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上皮样血管内皮瘤
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上皮样血管内皮瘤治疗进展上皮样血管内皮细胞瘤（EHE）是一种极其罕见的肉瘤，因此仅凭其罕见性就会给临床带来困境。此外，EHE的病变范围也有很大差异，既有不严重的疾病，也有伴有广泛转移的侵袭性疾病。在我们的临床实践中，主要重点是掌握疾病的侵袭性，进而决定治疗患者的紧迫性。通过免疫组化和分子鉴定进行病理检查至关重要。我们的治疗策略是观察和等待，而不是根据临床试验或之前的临床试验结果进行积极治疗。有证据支持使用化疗药物和靶向疗法，特别是抗血管生成疗法。目前，肿瘤学领域出现了令人兴奋的免疫疗法，免疫疗法也可能在这种疾病中发挥作用。EHE虽然罕见，但对于我们这些专门从事肉瘤治疗的人来说，针对EHE患者的研究和试验无疑是最重要的。上皮样血管内皮细胞瘤（EHE）是一种罕见的恶性血管肿瘤，由血管内皮细胞或前内皮细胞发展而来。它最初于1975年由Dail和Liebow描述为肺的支气管肺泡细胞癌。随后，Weiss和Enzinger于1982年将其命名为“上皮样血管内皮细胞瘤“，因为它具有血管瘤和血管肉瘤的重叠特征。这种独特的组织学实体的特征是1号染色体和3号染色体之间的易位导致含WW结构域的转录调节因子1（WWTR1）和钙调蛋白结合转录激活因子1（CAMTA1）的融合蛋白，从而导致构成性激活和恶性转化。进一步的研究发现，这种易位是EHE的病理标志[1,3]。在最近的2013年WHO（世界卫生组织）肉瘤分类中，EHE被列为一种有别于其他血管肿瘤的实体，其病理特征是WWTR1-CAMTA1（由t(1;3)(p36.3;q25)易位引起），以及较少见的YAP1-TFE3（具有独特的临床特征）[4]。这些新的描述和特征大大提高了我们对这些罕见血管肿瘤生物学特性的认识。EHE是一种极为罕见的肿瘤，发病率仅为百万分之一。由于其罕见性，目前报道的文献仅限于病例报告，还有少量回顾性描述性系列病例，以更好地描述其临床、病理和分子特征，并深入了解治疗方法。最大的一项研究包括93名EHE患者，我们的大部分临床病理数据都来源于此。下面我们将介绍有关EHE的现有知识，重点是这种罕见血管肿瘤的最新诊断和治疗方法。临床特征EHE通常在中年发病，中位年龄为36岁；但确诊年龄从儿童到老年人不等。该病女性多于男性，比例为4:1。EHE的临床表现多种多样，约30%的病例表现为肺EHE（P-EHE）。报告的受累部位包括肝（21%）、肝加肺（18%）、单纯肺（12%）和单纯骨（14%）。鉴于这种疾病的异质性，身体的任何部位都可能成为疾病的靶点。最常见的情况是，患者因胸部影像异常（如肺部结节）而被偶然诊断出，这种情况最多可占到确诊患者的76%。另外，患者也可能出现呼吸道症状，如胸膜炎性胸痛、胸腔积液或咯血。文献综述表明，出现症状的患者可能多种多样，从骨痛到神经系统症状，再到肿胀，所有这些都反映了疾病的部位。偶尔，患者也会出现体重减轻和贫血等全身表现。出现症状或有转移的患者预后较差。EHE也常伴有肝脏疾病，或肝脏和肺部疾病。骨转移很常见，而且通常是临床上最严重的骨转移。这是因为EHE对皮质骨具有特殊的亲和力，通常会导致病理性骨折，从而导致严重的发病率，包括恶性脊髓压迫。EHE还可出现在许多其他原发部位，如皮下脂肪、骨骼、腹膜后、淋巴结、卵巢、前列腺、眼睑和胸膜等。虽然血液检查通常正常。一些独特的放射学检查结果可提示诊断。肺-EHE可表现为双侧肺野1-2厘米大小的血管周围结节，以下叶为主。不过，也有其他胸腔内表现的报道，如网状结节、弥漫性胸膜受累或胸膜增厚。肝脏EHE通常表现为多灶性结节，CT显示边缘清晰，动脉期呈向心性强化，门静脉期和延迟期呈均匀强化。在MRI上，一些放射学检查结果为特征性外周环状强化，中心信号强度低（黑色靶样征），中心强化，外周信号强度低（白色靶样征）。骨质病变表现为界限清楚的间隔性裂隙病变，伴有皮质破坏和骨质扩张，以及骨膜反应。EHE的预后不一，有些患者的临床病程缓慢，而有些患者则容易发生转移。从历史上看，恶化预后的风险因素包括体重减轻和贫血等体征，以及咯血、出血性胸腔积液等肺部症状。恶化预后的一些风险因素包括有丝分裂活动增加和体积增大。在这组49例EHE患者中，5年疾病特异性总生存率为81%，而定义为有丝分裂数目大于3个/50个高倍视野（HPF）且大小超过3cm的高危患者的5年疾病特异性生存率为59%。诊断EHE的诊断基于独特的组织学、免疫组化和分子特征。EHE的鉴别诊断范围很广，包括肉芽肿病等自身免疫性疾病和肉样瘤病、肉芽肿性多血管炎等感染性疾病。其他恶性鉴别诊断包括血管恶性肿瘤，如上皮样血管肉瘤、其他上皮样肿瘤、恶性间皮瘤和黑色素瘤。可以根据EHE与其模拟病的一些特征进行鉴别。EHE的一些组织学特征包括排列成巢状和索状的内皮细胞。也可出现纺锤形肿瘤细胞。细胞偶尔会形成不同大小的腔隙。有些细胞含有明显的胞浆内空泡，这些空泡偶尔会压迫细胞核，从而导致出现标志环。有些病变还会诱发脱膜反应。有助于鉴别EHE与其形态学模拟上皮样血管肉瘤的形态学特征包括核内包涵体、胞浆内空泡以及软骨样、肌样或透明基质等基质变化。EHE的细胞学特征包括上皮样细胞，具有中等至大量的细胞质。细胞核呈多形性，有核沟。大多数病例存在核内假包涵体和细胞质内腔。免疫组化也有助于诊断。朋友白血病整合1转录因子（Fli-1）是一种在内皮细胞中表达的转录因子，有助于确定EHE的血管性质。还对CD31和CD34进行了评估。CD34在90%以上的血管性肿瘤中都有表达，因此虽然对EHE相对敏感，但特异性不高。相比之下，CD31是一种更具特异性的血管肿瘤标记物，因此，有人建议将Fli-1和CD31结合起来，通过免疫组化鉴定EHE。进一步的分子特征研究发现，3q25.1上的WWTR1（含WW结构域的转录调节因子1）与1p36.23上的CAMTA1（钙调素结合转录激活因子1）存在新型基因融合，从而产生了WWTR1-CAMTA1融合蛋白，该蛋白可将EHE与上皮样血管瘤和上皮样血管肉瘤等其他形态学模拟物区分开来。这导致WWTR1启动子具有转录控制功能，从而使CAMTA1构成性激活。WWTR1编码一种名为TAZ（具有PDZ结合基调的转录辅激活因子）的蛋白质。TAZ是Hippo肿瘤抑制通路的转录辅激活因子。CAMTA1是一种肿瘤抑制转录因子。TAZ-CAMTA1融合蛋白定位于细胞核并导致组成性激活，据推测这有助于恶性转化。在大约90%的EHE病例中都发现了这种情况。一小部分EHE显示YAP1（Yes相关蛋白1）-TFE3（转录因子E3）融合基因导致TFE3过度表达。尽管这些重排被认为是相互排斥的，但最近一系列18例EHE表明这些重排可以同时存在。该系列研究还指出，TFE3阳性与TFE3阴性相比，表现出肿块较大、成形血管增多以及高级别核不典型性和高细胞性增加的趋势。管理鉴于EHE仍是一种罕见的恶性肿瘤，目前还没有关于最佳治疗策略的大量随机数据。如果可能，应进行手术切除。对于无症状且有弥漫性病变的患者，观察等待有时是一种合理的策略，因为有自发消退的报道。转移性疾病的治疗包括细胞毒性化疗、免疫疗法和靶向疗法。一些病例报告和系列病例讨论了使用细胞毒性化疗治疗EHE的问题。在一份关于胸膜EHE的病例报告中，患者接受了卡铂、培美曲塞和贝伐单抗治疗。该患者的左胸腔积液减少了90%。其他系列研究还探讨了其他细胞毒性化疗方案的临床经验，包括卡铂、紫杉醇和贝伐单抗、卡铂和依托泊苷。阿霉素、达卡巴嗪和伊福酰胺也在研究之列，在这项研究中，接受治疗的五名患者中，三名病情进展，两名病情稳定。在一系列接受贝伐珠单抗治疗的四名患者中，三名晚期肺、肝和骨EHE患者接受贝伐珠单抗单药治疗后，病情分别稳定了11个月、7个月和12个月。在一名肝EHE合并肺转移的患者中，使用环磷酰胺、阿霉素和长春新碱治疗后，再使用沙利度胺进行肝动脉化疗栓塞，结果病情又稳定了17个月。在另一份病例报告中，贝伐单抗与纳布-紫杉醇联合使用，在广泛骨病的情况下，病情至少稳定了6个月。其他评估贝伐单抗的病例报告显示，贝伐单抗与卡铂和紫杉类药物联合治疗有部分反应，而另外3个贝伐单抗与卡铂和紫杉类药物联合治疗的病例报告显示病情进展。最后，贝伐单抗与卡培他滨联合治疗也显示出部分反应。除细胞毒化疗外，一些EHE患者还接受了免疫调节药物治疗。一些病例报告评估了沙利度胺治疗EHE的疗效，其中3例患者表现为部分反应或病情稳定，2例患者病情进展。一名无法切除的肝脏EHE患者接受了来那度胺治疗，病情稳定时间延长。较早的数据还评估了干扰素治疗不可切除性肝EHE的效果，因为干扰素具有抗血管生成的特性。EHE是一种罕见的血管肿瘤，因此指导治疗选择的临床数据非常有限。尽管数量不多，但进一步的特征研究表明靶向药物有一定的疗效，这已开始引起人们的兴趣，因为病例报告可能表明一些EHE患者可以从中获益。目前采用的一种治疗策略是，一些肺-EHE过度表达血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）。阿帕替尼是一种特异性靶向血管内皮生长因子受体-2的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗EHE的病例报告显示了临床和影像学反应。其他报告研究了索拉非尼（一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂）作为EHE的靶向治疗，主要是在大块肝病的情况下显示出部分反应。帕唑帕尼治疗了一名转移至颈部和纵隔淋巴结、肺部和肝脏的EHE患者。该患者接受了2年的治疗，PET扫描结果显示，肺部和淋巴结转移灶的PET反应明显，肝脏病变也明显改善。此外，还对mTOR抑制剂西罗莫司治疗一小部分EHE患者的效果进行了评估。我们对接受西罗莫司治疗的晚期和进展期EHE患者进行了回顾性研究。进行病理检查和WWTR1重排的分子分析。西罗莫司用药至不可接受的毒性反应或病情进展，并调整剂量以达到15-20纳克/分升的目标血浆水平。共确定了18例患者，其中17例可进行反应评估。西罗莫司的平均日剂量为4.5毫克。EHE的最佳反应为1例部分反应（PR）、12例疾病稳定（SD）和3例疾病进展（PD）。中位总生存期为16个月，中位无进展生存期为12个月（1-45个月），其中4名患者在24个月时无进展。临床获益大于6个月）的比例为56%。在靶向治疗和将新一代测序技术（NGS）纳入治疗策略的时代，人们对个性化治疗方法尤其是罕见肿瘤的个性化治疗方法产生了浓厚的兴趣。在一份病例报告中，对肿瘤组织进行了NGS测序，发现参与DNA修复机制的ERCC1和XRCC1发生了显著突变。因此，在该病例报告中，我们假设使用铂类化疗药物可能有益（尽管该患者仅接受了手术切除治疗）。不过，这可能从机理上说明了含铂化疗方案对这种疾病的疗效。对于肝EHE患者，肝移植也是一种公认的治疗策略。一项对59名接受肝移植的肝EHE患者进行的系列研究表明，在平均49个月的随访中，23.7%的患者出现了疾病复发。值得注意的是，肝外疾病和淋巴结受累对无病生存期（DFS）并无明显影响。值得注意的是，肝EHE的肝移植策略也有报道，并有长期存活的病例报告。在某些临床情况下，手术、放疗和全身化疗等多模式疗法可能会发挥作用。结论总之，EHE是一种罕见的血管肿瘤，临床活动一般不活跃，但具有转移潜力，有时临床表现更具侵袭性。一直以来，这给诊断带来了困难，难以将其与其他血管肿瘤区分开来。最近，反复出现的基因重排，即WWTR1-CAMTA1和不太常见的YAP1-TFE3的发现大大有助于EHE的诊断和分类。对无症状或局部疾病的治疗可从观察到手术切除，而转移性疾病则可采用全身疗法。除了细胞毒化疗外，抗血管生成策略也可能对这种疾病有效。帕唑帕尼（pazopanib）和阿法替尼（afatinib）等新型靶向药物已显示出临床疗效；然而，还需要更大规模的研究来证明这些药物对这种极为罕见的疾病具有疗效。在理想情况下，可以通过算法来确定治疗患者的适当途径。一般来说，经验丰富的肿瘤外科医生和实体器官移植团队应评估并确定局部疾病患者的最佳治疗方案。一旦发生转移，如果认为适合治疗，则应与患者进行讨论，以确定最合适的副作用情况以及如何最好地保持生活质量。由于缺乏已获批准的治疗方案，药物的获取将是当务之急，并可能成为限制因素。刘斌医生的科普号
第十二期：上皮样血管内皮瘤–化疗药物的再认识刘笑雷??????中日友好医院??????普外科在之前的文章中，我曾经分析过化疗药物对于治疗上皮样血管内皮瘤的作用，根据当时积累的经验和对国内外文献报道的研究，发现化疗药物对于上皮样血管内皮瘤的治疗效果并不好，而且可能会导致患者出现明显的免疫力下降、加速肿瘤的进展，因此不建议患者选择化疗。近2年来随着病例数的显著增加，我们发现有些化疗药物可以在上皮样血管内皮瘤的治疗中发挥作用，这篇文章就化疗药物方面的一些新发现，跟大家做一下分享。大约2年前我们所总结的化疗病例中，大部分患者选择的治疗方案主要是两大类：一、参照肉瘤的治疗指南选择化疗方案，主要包括：表柔比星、环磷酰胺、长春新碱等药物；二、参照消化道常见肿瘤的指南选择化疗方案，主要包括：奥沙利铂、吉西他滨、卡培他滨等药物。经过实际临床结果检验，上述药物在上皮样血管内皮瘤的治疗中效果均不太好。近2年在我们的实际治疗过程中，发现白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗或白蛋白紫杉醇+西罗莫司的治疗方案，对于部分上皮样血管内皮瘤患者有很好的治疗效果。下面为大家分享2例患者的治疗情况。第1例女性患者，48岁时确诊肝脏上皮样血管内皮瘤，2019年1月行手术切除，术后仅2个月出现肿瘤复发，复发部位在肝脏且逐渐增大。2022年6月患者出现腹痛症状，腹腔镜检查发现广泛腹膜种植转移。2022年7月开始西罗莫司+白蛋白紫杉醇治疗，3周期后复查，肝内病灶稳定，腹痛症状好转。2022年12月复查，肝内病灶保持稳定，治疗方案调整为西罗莫司+短效干扰素维持。2023年5月患者复查，右侧胸腔积液增多，同时右侧胸痛明显，考虑合并胸膜转移，治疗方案改为：西罗莫司+PD-1（替雷利珠单抗）+白蛋白紫杉醇，化疗3个周期，右侧胸腔积液略减少，2023年10月复查，右侧胸腔积液明显减少，且疼痛症状明显缓解，计划继续使用该方案至8个周期后，改用西罗莫司+PD-1（替雷利珠单抗）维持治疗。第2例女性63岁患者，2023年8月因胸闷查体发现右肺肿物合并右侧胸腔积液及纵隔肿物，经穿刺活检确诊上皮样血管内皮瘤。患者家属就诊于我的门诊，治疗方案建议使用白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗，随后患者开始在当地医院使用该方案治疗，经过3个周期的化疗后复查，显示胸腔积液明显减少，肺部病灶退缩，胸闷、胸痛症状明显缓解，治疗效果非常明显，目前仍在化疗治疗中。经过近2年多的经验总结，我们发现对于合并胸水、腹水、胸膜或腹膜转移的上皮样血管内皮瘤患者，西罗莫司单药或联合干扰素治疗的效果均不好，而化疗+靶向的治疗方案取得了不错的治疗效果。在这里有几点再次提醒各位病友注意：第一、上皮样血管内皮瘤患者具有非常明显的个体差异，有些患者病情可以非常轻，不需要做任何治疗，而少部分患者病情可能非常严重、肿瘤快速进展，需要马上采用化疗+靶向治疗，甚至还需要同时再联合其他药物的综合治疗模式，因此每个患者的治疗方案要结合个体情况而制定；第二、单纯使用化疗药物的作用是有限的，目前在肿瘤治疗领域的一个研究热点就是多种类型药物的联合使用、发挥协同效应，这种治疗思路对于上皮样血管内皮瘤而言同样适用。通过我多年的研究和临床经验的积累，如果仅期待一个特效药出现来解决所有患者的问题，这种可能性微乎其微，也不符合科学规律。更现实可行的方案是对患者的疾病严重程度进行分级，不同严重程度的患者接受对其病情最适合的治疗方案。而对于病情最严重的患者，多种药物的联合治疗方案（化疗+靶向+免疫）发挥作用的可能性是最大的。目前我们团队诊治的上皮样血管内皮瘤患者已超过300例，肝脏上皮样血管内皮瘤患者已超过200例，单中心的治疗经验肯定是全球范围内最丰富的。依据我们的经验，上皮样血管内皮瘤的治疗是一定要个体化的，千万不能盲目的参照别人的治疗经验，更不能参照其他肿瘤类型的治疗经验。刘笑雷医生的科普号
第十一期：肝脏上皮样血管内皮瘤 – 西罗莫司+短效干扰素的优势疗效刘笑雷??????中日友好医院??????普外科?在我们之前的病例分享中，曾经分享过一例左肝巨大上皮样血管内皮瘤患者（病例分享，第7例），因为同时合并肝内多发转移，无法行手术治疗。该患者在穿刺活检确诊是上皮样血管内皮瘤后，开始了西罗莫司+短效干扰素的治疗方案，取得了非常理想的治疗效果，肿瘤出现明显的缩小，同时患者的临床症状明显改善。这位患者是我们第1例使用西罗莫司+短效干扰素联合治疗的患者，也正是基于这例患者良好的治疗效果，陆续才有更多的患者接受了此治疗方案。西罗莫司治疗上皮样血管内皮瘤的临床研究是欧洲学者最先进行报道的，2016年国学学者首先报道了17例患者使用西罗莫司的结果，2021年再次报道了38例患者使用西罗莫司的临床结果。单药西罗莫司治疗上皮样血管内皮瘤的疾病控制率较高（75.7%），但肿瘤缩小的比率较低，仅为10%左右。短效干扰素治疗上皮样血管内皮瘤的临床研究结果，由我们团队在2021年进行了报道，我们总结了42例患者使用短效干扰素后的治疗效果，其中疾病控制率81%，肿瘤缩小率52.4%，均好于西罗莫司。但在我们实际临床观察中发现，单药短效干扰素的起效较慢，对于一些病情严重的患者，治疗效果并不好。而且由于前期研究患者选择偏倚造成的误差，单药短效干扰素的有效率（出现肿瘤缩小）要低于我们之前的文献报道。西罗莫司的药物机制本身是mTOR抑制剂，在治疗上皮样血管内皮瘤时可以作为一种靶向药物使用；而短效干扰素是免疫刺激因子，与西罗莫司共同使用可以形成协同治疗的效应。因此从2022年开始，对于一些病情较重或进展较快的患者，我们开始建议西罗莫司联合短效干扰素的治疗方案。2022年1月至2023年4月，共有40名肝脏上皮样血管内皮瘤患者在我们中心接受了西罗莫司+短效干扰素的治疗方案，其中79.3%的患者出现了肿瘤缩小，37.9%的患者肿瘤直径缩小超过了百分之三十，达到了PR的治疗效果（图1）。有1例老年男性患者，确诊上皮样血管内皮瘤时，肝内有多发病灶且病灶范围非常大，患者观察了5个月未做任何治疗，观察期间病灶明显进展。来我们中心就诊后，开始采用西罗莫司+短效干扰素的治疗方案，肿瘤随即明显缩小，治疗11个月后肿瘤完全消失，达到临床治愈的效果（图2）。上述研究结果我们已总结成专业医学论文，该论文已被《TherapeuticAdvancesinMedicalOncology》杂志接收，将于近期发表。西罗莫司联合短效干扰素的治疗方案也有一些副作用，最常见的是白细胞减低，大部分患者在使用该方案后均会出现不同程度的白细胞减低，但很少有患者会因此而中断治疗。该治疗方案是上皮样血管内皮瘤治疗领域近年来最大的研究进展，多年来我一直在关注国外对于上皮样血管内皮瘤的诊断和治疗方面的研究进展，除我们报道的临床研究外，尚无其他病例数较多的、治疗效果较好的临床药物研究报道。据我们预测，该治疗方案有望成为肝脏上皮样血管内皮瘤患者的一线治疗方案。对于该治疗方案能否在其他部位的上皮样血管内皮瘤患者中发挥作用，目前尚无确切结论，仍需进一步的临床研究来验证。刘笑雷医生的科普号