治疗反应的定义[13,14,15,16,17,41,42,43,44]治疗反应定义血液学反应完全血液学反应PLT<450×109/LWBC<10×109/L外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞<5%无疾病的症状、体征，可触及的脾肿大已消失细胞遗传学反应完全细胞遗传学反应(CCyR)Ph+细胞0%部分细胞遗传学反应(PCyR)Ph+细胞1%～35%次要细胞遗传学反应(mCyR)Ph+细胞36%～65%微小细胞遗传学反应(miniCyR)Ph+细胞66%～95%无细胞遗传学反应Ph+细胞>95%分子学反应主要分子学反应(MMR)BCR-ABLIS≤0.1%（ABL转录本>10 000)分子学反应4(MR4)BCR- ABLIS≤0.01%（ABL转录本>10 000）分子学反应4.5(MR4.5)BCR- ABLIS≤0.0032%(ABL转录本>32 000）分子学反应5(MR5)BCR- ABLIS≤0.001%（ABL转录本>100 000）分子学无法检测在可扩增ABL转录本水平下无法检测到BCR-ABL转录本表8慢性髓性白血病治疗反应的监测[13,14,15,16,17,41,42,43,44]治疗反应监测频率监测方法血液学反应每1～2周进行1次，直至确认达到CHR，随后每3个月进行1次，除非有特殊要求全血细胞计数(CBC)和外周血分类细胞遗传学反应·初诊、TKI治疗3、6、12个月进行1次，获得CCyR后每12～18个月监测1次·未达到最佳疗效的患者应当增加监测频率·骨髓细胞遗传学分析·荧光原位杂交(FISH)分子学反应（外周血）·每3个月进行1次，直至获得稳定MMR后可每3～6个月1次·未达到最佳疗效的患者应当增加监测频率·转录本水平明显升高并丧失MMR时应尽早复查定量聚合酶链反应检测BCR-ABLIS激酶突变分析·进展期患者TKI治疗前·未达最佳反应或病情进展时聚合酶链反应扩增BCR-ABL转录本后测序注：CHR：完全血液学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子学反应；TKI：酪氨酸激酶抑制剂四、二线二代TKI的选择目前国内可供选择的二代TKI为尼洛替尼和达沙替尼，二者对不同分期CML患者治疗效果相似，但二者具有显著不同的药代动力学、药物相互作用以及毒性，二者的选择可参照如下原则[13,14,15,16,17,27,28,29,30,31,35,45]。1．应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶突变类型选择。2．参照BCR-ABL激酶突变类型：目前以下7种类型突变对于达沙替尼或尼洛替尼选择具有较为明确的指导意义。①T315I：二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案。②F317L/V/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治疗更易获得临床疗效。③Y253H、E255K/V、F359C/V/I：采用达沙替尼治疗更易获得临床疗效。五、停止TKI治疗伊马替尼为代表的TKI治疗显著改善了CML的预后，是药物靶向治疗人类恶性肿瘤的成功典范。随着患者生存期的显著延长，越来越多的研究者开始关注长期TKI治疗不良反应对患者生活质量的影响。TFR逐步成为CML治疗的长期目标。近年来一系列的临床研究证实部分获得持续DMR的患者能够实现相对持久的安全停药（表9）。表9具有长期随访结果的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）停药临床试验总结试验治疗例数停药标准复发标准中位复发时间(月)中位随访时间（月）TFR再治疗TKI再治疗疗效STIM[46,47]伊马替尼±干扰素100MR5.0≥2年丧失MR5（2.5 0.9～22.3)79.9(8.9～93.3)6个月43% 5年38%伊马替尼为主96.5%(55/57)再次获UMRD,无进展A-STIM[48]伊马替尼±干扰素80MR5.0≥2年丧失MMR4(2～17)313年61%伊马替尼为主2年CMR率84%，1例再次获MMR后急变Stop 2G-TKI[49]一线/二线尼洛替尼/达沙替尼60MR4.5≥2年丧失MMR4(1～38)471年61% 4年53.5%多数为停药前药物（二代TKI）均反应良好中位获MMR时间2个月；中位获MR4.5时间3个月；中位获UMRD时间4个月ENESTFreedom[50]尼洛替尼一线190MR4.5≥1年丧失MMR-75.9周96周50.9%尼洛替尼MMR率(7周) 99.8%MR4.5率(13.1周) 92%EuroSKI[51]伊马替尼/尼洛替尼/达沙替尼（一线/二线）758MR4≥1年丧失MMR-276个月60% 2年49%MMR率86%MR4率81%无进展病例中国[52]伊马替尼/尼洛替尼/达沙替尼（一线/二线）91伊马替尼获得MR4≥2年，二代TKI获得MR4≥1年丧失MMR5(1～36)9(1～72)12个月61.4%, 25个月52.6%伊马替尼为主31例复发再治疗全部获MMR注：TFR：无治疗缓解；UMRD：分子学无法检测；CMR：完全分子学反应；MMR：主要分子学反应；MR4.5：分子学反应4.5；MR4：分子反应：4.0；-：无资料1．TFR可能性：最早的停药研究是法国的pilot试验。12例长期接受伊马替尼治疗获得至少2年的完全分子学反应（CMR）的患者尝试停药，中位随访7.5（4.4~8.4）年，50%的患者维持持续的分子学反应。法国STIM试验入组100例伊马替尼治疗获得DMR持续2年以上患者，停止伊马替尼治疗12个月无复发生存率达到41%，累积60个月无复发生存率高达39%[46,47]。澳大利亚白血病与淋巴瘤协作组的TWISTER试验24个月TFR率为47.1%[53]。目前全球范围进行前瞻或回顾性停药试验数据显示，伊马替尼或二代TKI治疗获得DMR 2年以上患者停止TKI治疗维持分子学反应比例为40%~60%。2．TFR停药标准：目前的停药试验数据显示获得持续MR4/MR4.5以上分子学反应，并且持续超过2年是目前停药试验的前提条件，仅仅获得CCyR或MMR的患者停药后均迅速分子学复发。更多研究结果显示TKI服药时间与成功停药呈正相关[46,47,48,49,50,51,52,53]。3．复发并启动再次治疗标准：停药试验数据显示以MMR丧失作为再治疗的标准，临床操作安全、可行[48,49,50,51,52]。4．复发后再治疗效果：无论是研究者还是患者均关注TKI治疗停止后复发的再治疗药物选择和疗效。无论是前瞻性的法国STIM系列试验、TWISTER试验、二代TKI停药试验，还是美国、日本的回顾性数据分析，结果均显示TKI治疗获得持续DMR后停药后复发的患者，对停药前TKI再治疗敏感，能够再次获得良好的分子学反应，包括MMR和DMR。不同停药研究显示86%~100%患者能够再次获得MMR，80%以上患者再次获得DMR[46,47,48,49,50,51,52,53]。5．停药患者筛选：NCCN 2020 CML指南对于停止TKI治疗提出明确建议。建议临床试验外，满足下列条件尝试停药：>18岁、慢性期患者并且TKI治疗3年以上；可进行国际标准化定量的BCR-ABL（P210）转录本；稳定DMR超过2年；既往无TKI耐药；有条件接受严格规范的国际标准化的分子学监测，分子学结果解读正确迅速；在有经验的临床医师的指导进行TFR尝试；能够获得及时再治疗以及正确的再治疗后分子学监测[13]。6．停药后长期随访：停药后长期随访显示，尽管复发患者绝大多数于停药后6个月内复发，但仍有部分患者晚期复发。EUROSKI[51]研究中位随访27（21~34）个月，结果显示停药后复发尚未达到平台期。2019美国血液学年会更新STIM1[55]和ASTIM[56]的长期随访研究。STIM中100例停药患者，随访10.2年，37例保持TFR，1例停药82个月复发。ASTIM试验中128例停药患者，1年TFR率为57.6%，7年TFR率为44.5%。9例患者停药2年后复发，其中4例为停药5年后复发。因此停药后需要长期规律的监测，及时发现复发并再治疗。停药后疾病进展罕见且无法预期。目前报道4例停药后进展患者，3例停药再治疗获得MMR以上反应后突发急变，1例再治疗1个月后突发急变[55,56,57]。从目前停药的临床试验和实践数据看，长期TKI治疗获得稳定DMR是停药基础，及时准确的分子学检测是及早发现分子学复发患者的保证，因此停药操作中分子学监测需要及时、准确、稳定，建议有条件的中心开展停药研究。六、allo-HSCT在CML中的应用allo-HSCT依然是CML治疗的重要手段，尤其是TKI耐药以及进展期患者。在TKI治疗时代移植不再是CML慢性期患者的一线治疗选择，原则上至少二线TKI治疗（两种以上TKI）不耐受或耐药的患者考虑allo-HSCT。因此allo-HSCT作为二线TKI治疗失败后的三线的治疗选择，目标人群包括：①二线TKI治疗失败的慢性期患者。②治疗任何时间出现ABL基因T315I突变的患者。③对多种TKI治疗不耐受的患者。④加速期或急变期的患者，尤其是TKI治疗期间疾病进展的患者[13,14,15,16,17,32,33]。既往研究显示allo-HSCT后6~12个月转录本持续阳性的患者复发率远高于移植后18个月检测阳性的患者，因此移植后应常规进行残留病的监测。allo-HSCT后疾病评价包括血液学、骨髓细胞染色体核型分析或者FISH、分子学分析。①达到CCyR且分子学检测结果为阴性患者：进行骨髓和（或）外周血PCR监测，每3个月1次，共2年，随后每6个月1次，共3年。②获得CCyR但分子学检测结果为阳性患者：检测ABL激酶是否存在突变，依照检测结果挑选TKI治疗；或调整免疫抑制剂、供者淋巴细胞输注（DLI）、干扰素、高三尖杉酯碱等治疗；有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。③未获得CCyR或复发的患者：停止免疫抑制治疗并监测，按照前述分子学监测阳性患者处理；或考虑二次移植。有报道在CML患者移植后3个月起继续使用TKI治疗1年，作为预防复发的措施，取得较好的疗效。因此，对于有条件的患者，尤其是移植前为进展期的患者可以考虑采用预防性TKI治疗。七、TKI治疗期间的妊娠管理动物实验证实，伊马替尼、尼洛替尼以及达沙替尼具有生殖毒性，而无遗传毒性。现有的临床资料显示，TKI治疗可能一过性影响雄性激素，但对男性患者生育能力无显著影响，男性CML患者服用TKI期间配偶受孕所生子女无增加先天畸形的风险，女性配偶的流产率亦无明显增加。女性患者妊娠情况较为复杂，女性妊娠期间服用TKI增加流产率和致畸风险。女性患者服用TKI期间意外妊娠者绝大部分在发现怀孕后停药，多数妊娠结果良好，但大宗病例的报道显示，有近10%的畸胎率[58,59,60,61]。伊马替尼可以通过血胎盘屏障，并分泌入乳汁。羟基脲等细胞毒药物具有潜在的致畸作用。分子量较大（相对分子质量19 300）、不易透过血胎盘屏障的干扰素α已被较多文献确认为各期妊娠患者的安全选择[17,62,63,64]。1．计划妊娠：女性患者不建议在TKI治疗期间计划妊娠，育龄期女性开始TKI治疗前可考虑进行卵子冻存。由于流产率增高和畸形的可能，女性在备孕及妊娠期间应停止TKI的治疗。因此，CML女性患者未获MMR者应避免计划妊娠。分娩后可恢复TKI治疗，TKI治疗期间避免哺乳。GIMEMA CML WP建议部分女性患者可计划妊娠，患者应获得稳定MMR以上反应至少2年，计划妊娠前应停止TKI治疗[65]。采用伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼治疗的男性患者通常不需要停用TKI，但对博苏替尼或普那替尼经验有限。男性开始TKI治疗前可考虑进行精子冻存。2．意外妊娠及妊娠期间疾病的监测[66,67]：（1）妊娠期间确诊CML的患者：处于加速期或急变期的患者，建议立即终止妊娠，并立即开始TKI和（或）化疗。对于处于慢性期的患者，尽可能避免应用TKI、羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物，可定期采用血细胞分离术维持血液学相对稳定，尤其在妊娠的前3个月；当白细胞分离术不能满意地控制血小板计数时，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；若上述方法不耐受或疗效不佳，建议在妊娠的后6个月内加用干扰素α。（2）TKI治疗中女性患者妊娠的处理：多数专家认为，女性患者在TKI治疗期间应该避孕并避免哺乳。在发现意外妊娠后，需要权衡药物对胎儿的潜在风险（特别是在妊娠的前3个月内）和停药对母亲疾病的不利影响。在充分知情下，患者选择保留胎儿应立即中断TKI治疗，严密监测疾病状况，必要时采取白细胞分离术、干扰素α等治疗，直至分娩。生产后依照疾病状态明确何时开始TKI再治疗。TKI再治疗后避免哺乳。八、TKI不良反应的处理（参考NCCN2020[13]）（一）伊马替尼不良反应的处理1．血液学不良反应：（1）慢性期：中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.0×109/L或PLT<50×109/L，暂停用药，直至ANC≥1.5×109/L、PLT≥75×109/L，恢复伊马替尼400 mg/d；若反复发作ANC<1.0×109/L或PLT<50×109/L，停药恢复后予以伊马替尼300 mg/d治疗。如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合伊马替尼治疗。3~4级贫血尽管EPO治疗有效，但近来各种指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子，建议输注红细胞。（2）加速期和急变期：发生3/4级血细胞减少时应行骨髓检查，鉴别疾病进展和药物相关性骨髓抑制。非疾病进展所致的全血细胞减少处理如下：①全血细胞减少持续2周，将伊马替尼减量至400 mg/d或300 mg/d。②如全血细胞减少持续4周，暂停伊马替尼，直至ANC≥1.0×109/L，且PLT≥20×109/L，然后重新以300 mg/d开始伊马替尼治疗。如果患者存在顽固性中性粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子联合伊马替尼治疗。建议：第一个月内尽量不要停用伊马替尼，剂量至少300 mg/d，同时加强输注红细胞、血小板和细胞因子等支持治疗。2．非血液学不良反应：（1）3级非血液学不良反应处理：采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理。（2）4级非血液学不良反应处理：暂停用药直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量25%~33%（不少于300 mg/d）重新开始治疗；亦可考虑换用二代TKI或者参加新药临床试验。（3）具体措施：①≥2级肝脏不良反应：暂停用药直至症状恢复至≤1级，减量25%~33%（不少于300 mg）重新开始治疗。评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚。可以考虑换用尼洛替尼、达沙替尼或者参加临床试验。②腹泻：对症支持治疗。③水肿：利尿剂，支持治疗。④体液潴留：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药或停药。考虑超声心动图检测左室射血分数（LVEF）。⑤胃肠道反应：餐中服药并饮一大杯水送下。⑥肌肉痉挛：补钙，运动饮料。⑦皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、暂时中断用药或停药。（二）尼洛替尼不良反应的处理尼洛替尼初始以及调整剂量参见表10。表10尼洛替尼初始及调整剂量剂量选择治疗剂量慢性期一线选择首选剂量300 mg,每日2次减低剂量400 mg,每日1次进展期及慢性期二线选择首选剂量400 mg,每日2次减低剂量400 mg,每日1次1．血液学不良反应：ANC<1.0×109/L或PLT<50×109/L，暂停用药，直至ANC≥1×109/L、PLT≥50×109/L恢复用药。如在2周内ANC恢复，以原剂量重新开始治疗。如停药后血细胞减少持续超过2周，剂量需减少至400 mg/d重新开始治疗。如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合尼洛替尼治疗。3~4级贫血尽管EPO治疗有效，但近来各种指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子，建议输注红细胞。2．非血液学不良反应：（1）QT间期延长：QT间期大于480 ms，暂停用药，同时保证血钾、镁在正常范围。如在2周内QT间期恢复至450 ms以内且在基线20 ms以内，以原用药剂量重新开始治疗。如在超出2周内QT间期恢复至450~480 ms，剂量需减少至400 mg/d重新开始治疗。恢复用药7 d后应当复查心电图（ECG）以监测QT间期。（2）肝脏、胰腺毒性：出现3~4级肝脏、胰腺毒性（肝酶、胆红素、脂肪酶、淀粉酶升高），暂停用药，直至症状恢复至≤1级并减量至400 mg/d重新开始治疗。（3）罕见的外周动脉闭塞性疾病：一旦出现应永久终止尼洛替尼治疗。（4）其他：3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理。4级非血液学不良反应暂停用药，直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量至400 mg/d重新开始治疗。①头痛：对症支持。②恶心：对症支持。③腹泻：对症支持。④皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、暂时中断用药或停药。3．尼洛替尼用药注意事项：（1）尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长QT综合征的患者应避免使用尼洛替尼。（2）尼洛替尼治疗开始前必须纠正血钾及血镁至正常水平，用药期间必须定期检测血钾、血镁水平。（3）避免联合使用延长QT间期的药物，避免使用强的CYP3A4抑制剂。（4）尼洛替尼使用前2 h及用药后1 h暂停进食。（5）合并肝功能损伤的患者应减低剂量。（6）重视ECG的监测，治疗开始前应当进行ECG监测了解QT间期的基线水平，治疗开始后7 d以及其后的治疗过程中需要定期行ECG监测，及时调整药物治疗。（三）达沙替尼不良反应的处理达沙替尼初始以及调整剂量参见表11。表11达沙替尼初始及调整剂量剂量选择治疗剂量首选剂量慢性期100 mg/d进展期140 mg/d减低剂量慢性期70 mg/d，50 mg/d进展期100 mg/d，80 mg/d1．血液学不良反应：（1）慢性期：出现ANC<0.5×109/L或PLT<50×109/L暂停用药，直至ANC≥1.0×109/L、PLT≥50×109/L。①如在1周内恢复，以原用药剂量重新开始治疗。②如持续停药超过1周，剂量需减少至下一等级重新开始治疗。③如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合达沙替尼治疗。（2）进展期：若ANC<0.5×109/L或PLT<10×109/L，首先明确血细胞减少是否疾病所致，若非疾病相关的血细胞减少，暂停达沙替尼，直至ANC≥1.0×109/L、PLT≥20×109/L，恢复原剂量治疗。若反复发作血细胞减少，达沙替尼逐步减低剂量至100 mg/d、75 mg/d。（3）3~4级贫血：尽管EPO治疗有效，但近来各种指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子。建议输注红细胞。2．非血液学不良反应：3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理。4级非血液学不良反应暂停用药直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量重新开始治疗。①水钠潴留：渗透性利尿，支持对症治疗。②浆膜腔积液：暂停达沙替尼，渗透性利尿，若患者症状明显可短疗程应用皮质激素，待症状体征好转后减低剂量重新开始治疗。③罕见的肺动脉高压：一旦出现应当立即永久终止达沙替尼的治疗。④头痛：对症支持。⑤胃肠道不适：对症支持。⑥腹泻：对症支持。⑦皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、中断用药或停药。