肝病科

慢性乙肝感染除少数病人在发病时有恶心、呕吐、厌油食、腹胀、尿黄目黄外，一般没有什么明显症状，偶尔有乏力、食欲减退，也容易忽视，不一定会想到是肝炎发病。但是疾病却可以进展的。疾病的隐匿性是该病的一个特点。28岁的王女士从小就知道有乙肝，是“健康带菌者”，在上学时体检肝功都正常，3年前生小孩时肝功能也是正常的，所以也没重视，从来也不体检。今年因为感冒发烧，在医院就诊时化验检查肝功明显异常，来我门诊进一步检查，已经是肝硬化了，并且引起了脾脏的明显肿大和功能亢进，血小板明显减少。像这样的例子门诊上屡见不鲜。如果能定期检查，则可以早发现、早治疗，不会进展到肝硬化阶段。 定期检查有以下几个方面的好处： 1、及时发现乙肝发病，阻断疾病进展。 2、只要有慢乙肝感染，无论是否发病或有肝硬化，都可以发生肝癌。定期检查可以发现早期肝癌，做到根治性治疗。 3、抗病毒治疗的病人定期检查可以监测耐药情况和药物副作用，出现问题及时调整治疗方案。 4、及时获得治疗的新方法，现在慢性丙肝已经能够治愈，慢性乙肝的治愈方法也在研究中。 如何定期检查呢？稳定性的乙肝（肝功正常的慢性感染和抗病毒病人）每3-6个月复查一次，肝硬化病人每3个月复查1次。如果肝功异常按医嘱复诊，出现乏力、食欲减退、恶心、腹胀、尿黄目黄随时就诊。

门静脉血栓(PTV)是一种以门静脉和（或）分支（肠系膜上静脉、脾静脉和肠系膜下静脉）血栓形成为特征的血管阻塞性疾病，可以部分或完全闭塞血管腔。血栓的分期（包括急性血栓、慢性血栓和门静脉海绵样变性）和血栓的范围（包括门静脉主干、门静脉左右支、脾静脉或肠系膜上静脉）。PTV的临床表现主要与血栓形成的部位、时间、范围及侧支循环是否开放等因素有关。急性期可表现为腹痛、发热；慢性PTV主要是门脉高压症表现，可导致静脉曲张出血和腹水。无论是急性期或慢性期患者，临床症状都可以十分隐匿。日本一项对247728例尸检报告进行的调查研究显示，PTV的发生率为0.055%，而肝硬化患者PTV的发生率为6.588%。在等待移植的失代偿期肝硬化患者中PTV患病率达8% ～26%，并随着肝硬化病程进展而增加。28%的肝硬化患者存在PTV，随访1年、5年和8～10年时，累计发病率为12.8%、20%和38.7%。 一部分PTV患者的血栓可以自行缓解，但是哪些患者出现再通、哪些患者出现病情加重并不完全清楚。抗凝治疗的目的：(1)防止血栓进一步发展，减少进入肠系膜上静脉的风险，减少肠坏死等急性并发症的发生；(2)使闭塞血管获得再通，改善肝脏血供，防止肝功能恶化，同时降低门静脉压力，减少静脉曲张出血或腹水加重等失代偿事件的发生，降低死亡率。对肝硬化合并慢性PTV患者是否需要抗凝治疗，存在争议。 结合BavenoIV共识意见，目前认为，急性或亚急性PTV、血栓持续进展或延伸至肠系膜上静脉、等待肝移植患者，以及有易栓或高凝基础疾病的患者需要进行抗凝治疗。而对于无症状、慢性、部分闭塞型PTV患者不推荐进行常规抗凝治疗。一般认为，合并海绵样变的患者不会从抗凝治疗中获益。未接受抗凝治疗的患者，都需要密切监测血栓进展情况。 目前大多数学者认为，自诊断PTV至启动抗凝治疗的时间间隔越短越好。Delgadado等进行的一个回顾性分析显示，在发现血栓第1周内即开始抗凝治疗的患者的完全再通率达65%以上，第2周开始抗凝治疗的患者的再通率下降至30%。Senzolo等的前瞻性研究发现，在血栓诊断后14d内进行抗凝治疗效果最好，再通率可达70%；在诊断后6个月内进行抗凝治疗，再通率为35%；当血栓诊断超过12个月后，治疗相关的再通很少出现。但是对于无诱因、临床症状不明显的患者早期诊断PTV非常困难，可能会错过最佳治疗时机。而存在重度食管胃静脉曲张患者，可能因为治疗静脉曲张，使抗凝治疗启动时间推迟。尽管如此，目前认为，从诊断到抗凝开始时间小于6个月，是获得血栓再通的重要因素。 肝硬化通常被认为是一种出血性疾病，抗凝治疗一直被认为是肝硬化患者的禁忌证，但越来越多的证据表明肝硬化门静脉血栓的抗凝治疗是安全有效的。通常在抗凝治疗应用之前，要对高危静脉曲张患者或急性静脉曲张患者行内镜套扎以降低曲张静脉破裂出血的风险。抗凝治疗可以使 42%-100% 的患者获得再通，同时抗凝相关的不良反应非常轻微或没有。接受抗凝治疗的门静脉血栓患者大部分为门静脉部分血栓，少部分为完全血栓，几乎没有门静脉海绵样变性的患者。目前，印度一项比较醋硝香豆醇（维生素 K 拮抗剂）和安慰剂治疗肝硬化门静脉血栓的双盲随机对照研究巳经在临床试验网站上注册，注册号为（NCT01631877）。 肝硬化门静脉血栓的抗凝治疗仍有许多尚未解决的问题需要进一步的研究探索。首先，肝硬化门静脉血栓诊断后抗凝治疗的时间窗。Delgado 等和 Senzolo 等的研究表明肝硬化门静脉血栓诊断后越早开始抗凝，则门静脉血检的再通率也越高。但对于最佳的时间窗尚无共识，不同的研究有不同的时间窗，这可能也与血栓诊断时门静脉血栓的分期、分级和范围有关。 其次，肝硬化门静脉血栓抗凝治疗的适应证尚不明确。有 30%-50% 的部分性肝硬化门静脉血栓能够获得自发性再通，但哪些患者能够获得自发性再通尚不清楚，且另有部分血栓患者如果不及时干预，可能会有恶化的风险，所以仍需要进一步大样本的研究来证实。 此外，抗凝治疗对于肝硬化部分性门静脉血栓和完全性门静脉血栓的疗效仍有争论。Francoz 等的研究表明抗凝治疗对完全性门静脉血栓可能无效，而 Senzolo 等的研究表明部分性门静脉血栓和完全性门静脉血栓的再通率并无显著差别。 最后，抗凝药物的选择、剂量和用药时间。低相对分子质量肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）和维生素 K 拮抗剂（vitaminKantagonist，VKA）是最主要的两类抗凝药物，LMWH 需要长期皮下注射，这就有可能降低患者的依从性，而 VKA 是口服抗凝药，适合长期服用。服用 VKA 时需要监测 INR，并调节药物剂量使患者的 INR 维持在 2-3 之间。 关于肝硬化抗凝药物的治疗剂量目前尚无统一的意见，有专家建议可以参照下肢深静脉血栓的处理方案。 抗凝治疗的持续时间或许与是否存在易栓症及肝硬化门静脉血栓的分期、治疗反应有关。对于存在易栓症的患者，如果抗凝治疗安全可行，或许要终生服药，而对于没有易栓症的近期血栓患者，有些专家建议进行3-6个月的抗凝治疗，对于治疗有反应的患者，应该延长治疗时间以达到完全再通，对于没有反应的患者，应该停止抗凝治疗或转行其他治疗。抗凝药物作用机制优点缺点低分子肝素抗凝血酶Ⅲ依赖的抗血栓药，抑制凝血因子Xａ和Ⅱａ的活性，达到抗凝效果。抗因子Xａ活性（抗血栓活性）与抗因子Ⅱａ活性（抗血凝活性）比值2.5～5在肝硬化合并PTV患者中可安全使用，可用于PTV预防治疗，达2年可应用直到肝移植，当发生出血并发症时，抗凝作用可鱼精蛋白快速逆转，不干扰MELD评分皮下注射或静脉使用，不方便，依从性差需要根据肾功能情况调节用量作用于抗凝血酶可出现肝素诱导的血小板减少不能用抗Xａ评估治疗效果普通肝素抗凝血酶Ⅲ依赖的抗血栓药，抑制凝血Xａ和Ⅱａ因子的活性，达到抗凝效果。抗因子Xａ活性（抗血栓活性）与抗因子Ⅱａ活性（抗血凝活性）比值1对合并肾功能衰竭时可以应用当发生出血并发症时，抗凝作用可快速逆转长期使用不方便肝素诱导的血小板减少的发生率更高维生素K拮抗剂通过拮抗维生素Ｋ的作用，使维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成减少，发挥抗凝作用。口服使用超治疗剂量使用或肝移植时，可用新鲜冰冻血浆逆转其抗凝作用需要密切监测，可能干扰MELD评分很难鉴别是华法林还是肝硬化本身导致的INR改变肝功能不全导致药物代谢改变存在药物药物、药物食物相互作用张莉 肝硬化并发门静脉血栓的抗凝治疗进展陈辉 何创业 韩国宏 肝硬化门静脉血栓预防和治疗进展