肝病科

宝宝出生后是否可以母乳喂养，是乙肝妈妈非常关心的问题。很多乙肝妈妈在这个问题上非常纠结。一方面，母乳喂养的好处众所周知，包括增强免疫力，提升智力，减少儿童期肥胖，减少宝宝患过敏性疾病的几率等等，因此，母乳喂养应该大力提倡。 另一方面，由于乙肝是传染性疾病，乙肝妈妈担心母乳喂养会导致宝宝感染乙肝。在临床工作中，也经常会遇到乙肝妈妈咨询类似问题，还有一些乙肝妈妈被告知不可以进行母乳喂养。可见，在这个问题上还是存在认识上的误区。 乙肝妈妈母乳喂养宝宝得规避的三大误区 误区一：只要是乙肝妈妈就不能母乳喂养宝宝 真相：并非不能 其实，乙肝妈妈母乳喂养的问题在学术界早已形成共识，即乙肝妈妈所生宝宝，出生后经过规范的免疫接种后，可以进行母乳喂养。我国2015年版的慢性乙型肝炎防治指南的推荐意见3，明确指出，宝宝在出生12小时内注射HBIG（乙肝免疫球蛋白）和乙肝疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。这条推荐意见告诉我们，所有HBsAg阳性母亲，不论是大三阳还是小三阳，都可以母乳喂养，前提是宝宝出生后12小时内接种乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗。 误区二：乳汁检测HBV DNA 阳性的妈妈不能母乳 真相：切勿划等号 有些医院会给乙肝妈妈检测乳汁中的乙肝病毒（HBV DNA），如果是阴性，建议母乳喂养，如果是阳性，不建议母乳喂养。实际上这是没有必要的，因为母亲乳汁中HBV DNA阳性并不是母乳喂养的禁忌。对母乳喂养问题的正确认识是建立在两个重要的事实基础之上：一是乙型肝炎不通过消化道传播；二是乙肝免疫球蛋白加乙肝疫苗的联合免疫是阻断乙肝母婴传播的有效措施。 误区三：妊娠期服用抗病毒药物的孕妈不能母乳喂养 真相：具体问题具体分析 由于一部分乙肝孕妇在妊娠期服用了抗病毒药物，这就给母乳喂养带来了新的问题，即妊娠期服用抗病毒药物的母亲，产后是否可以进行母乳喂养？回答这个问题，首先要明确妊娠期服用抗病毒药物的目的。 如果是处于预防母婴传播的目的在妊娠晚期服用抗病毒药物者，分娩后即可停药，然后可以母乳喂养；然而，如果是因为在妊娠期出现肝炎活动，出于治疗的目的而服用抗病毒药物者，产后需继续服用抗病毒药物，这种情况就不建议母乳喂养了。 原因是服用抗病毒药物的母亲，其乳汁中存在少量的抗病毒药物，少量的抗病毒药物进入婴儿体内，对婴儿会造成何种影响，目前尚不明确，因此出于安全考虑，不建议服用抗病毒药物的母亲进行母乳喂养。 [肝胆小编]：这是一个争议性话题，目前各国指南相关母乳说法也不尽一致，下面是一些小编要补充的点，供大家参考。 a.如果母亲接受了替比夫定治疗，不建议在服药过程中母乳喂养 b.正在服用阿德福韦酯的母亲不要进行母乳喂养 c.不推荐服用恩替卡韦的母亲对新生儿进行母乳喂养 d.拉米夫定是目前唯一一个可以查证到的“哺乳期比较安全”的抗乙肝病毒药物 e.婴儿长期乳母喂养从母乳中摄入替诺福韦的安全性还需要更多研究证实。目前2017EASL指南意见为边服用替诺可以边哺乳 f.需要长期治疗的乙肝母亲不建议冒着停药导致肝病加重的风险而停药喂奶 g.不建议服用恩替卡韦、替比夫定的母亲为了给孩子母乳，自行换用抗病毒作用偏弱的拉米夫定治疗。 乙肝妈妈母乳喂养宝宝相关注意事项 乙肝妈妈母乳喂养宝宝应该注意这八点： 1、如“误区一”中提到的那样，接受母乳喂养的宝宝，必须在出生12小时内，接受一针乙肝疫苗和免疫球蛋白（HBIG）的注射。同时在宝宝1个月、6个月大的时候，妈妈一定要及时给宝宝接种第二针和第三针乙肝疫苗，这样可以有效降低将乙肝病毒传染给宝宝的风险。　 2、定期监测宝宝血中的乙肝病毒标志物和HBV DNA滴度，如果表面抗体阴性或滴度较低，表示宝宝缺乏保护性抗体，应考虑停喂母乳，及时进行乙肝疫苗接种，等到保护性抗体产生后才可母乳喂养。　　 3、如出现感染的情况，应及时停喂母乳，并咨询专业医生进一步处理意见。　　 4、由于乙肝病毒主要通过血液传播，消化道是不传染乙肝的，但在婴儿消化道如口腔、咽喉、食道、胃肠黏膜等处有炎症、水肿、破损、溃疡时，母乳及母亲血液中的（比如母亲 *** 有破裂）乙肝病毒可进入毛细血管，再进入血循环而可能引起乙肝病毒感染。所以这时则应暂停母乳喂养。　 5、母乳喂养要规律。一般3～4小时一次，喂哺时间一般在10-20分钟内喂完。喂完奶后，建议妈妈把孩子抱起来拍奶嗝，将吃奶时吞入的空气排出，避免吐奶。乙肝妈妈如果按需喂养、时间不规律，孩子的胃排空时间不够，特别是有的孩子可能还是混合喂养，这种情况下不规律喂养,可能会造成孩子消化紊乱、腹泻、吐奶，呕吐可能会引起胃食道返流性食管炎，而导致食道黏膜损伤，增加了乙肝病毒感染的风险。　　 6、母乳喂养时间不宜过长，建议喂养到孩子出生后的第6个月。在出生6个月以后，孩子该添加辅食喂养了，这时候就可能出现一些食物过敏、消化不良等喂养不耐受，可能会造成胃肠道炎症。这时候再母乳喂养，感染的机会就会增加。另一方面也考虑到在6个月的时候，第三针乙肝疫苗刚刚打完，孩子体内可能还没有产生保护性抗体，或抗体水平低，喂养也就有一定的风险性。如果在第7个月检查的时候孩子抗体滴度很高，没有发生胃肠道不耐受等问题，也可以考虑继续喂养，但我们强调，孩子一定要坚持长期随访，监测乙肝表面抗体滴度，一旦抗体滴度很低，则及时停喂母乳。　　 7、哺乳时应注意：妈妈喂奶前应洗净双手、清洁 *** ，以减少接触传播的机会，也可以减少孩子胃肠道细菌感染。　　 8、妈妈应注意避免吃一些引起婴儿过敏的食物，比如突然发现孩子起湿疹了，可能就是由于妈妈刚吃过某种食物，如鱼、虾、鸡蛋、牛奶、花生、海鲜，或其他动物蛋白或植物蛋白造成的。因此妈妈的饮食也要注意，回避造成婴儿过敏的某种饮食，以免造成孩子过敏性肠炎，增加感染风险

腹水是失代偿期肝硬化患者常见的并发症之一，一旦出现腹水，1年病死率约为15%，5年病死率约为44%。而大量腹水或顽固性腹水患者预后更差，1年病死率高达60%。现结合国内外肝硬化腹水指南及最新临床研究证据，阐述肝硬化顽固性腹水的定义、药物治疗的理论依据、治疗新模式以及未来的发展趋势。一、顽固性腹水的定义及诊断标准1996年国际腹水俱乐部、2010年欧洲肝病学会（EASL）、2012年美国肝病研究学会（AASLD）推荐的肝硬化顽固性腹水诊断标准基本一致，主要包括以下几点：（1）强化利尿剂及限盐（螺内酯400 mg/d联合呋塞米160 mg/d和限钠饮食（< 90 mmol/d）治疗至少1周无应答反应。治疗无应答反应的标准：①4 d内平均体质量减轻< 0.8 kg，并且尿钠的排出量（< 50 mmol/d）少于钠摄入量。②4周内腹水早期复发，腹水量增加至少1级。（2）出现利尿剂相关的严重并发症，如肝性脑病、严重电解质紊乱及急慢性肾损伤，限制利尿剂的应用或剂量增加。经过近20年临床实践，仅以对利尿剂的治疗反应作为顽固性腹水的定义一直存在争论。2014年肝硬化顽固性腹水的诊断标准：（1）强化利尿剂（螺内酯160 mg/d联合呋塞米80 mg/d）至少l周或大量放腹水（4000～6000 ml/d）2周无治疗应答反应。（2）因利尿药物相关的严重并发症而限制利尿药物剂量递增。根据上述定义和诊断标准，大量或张力性腹水、或因利尿剂停药或减量导致的复发性腹水，临床不能认为是顽固性腹水。二、顽固性腹水的新治疗模式醛固酮拮抗剂是治疗肝硬化腹水的主要药物，欧美指南推荐螺内酯最高剂量400 mg/d，或联合呋塞米（最大剂量160 mg/d）。也有研究报道最初螺内酯与袢利尿药联合，并逐渐增量的效果更好。但是，药品说明书显示螺内酯、呋塞米常规用量上限分别为100、80 mg/d。且肝硬化腹水患者单次静脉注射呋塞米40 mg后，肾小球滤过率显著降低。因此，肝硬化腹水患者螺内酯、呋塞米的最适安全应用剂量一直存在争议，为了避免大剂量利尿药物的不良反应及肾脏损伤的风险，当肝硬化腹水患者接受强化利尿剂（螺内酯160 mg/d联合呋塞米80 mg/d）治疗1周无应答反应，被认为是顽固性腹水可能是合理的。除了螺内酯、呋塞米外，临床也一直努力探索肝硬化顽固性腹水新的治疗模式。1.高度选择性血管加压素2型受体（V2）拮抗剂主要包括利伐普坦、托伐普坦、萨特普坦、考尼伐坦等。迄今，仅托伐普坦是被日本及中国等国家批准为治疗肝硬化腹水的新型排水药物，也是目前治疗腹水伴有低钠血症的最理想药物。应用托伐普坦（7.5～15 mg/d）治疗肝硬化腹水和（或）伴低钠血症患者证据显示，短期（< 14 d）应用是安全、有效的，并且对89%的顽固性腹水患者仍有很好的效果，未见明显肝肾功能恶化。因此，托伐普坦的应用，将改变以大剂量螺内酯、呋塞米为核心的肝硬化腹水治疗方案，而以消除腹水、保护肾功能为重要目标。但是，托伐普坦长期治疗肝硬化顽固性腹水患者的安全性及疗效仍需要进一步验证。2.腹腔穿刺大量放液腹腔穿刺大量放腹水（large volume paracentesis，LVP）是治疗顽固性腹水的有效方法。在20世纪60年代，由于强效和安全利尿剂的应用，而LVP可能引起严重的不良反应，如肝性脑病、心脏功能障碍、低钠血症、肾功能衰竭等，该治疗方法逐渐被废弃。LVP最常见的并发症是有效循环血容量降低和肾功能损伤，称为穿刺后循环功能障碍（PPCD）。随机对照试验结果显示，强化利尿剂（螺内酯200～400 mg/d +呋塞米40～240 mg/d）和LVP同时输入人血白蛋白（8 g/L）治疗顽固性腹水相比，LVP加输入白蛋白比利尿剂更有效，而且并发症少。迄今大量临床证据显示，LVP同时静脉白蛋白扩容对全身循环动力学、肝肾功能、生存率无不良影响，并且与利尿药相比，可缩短住院时间，显著降低肝性脑病、肾功能障碍、电解质异常等并发症的发生率。因此，LVP在欧洲及美国的指南中也得到了一致的推荐。在一项未双盲的研究中，半量白蛋白剂量（4 g/L）预防PPCD一样有效。顽固性腹水患者常常需要频繁穿刺，2次穿刺之间的间隔时间根据腹水复发的速度、患者对限盐摄入的依从性、自我感觉以及对腹水的耐受程度确定，一般2～3次/周。3.收缩血管的活性药物从肝硬化腹水的病理生理学机制，内脏血管扩张是肝硬化腹水，特别是顽固性腹水、肝肾综合征或PPCD发生的关键因素。因此，理论上讲血管活性药物可以防治顽固性腹水及PPCD。随机试验研究比较了特利加压素（2～4 mg/d）与白蛋白（8g/L腹水）预防PPCD，效果相似。血管活性药物治疗应答反应指标：（1）完全应答：尿量显著增加（至少1 000 ml/d），72 h内血清肌酐较基线值下降至少0.3 mg/dl或较用药前下降50%以上。（2）部分应答：尿量增加（至少500 ml/d），72 h内急性肾损伤分期下降及血清肌酐较基线值下降至少0.3 mg/dl或用药前下降> 25%。（3）无应答：腹水及肾功能无改善。4.经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）TIPS是治疗肝硬化顽固性腹水的有效方法之一,作为需要频繁进行腹穿放腹水（> 3次/周）或频繁住院（> 3次/月）或肝移植患者的过渡治疗。TIPS同样可以缓解60%～70%难治性肝性胸腔积液患者的症状。TIPS术后，尿中钠排泄量显著增加，但肝性脑病、肝功能衰竭进展、高动力循环状态恶化引起的心力衰竭等已成为主要问题，且治疗费用也较高。因此，肝性脑病、心肺疾病、肾功能衰竭（肌酐3.3 mg/dl以上）、肝功能衰竭（胆红素5.8 mg/dl以上）、败血症及门静脉血栓被认为是TIPS的绝对禁忌证，2012年AASLD治疗指南中，还将70岁以上高龄、Child Pugh评分12分以上作为TIPS的禁忌证。收缩5.腹水超滤浓缩回输及肾脏脏替代治疗腹水超滤浓缩回输（CART）是临床治疗顽固性腹水的方法之一。CART始于20世纪70年代，是对腹水中的蛋白进行再利用的方法。到目前为止已经对设备进行了改良，CART安全性优于以往的腹水回输或腹腔-静脉分流术（P-V分流术），且疗效与LVP联合白蛋白相当，生存率和腹水复发率方面差异无统计学意义。CART可引起低血压，但对肝功能、凝血动力学、血小板计数等没有显著影响，不能改善肾功能。CART较大的优点就是能够减少对白蛋白的需求。但是，CART存在设备成本高、操作繁琐的问题，还可能会出现纤维蛋白原减少及发热等并发症。因此，推荐腹水处理为1000 ～2000 ml/h左右、超滤浓缩腹水回输量为100～150 ml/h。另外，血液透析或持续静脉血液滤过均有治疗肝硬化顽固性腹水及肝肾综合征的报道，但是其疗效及安全性仍需要更多病例验证。6.肝脏移植Child C级肝硬化合并顽固性腹水患者应该优先考虑肝脏移植。肝脏移植前尽可能控制急慢性肾损伤及感染，否则会严重影响肝移植效果。在等待肝移植的患者中，对血管活性药物治疗有反应者，可能避免肝移植或推迟肝脏移植时间。三、展望总之，在临床实践中采用以上治疗新模式或理念，对于绝大多数肝硬化顽固性腹水患者是有效、安全的，是否能改善这些患者的预后，提高远期生存率仍需要设计优良的临床研究。少部分肝硬化顽固性腹水患者存在一些难纠正的诱因或病理生理状态，如门静脉系统血栓或静脉闭塞、癌性腹水、严重器质性肾脏损伤、心功能不全，以上治疗方法的效果及安全性仍需要进一步评估。中华肝脏病杂志王淑珍 丁惠国

在门诊室的窗户上，不知何时又多了几张卡片，仔细看时，发现卡片一面赫然印着：“包治丙肝，疗效 100%，无效退款！”另一面则印有：“DAA 吉二代，吉三代……”等字眼。看到卡片，不由让我陷入深思…… 2015 年，中国境内“海外药品代购的第一案”引发了关注。江苏无锡的陆勇在 2002 年被查出患有慢粒性白血病。而当时中国国内对症治疗白血病的正规抗癌药品“格列卫”系列系瑞士进口，每盒需人民币 23500 元，在国内高价专利药 *** 迫下，陆勇走上了海外代购的道路。因为代购仿制药，陆勇被湖南省沅江市检察院以涉嫌“妨碍信用卡管理罪”和“销售假药罪”提起公诉。事件发生之后，近千名白血病患者联名写信，请求司法机关对陆勇免予刑事处罚。 2015 年 1 月 27 日，沅江市人民检察院向沅江市人民法院撤回起诉，人民检察院认为，陆勇违反了金融管理法规，但其目的和用途完全是白血病患者支付自服药品而购买抗癌药品款项，情节显著轻微，危害不大，根据《中华人民共和国刑法》第十三条的规定，不认为是犯罪。今年 2 月 26 日，决定对陆勇不起诉。 陆勇是白血病患者，近千万丙肝患者也有这种困境。 患者高某，是位来自甘肃的进京务工人员，男，56 岁，因腹胀来我院就诊。患者四肢消瘦，下肢浮肿，尤其腹部高高隆起，犹如即将临盆的产妇，让人过目难忘！仔细询问，患者 20年前曾经卖血，即单采血浆后返输血球，由于交叉污染而感染上了丙肝。如今患者已经发展成了肝硬化腹水、脾功能亢进，化验显示反映病毒复制的 HCVRNA 明显升高，而白细胞、血小板明显下降。由于我国大陆目前抗丙肝病毒的主要药物依然是干扰素联合利巴韦林，而干扰素和利巴韦林副反应大，肝硬化失代偿期等肝功能差、白细胞、血小板低的患者是禁忌症，不适合用，因此，老高难以进行抗病毒治疗。“我该怎么办才能抗病毒啊？有没有好药啊？我家可还有老母亲和未结婚的孩子啊！”。看着老高充满期待的目光，我犹豫了，一下子不知说什么好…… 是啊，到底有没有好药，能用于丙肝肝硬化晚期等特殊患者的抗病毒治疗呢？ 答案是：有，那就是 DAA 药物！ 大家接下来不禁要问：什么是 DAA 呢？其治疗丙肝有什么优势？我国有药吗？目前 DAA 治疗存在哪些问题？ 所谓直接抗病毒药物 (Direct acting agents，DAAs)，其实是针对丙型肝炎病毒 (HCV) 生命周期中的病毒蛋白，通过抑制其活性而特异性清除体内 HCV 的小分子化合物。根据靶向的丙肝病毒的蛋白的不同，又分为 NS3 ／ 4A 蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B 聚合酶核苷类似物抑制剂、NS5B 聚合酶非核苷类似物抑制剂等类型。DAA 这一类堪称“神药”的出现，使根治丙肝基本变为现实！ 为何 DAA 那么神奇呢？原来 DAA 有很多独特的优势：第一，适用范围广，抗病毒疗效高。对于不同基因型的丙型肝炎病毒、处于肝病不同阶段，甚至肝硬化晚期的 HCV 感染患者，恰当使用 DAA 药物都可以取得较好效果。临床实践已经证明，以 DAAs为基础的口服疗法可使 HCV 清除成功率达到 95％以上！甚至对于某些特殊类型的患者，如干扰素不能耐受或治疗失败的患者、已出现肝硬化的患者，对干扰素或利巴韦林存在禁忌的患者等，也能获得较高的丙肝病毒清除率。第二，药物副作用较小，免于注射、可以口服，疗程较短。干扰素联合利巴韦林疗程常需要 24 周到 48 周，且不良反应较多。例如干扰素需注射给药，使用后常常出现发热、乏力、食欲不振、外周血白细胞、血小板下降等不良反应，利巴韦林也易导致贫血。以上情况都可能导致患者治疗中断、延误病情。而基于 DAA 药物的治疗方案，可以避免使用干扰素及利巴韦林，有效克服了这些弊端。除给药方便、副反应少外，而且疗程短 ( 多需三个月，个别如肝硬化患者需半年 )，极大地方便了患者。 DAA 这么好，那么我国有没有呢？自 2011 年第一代 DAA 药物出现以来，DAA 发展十分迅猛，至今已有多种 DAA 在美国、欧盟以及部分亚太国家，以及我国的台湾、香港、澳门地区被批准上市。然而令人遗憾的是，我国大陆目前尚未批准 DAA 上市，还没有正当途径在境内获得 DAA 药物。[注：目前中国大陆已经陆续上市DAA药物] 而且，目前 DAA 治疗还存在很多问题。第一，药物价格高。例如以 12 周的标准疗程计算，一种称为索非布韦的药物在美国一个疗程的价格高达 84000 美元。对于我国这样的发展中国家，这种价格是绝大多数患者根本难以接受的。第二，存在耐药问题。国内目前有部分患者通过网上代购等途径购买印度版、孟加拉版等多个版本的 DAA，价格甚至只有原产药的 1/20 ～ 1/30，很多患者趋之若鹜。然而，并不是所有患者都知道，HCV 有多种基因型，而一些 DAA 治疗丙型肝炎的疗效是受病毒的基因型影响的。不恰当应用可能导致丙肝病毒耐药，使后续治疗更为困难。第三，合法性及伦理问题。严格来讲，通过网购等途径销售 DAAs 是违法的。然而，我国又的确存在众多诸如高某这样的肝病晚期、难以耐受干扰素和利巴韦林的患者，迫切需要 DAA治疗来延缓肝病的进一步进展。不让患者网购这些 DAA 药物，会耽误患者治疗，也不符合伦理要求。如何平衡临床需求、合法性、伦理这三者之间的关系，也成了摆在医务人员和患者面前的一个现实而又无奈的头痛问题。 所以，当我面对高某这样的问题时，不自觉间心情变得沉重，间或感到不安，甚至有点手足无措……“治病救人、违法、伦理”，这些词不断在脑中反复出现，该如何办呢？ 令人欣慰的是，丙肝治疗中的这种囧境已经引起了我国政府的高度重视，现在我们国家也有了自己的DAA药物，虽然价格贵一点儿，但是已经进了一大步，降价也指日可待!