乳房疾病是女性最常见的疾病,随时困扰女性。乳腺疾病可以自我检查,学会一点自我诊断方法可以提早发现乳房疾病,为治疗争取宝贵的时间。 每次月经后的7~10天是作乳房自我检查的最佳时期,因为此时乳腺结节和触痛最不明显,有利于明确诊断。女性在30~35岁以后应每1个月作自我检查一次,每半年由医生检查一次。 一、视查 直立镜前脱去上衣,在明亮的光线下,面对镜子对两侧乳房进行视诊,在双手自然下垂(图1),双手叉腰(图2)和双手上举(图3)三个动作时分别比较双侧乳房是否对称,注意外形有无大小和异常变化。其异常体征主要包括:乳头溢腋、乳头回缩、皮肤皱缩、酒窝征、皮肤脱屑及乳房轮廓外型有异常变化。 二、触查 首先抬高左臂(图4),将右手三指或四指并拢,以指腹仔细触摸左乳房,一边触摸,一边作画小圈运动。在左乳房作顺或逆向前逐渐移动检查(图5),从乳房外围起至少三圈,直至乳头。也可采用上下(图6)或放射状(图7)方向检查,轻触摸发现异常之后,可改为深触摸。为了使触诊不至于漏掉某一部分,完成上述步骤后,再用手轻轻按压乳晕部(图8),并注意观察捏挤乳头时有无溢液。不要遗漏腋窝下部及腋窝与乳房之间部位的检查。检查时,应触摸而不是将乳房提起。最后用左手以同法检查右乳。检查的目的是寻找有无结节、肿块或乳头溢液。 躺下检查乳房(图9)。仰卧,在左肩下垫一枕头,将左手举过头部,使乳房均匀地摊在胸壁上,这样手指易触到深部的乳腺癌。使用食指、中指、无名指的指腹而不是指尖进行触诊。触诊的方式应取转圆圈的方式,从乳头向外横向转动,请不要遗漏腋下部位的乳腺。最后,轻柔地挤压每个乳头,检查乳头是否溢液。如果发现任何异常,一定及时到医院就诊。有医生做出专业的诊断。
一、乳腺癌的流行病学(一)地理分布全球范围,北美、北欧是乳腺癌的高发地区,南欧和南美属中发区,大多数亚洲和非洲国家属低发区。在国内沿海大城市的发病率和死亡率高于内陆地区。从城乡分布来看,城市发病率高于农村。乳腺癌死亡率的地区分布则与发病率基本一致,死亡率高发区仍为欧洲和北美洲,在我国乳腺癌的平均死亡率为2.61/10万,以沿海几个城市的死亡率显著偏高,城市的死亡率比农村高出1.4倍。近年来乳腺癌的发病率都有上升的趋势,各年龄组乳腺癌的发病率也上升。死亡率基本上无变化,呈稳定状态。乳腺癌的发病率与日照强度呈负相关,从世界各国乳腺癌发病率的地区来看,其低发区在赤道附近,随着地球纬度的增加,其发病率也增加,在美国北半部乳腺癌的发病率为南半部发病率的1.5~2.0倍,我国也是北方地区乳腺癌的发病率高于南方。(二)人群分布乳腺癌以女性居多,男性少见,男性乳腺癌仅占1﹪左右。成年女性同年龄组中,未婚女性较已婚女性为高。从年龄组来看,发病率随着年龄的增加而上升,到55岁时女性人群的发病率稍微降低。我国的年龄分布25岁以后随着年龄增大乳腺癌的发病率陡然增加,直到绝经期前后才较平稳,绝经后可稍降低。(三)种族特点乳腺癌的发病率存在一定种族差异,美国白人比黑人发病率高,我国汉族人发病率比少数民族高,死亡率则以蒙古族和藏族为低。(四)移民关系低发病率国家的妇女移居到高发病率国家后,其发病率高于出生地,低于移居地。旧金山华裔妇女的发病率是上海妇女的4倍,低于当地妇女;而第二代的发病率接近当地人。(五)乳腺癌发病率的流行趋势1975年全世界新发生乳腺癌为541,000人/年,2000年发病率超过8,000,000人/年,按照乳腺癌的发病有向年轻者发展的趋势,乳腺癌将成为常见病。目前乳腺癌流行病学调查已显示出这个趋向,在处于低发阶段时,重视该病的预防性研究实属必要。 二、病因有关乳腺癌病因的研究,国内外学者在流行病学和实验室方面取得了许多进展,但迄今为止,其病因尚未完全弄清,各种危险因素在乳腺癌发病中的作用仍在探索中。研究乳腺癌及其相关因素,目的是寻找发病原因,提示高危因素,监护高危人群,以期作到三早(早发现、早诊断、早治疗)和干预控制,为乳腺癌的预防和治疗开辟新的途径。多数学者认为,月经处潮早、第一胎生育年龄晚、绝经年龄晚、有乳腺癌家族史、有乳腺良性疾病史、以及乳腺癌病人的对侧乳房是乳腺癌发病的高危因素。与乳腺癌相关的其他因素有婚姻、哺食、膳食、生活习惯、肥胖、某些药物、精神因素和病毒因素等。因此,乳腺癌是多种因素在一定条件下综合作用的结果。(一)月经和婚姻月经初潮年龄早是乳腺癌的重要危险因素,认为初潮年龄在12岁以前者,比13岁以后患乳腺癌的危险性可增加4倍以上,通常认为初潮年龄迟一年,则乳腺癌的危险性可减少约20﹪。初潮年龄则与儿童的营养、饮食有密切关系,营养得到改善,月经初潮年龄将逐渐随之提前,这可能于乳腺癌发病率上升有关。另外月经周期长短反映了人一生中所经历激素水平的变化次数,月经周期短,变化次数多,乳腺受雌激素刺激的次数也多,则乳腺癌发病的危险性就越高。绝经年龄晚增加乳腺癌的危险性,有人统计45岁绝经者比55岁绝经者患乳腺癌的危险性减少50﹪。绝经前,乳腺癌的危险性大,而绝经后乳腺癌的危险性较小,绝经后仅是绝经前患乳腺癌的1/6。人工绝经后乳腺的乳腺癌发病率降低。更年期长和月经不规则时间长的妇女,乳腺癌的危险性增大。未婚是乳腺癌的危险因素,事实证明,未婚女性、结婚晚和婚后持续时间短的女性,乳腺癌的发病率均高。经研究得知,初潮年龄小,绝经年龄晚,行经时间长为各自独立的乳腺癌危险因素。(二)产次和哺乳产次是否是影响乳腺癌的因素,其结果尚不完全一致,多产次可降低乳腺癌的危险性,高产次对乳腺癌有保护作用,可能为胎盘有大量雌三醇产生,对妇女有保护作用。有人认为哺乳月数多对乳腺癌的发生有保护作用,考虑与产次的混杂造成的,近年有人研究认为哺乳是独立作用的保护因素,尤其对绝经前妇女。但多产需有多哺乳的机会,多哺乳不能视为乳腺癌重要的保护因素。(三)良性乳腺疾病乳腺囊性增生病是否属于癌前期病变,目前尚有争议,有人认为这种疾病在结婚后或结婚后怀孕时可自行消失,即使复发绝经后也可自愈。21世纪80年代乳腺良性病使乳腺癌的危险性可升高达3~6倍,以乳腺囊性增生和乳腺纤维瘤最重要乳腺纤维瘤一直被认为不增加乳腺癌的危险性,但近年来研究提示趋向于是易发生乳腺癌的危险因素。(四)内源性因素乳腺癌是雌激素依赖性肿瘤,其发生发展与内分泌功能失调密切相关。雌激素主要来源与卵巢,分泌雌酮、雌二醇、雌三醇三种成分,主要作用于乳腺导管。当卵巢分泌激素过多,长期作用于敏感的乳腺组织时,可导致乳腺细胞的增殖和癌变。检查乳腺癌病人血中、尿中的睾酮和二氢雄脂酮,其雄激素平均值均高于对照组。甲状腺功能低下或有甲状腺疾病的乳腺癌病人预后不良,对病情稳定的乳腺癌病人施行甲状腺手术可引起癌变突然播散。(五)外源性因素1982~1988年WHO进行协作研究,发现避孕药物与乳腺癌有一定的关系,生育期服用比不育期服用发生乳腺癌的相对危险性增高,低社会阶层比高社会阶层发生乳腺癌的相对危险性增高。观察第一次服用后间隔若干年未用者,不增加乳腺癌的危险性,而持续服用者或近期服用,可增加乳腺癌的危险性,在35岁以前妇女服用,则乳腺癌的危险性将增加。WHO还将不同类型的避孕药与组织类型不同乳腺癌的关系进行分析。无卵巢者服用雌激素增加乳腺癌的危险性,有卵巢者短期服用雌激素与乳腺癌无关,长期服用5年以上者,乳腺癌的危险性增加。有卵巢者每日服用剂量与月服用累计剂量和乳腺癌的关系认识尚不一致。有人检查硒的含量,吸烟者比不吸烟者低,月经初潮小于13岁者比大于13岁者低。另分析乳腺癌病人头发中锰和铬的含量比正常人高。乳腺癌组织中含钾量比正常组织高数倍。这些元素是乳腺癌的原因还是病变的结果,还需进一步的探讨。(六)生活习惯高脂肪膳食可提高乳腺癌的诱发率。高脂肪膳食对乳腺癌危险性的影响原因可能是1长期高脂肪膳食可使肠道细菌状态发生改变,肠道细菌通过代谢可将来自胆汁的类固醇物质转化为致癌的雌激素。2高脂肪膳食可使催乳素分泌增加,进而使体内的雌激素分泌增加。3脂肪可使体重增加甚至肥胖,体重越大,患乳腺癌的危险性越高。4营养过度可使月经初潮提前,绝经日期延后,绝经后雌激素来源于脂肪组织。总之高脂肪膳食可使月经初潮提前、肥胖等均可增加乳腺癌的危险性。有人研究饮酒使乳腺癌的危险性升高1.5~2.0倍.生物学研究认为,乙醇能影响细胞膜的通透性,其代谢产物对乳腺有刺激作用,但至今未确定由乙醇引起乳腺癌的危险性到底有多大。(七)病毒1936年Bittner发现了患乳腺癌的小鼠乳汁中有一种可遗传给后代的因子—乳汁因子。1958年有人在鼠乳腺癌切片上发现了这一物质并把它分为A、B两型,这就是鼠类乳腺肿瘤病毒(MuMTV).10年后Bermbaro证明了MuMTV就是B型病毒颗粒,即B型RNA病毒。Schlom等(1971)在乳腺癌病人的乳汁中也找到了与鼠的乳汁因子MuMTV形态相似的B型RNA病毒颗粒。Axel等(1972)报道在乳腺癌病人的乳汁中发现了一种依赖RNA的逆转录酶,而这种逆转录酶只能在B颗粒的乳汁中发现。Hageman(1978)从病人乳腺癌组织中分离出4种抗原物质,它们与MuMTV抗原有关,这就有力地说明了在人乳腺癌组织中存在着与MuMTV相关的病毒。(八)遗传乳腺癌在家族中多发早已有统计学证实,有乳腺癌家族史者其发病率比普通人群高3~5倍。临床上经常见到母女俩或姐妹俩同时或先后患乳腺癌,且发病年龄在第二代人提前10~20年,母亲有乳腺癌其女儿患乳腺癌的危险性是无家族史者的40~50倍。显而易见,乳腺癌具有家族遗传倾向。在小鼠实验时已证实母鼠乳汁传播诱发乳腺癌具有遗传性。人乳腺癌的遗传证据逐渐增多,基因连锁分析发现染色体长短臂交换位点可能与乳腺癌的敏感基因有关。基因分离分析发现乳腺癌基因型传递方式与染色体显性遗传方式一样。然而大部分乳腺癌病人并无家族史,多数双胞胎并不同时患病,说明基因并非发病的唯一原因。(九)体型Deward等报道体型瘦的绝经期妇女,乳腺癌的发病率并不随年龄而上升,但有国家报道肥胖开始的年龄与乳腺癌有关,年龄在50岁以下肥胖多与乳腺癌无关,而60岁以上体重每增加10Kg,乳腺癌的危险性增加80﹪。长期体育锻炼。防止体重增加而肥胖,可预防乳腺癌的发生。(十)放射线日本原子弹爆炸幸存者及暴露于医学X线人群资料,都显示高剂量放射线能升高乳腺癌的危险性。乳腺癌危险性的大小,取决于接受放射线的年龄和照射剂量。一般10~30岁为有丝分裂活跃阶段,对放射线照射效应最敏感,30岁以后危险性较小。第一次妊娠暴露于放射线患乳腺癌的危险性比在此期前或后都要高,未生育妇女,乳腺暴露于放射线而产生乳腺癌的危险性比生育妇女高。总之,妇女的月经期和妊娠期时对放射线敏感。关于乳腺暴露于放射线的潜伏期,估计最短5年,一般10~15年,年轻人潜伏期较老年人长。低剂量放射线用来普查乳腺,发生乳腺癌的危险性甚小。(十一)受教育年限受教育年限越长,发生乳腺癌的危险性越高,一般认为受教育年限长的人发生乳腺癌的危险性高是一个综合因素,这些人往往结婚晚、生育晚、产次少、口服避孕药、经济水平高、营养状态好等,对乳腺癌的发生都有促进作用。(十二)精神作用当神经在焦虑紧张或压抑的强烈刺激下,作用于大脑皮层的中枢神经,使自主神经功能紊乱,免疫功能抑制,则可抑制抵抗癌瘤的免疫机制。如果大脑皮层因强烈刺激反复存在,使机体始终处于一种紧张状态,导致机体内环境失衡,最终将影响机体抗癌机制的功能,经研究表明乳腺癌的危险性增高与情绪障碍有关。
近年来,乳腺癌内分泌治疗在基础和临床研究方面取得了丰硕成果,现就临床研究的进展方面进行介绍。 一、绝经后激素受体阳性乳腺癌芳香化酶抑制剂辅助内分泌治疗 TEAM研究结果的公布进一步巩固了AI在绝经后激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗中的优选地位。2001年开始的TEAM研究是一项多中心、随机、开放的大型临床研究,最初设计为比较5年他莫昔芬与5年依西美坦(阿诺新)对绝经后激素受体阳性乳腺癌的疗效和安全性,主要终点为随访5年的无病生存(DFS)期。2004年,组间依西美坦研究(IES)公布了首次分析数据,证实他莫昔芬治疗2~3年后换用依西美坦可显著改善DFS和总生存(OS),并显著降低局部和远处复发风险。因此,出于伦理和医学考虑,全球指导委员会决定对TEAM研究进行调整,为他莫昔芬组患者在治疗2.5~3年后换用依西美坦,并将随访2.75年的DFS列入主要终点。 2008年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)上公布了TEAM研究随访2.75年的数据。在意向性治疗(ITT)人群中,依西美坦与他莫昔芬相比可使复发风险显著降低15%[无复发生存率:风险比(HR)=0.85,P=0.05],远处转移风险显著降低19%(至远处转移时间:HR=0.81,P<0.03)。由于有较多患者停止治疗或不足2.5年即由他莫昔芬转换为依西美坦治疗,因此ITT人群的疾病风险下降11%(DFS:HR=0.89,P=0.12),未达统计学意义。去除停止治疗和提前换药的患者后,依西美坦组疾病风险较他莫昔芬组下降17% (DFS:HR=0.83,P=0.02)。Van de Velde教授特别指出,荷兰/比利时入组了TEAM研究近1/3的病例,由于这些入组患者的危险度相对于其他国家的入组患者略高,因此在对荷兰/比利时入组的3167例患者的ITT人群分析中,依西美坦组的DFS较他莫昔芬组显著改善,疾病风险降低23%(DFS:HR=0.77,P=0.02)。 TEAM研究报告的不良事件与其他研究相似,他莫昔芬组的妇科不良事件、潮热及血栓栓塞的发生率较高,而高血压、关节症状和骨质疏松则以依西美坦组较多。但与其他研究不同的是,依西美坦组与他莫昔芬组在治疗期间的骨折发生率并无显著性差异。Van de Velde教授指出,从不同的AI研究在相似随访时间的骨折发生率来看,TEAM研究中依西美坦组的骨折发生率较低,并且与他莫昔芬组没有显著性差异。但Van de Velde教授也指出,TEAM研究目前的随访时间还比较短,同时对于不同研究之间的比较须要非常谨慎。 TEAM研究同时进行了数项前瞻性亚研究,涉及病理学、生活质量、认知功能、骨密度、骨转换标志物等方面。病理学亚研究证实,孕激素受体(PR)和雌激素受体(ER)的表达水平对疾病预后和内分泌治疗的效果具有一定的预测价值,但PR并非AI疗效的预测因子。在认知功能亚研究中,接受依西美坦治疗患者的各项认知功能均不受影响,而他莫昔芬组患者的言语记忆能力和执行能力均较正常对照组差。有关骨密度和骨转换指标的亚研究显示,依西美坦组患者虽有骨吸收增加的趋势,但未达统计学意义,且并未导致骨密度下降。他莫昔芬有骨保护作用,因此在与他莫昔芬相比较的临床研究中,依西美坦对骨代谢的负面影响可能被高估。 2010ASCO会议上报告,TEAM试验亚组分析UGT2B15和雌激素受体1的多态性可影响TAM疗效。荷兰研究者Dezentje报告,UGT2B15和雌激素受体1的基因多态性可影响接受他莫昔芬(TAM)治疗乳腺癌患者的无病生存期(DFS)。研究未证实既往报告(Clin Cancer Res 2009,15:15)的CYP2D6基因型与TAM疗效的相关性。研究入组747例TEAM试验中随机接受TAM 2.5-3年序贯依西美坦的乳腺癌患者,进行与TAM代谢过程中与疗效(DFS)有关的基因分型。结果显示,患者的临床特征与TEAM试验中所有随机接受TAM治疗者(1379例)相似,DFS与UGT2B15*2(HR=0.51,P=0.034)和雌激素受体1基因ESR1 PvuⅡ位点(HR =1.72,P=0.017)多态性。单变量分析显示,CYP2C19*2与DFS相关(HR=3.85,P=0.002),但校正ESR1 PvuⅡ多态性后,该关联性失去意义。研究未发现CYP2D6基因型与DFS的相关性。 二、阿那曲唑和来曲唑治疗失败后乳腺癌患者的内分泌治疗选择 EFECT试验表明,氟维司群(fulvestrant)成为非类固醇类芳香化酶抑制剂(AI)阿那曲唑和来曲唑治疗失败后乳腺癌患者的又一内分泌治疗选择。 近年来,AI已迅速成为绝经后乳腺癌内分泌治疗的标准之一。尽管AI具有较高的反应性,但许多患者在治疗一定时间后,还是可以对一线AI产生耐药,最终导致疾病进展。氟维司群可选择性下调雌激素受体,通过肌注给药的方式(500 mg,d1,继之以250 mg,q2w)可快速达到治疗所需的血药浓度。依西美坦为类固醇类AI,可永久灭活体内的芳香化酶。第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上,美国Gradishar报告了EFECT试验的初期结果。该Ⅲ期临床试验在一线非类固醇类AI治疗失败的绝经后进展期乳腺癌患者中,比较了氟维司群与依西美坦作为二线治疗的效果。结果显示,氟维司群组(288例)与依西美坦组(299例)在至疾病进展时间、总反应率、临床获益率和不良反应方面,均无显著性差异。这表明,氟维司群可作为一线非类固醇类AI治疗失败后绝经后进展期乳腺癌患者的治疗选择之一。 三、他莫昔芬与依西美坦的序贯治疗 NSABP B-33试验表明,先予他莫昔芬(TAM)治疗5年,再予依西美坦治疗5年,可显著改善乳腺癌患者的无复发生存率。 第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上,美国Mamounas报告了NSABP B-33试验的结果。该试验将1598例TAM治疗≥5年的T1-3N0-1M0期绝经后乳腺癌患者随机分成两组,分别给予依西美坦或安慰剂治疗2年。在该试验进行期间,由于MA.17试验结果显示,来曲唑可显著改善已接受TAM治疗5年的绝经后乳腺癌患者的无病生存率,因此NSABP B-33试验中止了随机双盲,并将依西美坦的治疗时间延长至5年。该试验最终对1577例患者进行了分析。结果显示,中位随访30个月,依西美坦组和安慰剂组的无病生存率分别为91%和89%(P=0.07),无复发生存率分别为96%和94%(P=0.004),但总生存率相似;在不良反应方面,依西美坦组和安慰剂组的关节痛发生率分别为1.0%和0.5%,骨痛发生率分别为0.5%和0.7%,非盲6个月后分别有28例和20例发生了骨折。NSABP B-33试验表明,早期乳腺癌患者在接受TAM治疗5年后,再接受依西美坦治疗5年,无复发生存率可获得显著改善,无病生存率也有获益趋势,而不良反应未见显著增加。当然,该试验由于受MA.17试验的影响,没有达到原先设计的随机、双盲要求,且例数有限,随访时间也较短,因此两组患者没有表现出总生存率方面的差异,这还有待今后进一步观察总结。 四、化疗所致闭经与激素受体阳性乳腺癌患者生存期的关系研究 ABCSG-05试验表明,化疗导致的闭经可显著改善激素受体阳性乳腺癌患者的生存期。 化疗导致的闭经对乳腺癌预后的影响,一直是临床上有争议的热门话题。化疗导致的闭经为化疗不良反应之一。它通过抑制卵巢功能而间接发挥了内分泌治疗的作用,并与化疗作用相叠加,影响乳腺癌预后。目前临床上对化疗导致的闭经的定义也不统一。第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上,奥地利Gnant等报告,他们将化疗导致的闭经定义为化疗3个月以上,停经超过4个月。将1017例激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者分为两组,一组予戈舍瑞林(3.6 mg,q28,3年)+TAM(20 mg/d,5年)治疗,另一组予CMF方案(环磷酰胺600 mg/m2、甲氨蝶呤40 mg/m2和5-氟尿嘧啶600 mg/m2,q28,共6个疗程)化疗。结果显示,中位随访10年以上时,戈舍瑞林+TAM组100%闭经,而CMF组53.1%闭经;两组的无复发生存率无显著性差异。多因素分析表明,在CMF组中,对于HER-2阴性和激素受体阳性的乳腺癌,化疗导致的闭经是一个独立的预后因素。在所有患者中,闭经者的无复发生存期显著长于未闭经者(P=0.02),而总生存期与未闭经者无显著性差异。亚组分析显示,化疗导致的闭经对40岁以下、HER-2阴性乳腺癌患者的预后改善作用更显著。由此推断,闭经者的预后可能优于未闭经者。当然,该结论还需要得到更多研究的证实。 五、序贯内分泌治疗可降低远处复发 ABCSG 8研究提示序贯内分泌治疗能降低远处复发。2010ASCO会议报道,ABCSG 8研究针对内分泌治疗,比较了2年他莫昔芬序贯3年阿那曲唑与5年他莫昔芬治疗绝经后乳腺癌患者的疗效,本次年会上公布了对该研究的疗效分析结果。该研究人群特点是多数为低危患者,其中淋巴结阴性者占75%,T1占75%,G2占76%,受体阳性者58%。分析结果显示,总体疗效有利于序贯治疗组,无远处复发生存率有显著差异(HR=0.78,P=0.046),但无病生存率(HR=0.91.P=0.331)和总生存率(HR=0.87,P=0.339)无显著差异,而无复发生存有临界优势(HR=0.80,P=0.064)。该研究显示,对低危患者,序贯治疗与单用他莫昔芬治疗相比,可降低复发率,该研究建立了以后Meta分析和转化性研究的基础。 六、HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌患者靶向药物与内分泌治疗的联合疗效 TAnDEM试验表明,治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌,曲妥珠单抗联合阿那曲唑的疗效优于阿那曲唑。基础研究已经证实,激素敏感性乳腺癌在经去雌激素治疗(AI或TAM)后,乳腺癌细胞可通过上调生长因子信号传导通路,转变为雌激素超敏感细胞,极低浓度雌激素就可刺激这些细胞增殖生长。此时如果阻断上调的生长因子信号传导通路(如曲妥珠单抗阻断HER-2信号通路),就可显著增加内分泌药物的疗效。 第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上,加拿大Mackey报告了曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗HER-2过表达和激素受体阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验――TAnDEM试验的结果。该试验将207例患者随机分为两组,一组仅接受阿那曲唑(1 mg/d)治疗,另一组接受曲妥珠单抗(4 mg/kg,d1,继之以2 mg/kg,qw)和阿那曲唑联合治疗。 结果显示,联合治疗组的无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药组(P值分别为0.0016、0.026和0.0007),总反应率和总生存期也优于后者(P值分别为0.018和0.325)。亚组分析显示,对于无肝转移患者,联合治疗组的无进展生存期和总生存期均显著优于单药组(P值分别为0.0006和0.04)。上述结果表明,通过阻断生长因子的信号传导途径,可进一步提高内分泌治疗的效果。 七、卵巢药物去势的优势研究 荟萃分析表明,黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)可降低激素受体阳性乳 腺癌患者的复发和死亡危险。第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上,英国Cuzick对近年来关于卵巢药物去势的随机对照试验进行了荟萃分析,共纳入13项应用LHRHa治疗乳腺癌的随机对照试验,观察LHRHa治疗对乳腺癌复发和死亡的影响。结果显示,LHRHa仅对激素受体阳性者有效;LHRHa单用的疗效与化疗相似;在化疗(±TAM)后加用LHRHa,获益更显著;目前尚无LHRHa与AI联用的疗效评价结果。 2010ASCO会议上,意大利学者报告了一项有关促黄体激素释放激素类似物曲普瑞林在早期乳腺癌化疗期间保护卵巢功能的Ⅲ期临床研究结果。研究入组281例Ⅰ~Ⅲ期绝经前早期乳腺癌患者,并随机分组。结果显示,在单纯化疗组,32.3%的患者提前绝经,化疗+曲普瑞林组则显著较少,为13.5%(P=0.0002)。月经恢复和(或)雌激素为绝经前水平比例在单纯化疗组和化疗+曲普瑞林组分别为58%和77%(P=0.006),单变量分析显示,曲普瑞林是卵巢功能保护的独立影响因素。因此,在早期乳腺癌辅助化疗过程中,使用曲普瑞林治疗可有效保护卵巢功能。 ABCSG12试验——比较药物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)联合他莫昔芬或芳 香化酶抑制剂(阿那曲唑)治疗HR阳性绝经前早期乳腺癌的研究。2008年ASCO年会上,奥地利维也纳医学院Gnant教授代表奥地利乳腺癌与结直肠癌研究组(ABCSG)报告了引人注目的ABCSG 12研究结果。 该研究是第一项比较药物性卵巢功能抑制(戈舍瑞林)联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂(阿那曲唑)治疗HR阳性绝经前早期乳腺癌的研究。除了比较内分泌治疗药物的疗效外,研究者还设计了唑来膦酸对于预防骨丢失和复发转移效果的观察。临床前研究和一些早期临床研究已证实,唑来膦酸具有抗肿瘤和抗转移活性。 在这项Ⅲ期研究中,1801例HR阳性绝经前乳腺癌患者被随机分入4个研究组,分别是戈舍瑞林+他莫昔芬组、戈舍瑞林+他莫昔芬+唑来膦酸组、戈舍瑞林+阿那曲唑组和戈舍瑞林+阿那曲唑+唑来膦酸组,治疗时间为3年。主要和次要研究终点分别是DFS和OS,探索性研究终点是无骨转移生存和安全性。 中位随访60个月的结果显示,戈舍瑞林+他莫昔芬组与戈舍瑞林+阿那曲唑组的DFS无显著性差异(P=0.59)。进一步分析发现,加用唑来膦酸能够显著改善DFS(P=0.01)和RFS(P=0.015),并可使对侧乳腺癌再发危险、远处转移和局部复发均有所降低,但唑来膦酸组的OS并无显著性优势(P=0.10)。患者对唑来膦酸3年治疗的耐受性良好,无肾脏毒性或下颌骨坏死病例。有显著性差异的严重不良事件是他莫昔芬组子宫息肉(P<0.0001)和血栓(P=0.012)的发生率较高。 Gnant教授在点评该研究时表示,唑来膦酸确实提高了绝经前乳腺癌患者的辅助内分泌治疗效果,毒性反应可耐受,但这是否就提示在我们的临床实践中,可以考虑通过加用唑来膦酸来提高绝经前患者的辅助内分泌疗效显然还存在争议。并且唑来膦酸的合适剂量、方法和治疗时间还需进一步研究。Piccart-Gebhart教授对唑来膦酸作用的认识可能更加保守,她认为ABCSG 12研究中关于唑来膦酸疗效的结果还不是一个可改变临床实践的结果。此外,多位专家认为无法普遍接受研究中关于戈舍瑞林联合他莫昔芬或阿那曲唑的疗效无显著性差异的结果。专家们一致认为,该研究的病例数较少(1801例),不是一项双盲的研究,治疗时间较短(3年),并且检验差别力度不够,未达到20%。若要达到20%,则已有的ATAC研究需要6241例患者和900个事件,BIG 1-98研究则需要4922例患者和770个事件。 因此,对HR阳性绝经前早期乳腺癌,卵巢抑制联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂的疗效究竟如何,可能需要等待正在进行的大型研究——卵巢功能抑制试验(SOFT研究,3000例)和他莫昔芬与依西美坦研究(TEXT研究,1845例)的结果来进行验证。 八、依西美坦、来曲唑和阿那曲唑用于乳腺癌新辅助内分泌治疗的比较 本届ASCO大会报道了一项直接比较依西美坦、来曲唑和阿那曲唑用于乳腺癌新辅助内分泌治疗的多中心开放Ⅲ期临床研究(ACOSOG Z1031试验)结果。研究入组377例Ⅱ/Ⅲ期、雌激素受体阳性的乳腺癌患者,随机分为3组,分别行依西美坦、来曲唑和阿那曲唑治疗16周。结果显示,依西美坦组临床有效率为60.5%,来曲唑组为70.9%,阿那曲唑组为66.7%。在辅助治疗前拟行保乳手术组、乳腺切除组和不能手术组的患者,经AI治疗后,保乳手术率分别为78%(163/207例)、42%(77/163例)和75%(3/4例)。提示非甾体类的AI(来曲唑和阿那曲唑)用于早期乳腺癌新辅助治疗可获得更高的临床有效率。雌激素受体阳性的患者进行AI新辅助治疗,有效率和保乳率明显增高,疾病进展率明显降低。该研究结果为乳腺癌新辅助内分泌治疗提供了更充分的依据,并为临床治疗提供新的思路。 综上所述,近年来乳腺癌的内分泌治疗在基础和临床研究方面都取得了长足进展,为临床医师提供了更多治疗选择。
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