呼吸内科

不吸收、吸收缓慢和复发性肺炎：感染性病原体和非感染性病原体S1 不消散或消散缓慢性肺炎一、定义 指肺部异常的X线表现持续存在，超过病灶预期吸收的时间。是一种临床综合征，虽然经过至少10天的抗生素治疗，但“与急性肺部感染的一些临床表现（如发热、咳嗽、不适和/或呼吸困难）同时出现的局灶性浸润性阴影在预期的时间内未消退”。二、宿主因素表1 社区获得性肺炎延迟吸收的危险因素 宿主因素 慢性阻塞性肺疾病 年龄〉50岁 免疫抑制 酗酒 肺炎的严重程度 伴随疾病 多叶受累 糖尿病 菌血症 CAP的消散率很大程度上决定于宿主因素（如年龄、合并症等），是死亡率的独立预示因子。四周X线病灶消散率在支原体大约为50%，有或无菌血症的肺炎球菌肺炎分别为41%和60%。只有1/3的军团菌肺炎病人的病灶在4周可以完全消散。影像学病灶延迟吸收和开始就有恶化通常是军团菌肺炎的特征。三、不同病原体肺炎的消散率1.肺炎链球菌 肺炎链球菌是CAP的主要致病菌，占肺炎的30-70%，也是CAP最常见的死亡原因。高龄、极度衰弱、免疫抑制治疗和有严重合并症等宿主因素可使预后恶化和影像学病灶延迟消散。菌血症或多叶肺炎可延迟病灶的消散，增加死亡率。年龄、酒精中毒和COPD是病灶延迟消散的独立因素。X线恶化常见于有菌血症的病人。2.军团菌 引起CAP的所有病原体，军团菌肺炎消散最慢，而且X线肺部病灶进展和恶化是军团菌肺炎的X线特征之一。尽管给予了恰当的治疗，但仍有29-100%的病人病情可以发生恶化。开始主要见片状肺泡浸润，病变继续发展，可出现实变征象，或扩散到邻近肺叶，并可累及对侧，病变可持续30天才吸收，多数胸片异常的高峰期发生在发病的2-7天。虽然病程的延长和恶化可能反应了有效治疗的延迟，但在临床治疗及时而有效时X线表现病变还可呈进展状态。 通常来说，只有1/3军团菌肺炎的病人在4周时胸部X线病灶完全吸收，几乎一半的病人胸部异常的改变持续时间超过12周。其吸收率变化很大。少数延迟至6个月。在免疫妥协病人，更容易发生军团菌肺炎的爆发、病程延长和有空洞的坏死性肺炎。3.肺炎支原体 肺炎支原体占CAP的1/3。肺炎支原体对青少年和青年影响不同，轻度肺炎病灶的吸收较快（使用或不使用特异性抗生素）。数项早期研究对肺炎支原体肺炎胸部Ｘ线病灶的吸收情况进行了评估，即使开始就使用了有效的抗生素仍有８－１７％病人胸部Ｘ线病灶发生恶化，有效抗生素治疗延迟病灶发生进展更为常见，可达４０％。虽然病灶吸收的时间不一，但６３－９８％的病人的病灶可在８周时完全吸收。在２项研究中，所有病人胸部Ｘ线在１２周和２０周恢复正常。 Ｘ线异常的情况与临床的病程有关。在一项研究中发现，纵隔淋巴结肿大或肺门周围致密阴影吸收慢，胸部Ｘ线间质浸润改变４周的完全吸收率为５８％，而肺泡浸润的完全吸收率只有２６％。对１００例血清学阳性的支原体肺炎病人进行回顾性分析中，根据临床表现将病人分类，具有肺炎典型症状（发热、咳嗽和Ｘ线显示肺实变）的病人抗生素治疗的效果好，病灶在５－１４天完全吸收。 多数支原体ＣＡＰ病人胸部Ｘ线病灶可迅速吸收，尤其是急性肺炎。不典型的病人可表现为病程长和胸部Ｘ线持续异常。镰状细胞病、无脾或免疫系统严重缺陷者有可能突然爆发或抗生素治疗无效。４．肺炎衣原体 衣原体ＣＡＰ的发病率有报道为２－８％。由于支原体血清学检测和培养不能常规进行，对肺炎衣原体感染的认识也较少。肺炎衣原体肺炎的胸部Ｘ线征象常显示肺亚段少量片状浸润，多叶受累的严重者少见。胸部Ｘ线超过６周者诊断为肺炎衣原体ＣＡＰ的可能性小。鹦鹉热衣原体肺炎（鹦鹉热）为鹦鹉热衣原体引起的急性传染性疾病，临床罕见，但有接触鸟类病史和肺部病灶不吸收的肺炎应该考虑由给病的可能。 诊断有耐于接触史或有关职业史，最近发展的血清学试验有一定的诊断价值。鹦鹉热支原体肺炎胸部X线吸收的速度较肺炎链球菌肺炎快，但较支原体肺炎慢。5.金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 在住院的CAP病人中，金黄色葡萄球菌CAP占2-10%。先前健康的成人极少发生金黄色葡萄球菌CAP，但可见于流感并发症或有特殊危险因素的病人（如年龄＞65岁、长期住护理院、静脉注射吸毒或有合并症者）。合并症可引起宿主局部防御功能缺陷（肺疾病或流感后）或全身防御功能缺陷（如糖尿病、慢性肾衰）。金黄色葡萄球菌肺炎的X线没有特异性，但形成坏死性肺炎、脓胸和空洞。肺膨出是儿童金黄色葡萄球菌肺炎的特征性改变。 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和耐药葡萄球菌均可引起CAP。长期使用抗生素、极度衰弱和长期居住在护理院的病人是发生MRSA感染的易感人群。住院时发生MRSA感染最常见危险因素是先前的12个月内居住过保健护理院。四、非感染性吸收缓慢或不吸收的肺炎1.肺肿瘤2.闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎 闭塞性细支管炎伴机化性肺炎(BOOP)的典型表现为持续干咳、呼吸困难和其他症状（如发热、不适和体重减轻），病程超过2周-6个月，胸部X线可表现为局灶性肺泡浸润，与CAP相似。BOOP可以是CAP的并发症，也可以源于炎症（如肺军团菌感染、支原体感染或病毒感染）、接触某些药物或自身免疫性疾病。因此，ＢＯＯＰ可能是宿主对气道损伤产生炎症反应的方式。 胸部Ｘ线表现多种多样，没有特异性。６０－８０％的病人出现一段、多段或肺叶的肺泡样浸润阴影，有时肺泡浸润可呈游走性、自行变大或缩小或对抗生素治疗似乎有效，从而与ＣＡＰ相混淆。２０－３０％病例表现为弥漫的网状结节样阴影，4-10%的病人的胸片正常或仅过度充气征。致密的肺泡浸润在急性期病人较常见，皮质激素治疗的效果很好，而弥漫性网状结节或间质性改变多见于慢性BOOP，治疗的有效率较低。3.过敏性肺炎（外源性变应性肺泡炎）（hypersensitivity pneumonia, HP） 是反复吸入有机抗原物或职业和环境中的病原体所引起的免疫介导的肺部疾病。急性HP是指在接触抗原后4-12小时内，出现发热、咳嗽、周围白细胞计数增高或肺部浸润阴影等临床特征。在此接触抗原后症状又出现。胸部X线的典型表现为双侧肺泡或间质浸润样改变。急性期的症状和影像学改变易与CAP相混淆。 在诸多的HP中，最典型的是农民肺。农民在发霉的干燥环境中，每分钟吸入75000霉菌孢子，其中大多数是嗜热放射菌，该菌是农民肺发病最常见、最重要的病因，发病率达8%。同样，饲养鸽子的人接触鸽子抗原后可发生饲鸽子者肺，发病率为6-15%。与急性HP不同的是，慢性HP类似肺间质纤维化，而不像CAP。是反复持续接触抗原引起。在数月或数年中逐渐出现咳嗽、呼吸困难、胸片示双下肺间质性浸润，限制性通气功能障碍和低氧血症。亚急性或慢性期改变的X线以线样阴影或小结节状阴影和囊样改变为主。可发生肺气肿、肺心病或致致命性呼吸功能不全。 急性HP，BAL细胞数增多，增多的大多数是淋巴细胞，可达40%以上，在淋巴细胞中主要是CD8+细胞。 诊断的可能标准: 1)有对环境或职业过敏原接触史；2）血清学检查出沉淀抗体；3）BAL中淋巴细胞增高；4）脱离过敏原后症状消失。4.药源性肺炎 许多药物和违禁药物可引起肺部浸润性改变，可以有或无临床症状，易与CAP混淆。临床、BAL和组织学已证实了可以引起急性HP的几种药物（如氨甲蝶呤、呋喃妥因、金制剂、水杨酸偶氮磺胺吡啶等）。诱发因素取消后有利于该病的恢复。重症或进行性病例可采用皮质类固醇治疗。 已知可以引起中毒性肺炎的药物fludarubine、白消安、博来霉素和胺碘酮。化疗药物引起的呼吸系统症状很难与CAP混淆。慢性胺碘酮性肺炎易与感染性肺炎相鉴别，但急性胺碘酮性肺炎的局限性肺泡浸润、发热和严重的呼吸困难易与CAP混淆。5.慢性嗜酸细胞肺炎6.急性嗜酸细胞性肺炎7.肺血管炎 全身性坏死性血管炎综合征（systemic necrotizingvasculitis, SNV）的影像学改变千变万化，临床上常有发热，易与CAP相混淆。少数SNV，特别是Wegenar肉芽肿（Wegenar’s granulomatosis,WG）、变应性肉芽肿血管炎（Churg-Strauss syndrome,CSS） 和显微镜下多血管炎（microscopic polyangitis, MPA）,易累及肺脏。 肺血管炎常伴有循环中抗中性粒细胞胞质自身抗体，这种抗体被称为抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）。ANCA对不同抗原的亲和力有助于不同种类SNV的鉴别。间接免疫荧光可产生两种荧光形态: 胞浆型ANCA(c-ANCA)和核周型ANCA（p-ANCA），c-ANCA的靶抗原主要为特异性蛋白酶-3（ＰＲ３），与肉芽肿性血管炎（特别是ＷＧ）有高度特异性关系，少数ＭＰＡ或ＣＳＳ的病人也呈阳性。ｐ－ＡＮＣＡ的主要抗原为髓过氧化物酶，它没有特异性，可见于许多非血管炎性疾病、胶原性血管炎和炎性肠病。（１）Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽肿 大约７０－８５％的ＷＧ病人可累及肺部，少数病人仅有肺部浸润阴影而无症状。典型的出现上呼吸道症状，Ｘ线往往表现单发或多发的结节影（可见空洞），有时有全身症状和肺部浸润性改变，这种情况下，易误诊为CAP。其他的表现有胸腔积液、块阴影、气管或支气管狭窄、肺不张贺肺泡出血（肺毛细血管炎所指）。 典型的WG表现为肾、上呼吸道和下呼吸道三联征，局限性WG可仅表现累及1-2个部位。上呼吸道可表现为慢性鼻炎、中耳炎或鼻出血等症状，是一个良性过程，但可以引起听力丧失、鞍鼻畸形或气管狭窄。肾脏受损的病人可以出现蛋白尿和镜下血尿，发生明显肾功能不全者少见（<20%），2/3以上的病人可发生肾小球肾炎，其中30%的病人需要透析治疗。常见的多脏器受累有非坏死性关节炎（60%）、皮肤损害（40-50%）、眼部损害（20-50%）、中枢神经系统和周围神经系统症状（10-34%）、心脏受累（10-15%）或胃肠道症状（5%）。1/3的病人有发热、不适或体重减轻。 c-ANCA-PR3对WG有高度特异性（90%）和敏感性（60-92%），其滴度高低与疾病活动度有关，但也并非完全如此。实际上，即使病人的临床症状完全消失，仍有40%的病人c-ANCA的滴度仍持续升高。ESR和CRP虽然没有特异性，但可用于疾病活动期的评估和追踪。 WG小血管性血管炎病理组织学改变包括：小动脉炎、小静脉炎和毛细血管炎；肉芽肿性炎症；广泛坏死。其可导致血管腔狭窄或阻塞。虽然WG易侵犯上呼吸道，但上呼吸道活检诊断的阳性率<20%，经气管活检阳性率更低（<10%）。病灶局限的病人可行开胸肺活检，诊断阳性率>90%。肾组织活检主要为肾小球肾炎，肾小动脉肉芽肿或血管炎改变少见10%。（２）Churg-Strauss综合征（变应性肉芽肿血管炎） ＣＳＳ典型三联征：重度哮喘；肺和肺外器官有中小动脉及静脉炎及坏死性肉芽肿；周围血或组织中嗜酸粒细胞增高。３０－７０％的病人出现局限性肺泡浸润，可与ＣＡＰ混淆。肺外器官受累、血管嗜酸粒细胞增高和ＥＳＲ增快应怀疑有ＣＳＳ可能。 全部患者均有过敏症或哮喘，７０％的病人有鼻窦炎或过敏性鼻炎史，且发生于系统性疾病发生前数月至数年。随着血管炎加重，哮喘也加重，９０％的病人可有肺部受累，主要表现为咳嗽、发热、体重下降及疲乏。也可皮肤受累（６５％）、周围或中枢神经（４０－５０％）、心脏（３０－５０％）、肾５０％和腹腔器官（２０－４０％）。急性期和缓解期血嗜酸粒细胞和ＥＳＲ升高，多数病人循环中ＡＮＣＡ（ｃ－ＡＮＣＡ和ｐ－ＡＮＣＡ）阳性。 ＣＳＳ的病理组织学特征为小血管坏死性血管炎和肉芽肿，血管外组织可有嗜酸粒细胞和栅栏样组织细胞。本病有多量的嗜酸细胞浸润和肉芽肿，有别于其它的血管炎。治疗常用环磷酰胺和皮质类固醇。（３）显微镜下多血管炎 MPA（以前称为显微镜下多血管炎或多血管炎重叠综合征）表现为肾小球肾炎〉90%、肺毛细血管炎30-50%和循环中c-ANCA或p-ANCA。其他表现有白细胞分裂型脉管炎、口腔溃疡和周围神经病变。这些特征在典型的结节性多动脉炎罕见。MPA累及小血管或微血管（毛细血管、小动脉和小静脉）,大血管受累不常见。虽然临床和组织学改变与WG和CSS相似，但没有肉芽肿。（４）肺泡出血综合征 肺泡出血综合征(diffuse alveolar hemorrhage,DAH)可由不同的免疫性和非免疫性疾病引起。在DAH综合征中，40-55%并发于SNV，尤其是WG和MAP。在免疫性DAG综合征中，18-32%是Goodpasture综合征，即已知的抗肾小球基底膜抗体病。其鉴别诊断见表2。临床表现为起病急剧、进行性呼吸困难和低氧性呼吸衰竭，咯血和缺铁性贫血常见，但并非普遍性的特性。胸片显示局灶性或弥漫性肺泡浸润，常提示弥漫性毛细血管炎和肺泡出血。自身免疫性DAH常伴发急性进行性肾小球肾炎（rapidlyprogressive glomerulonephritis, RPGN），因此被称为肺-肾出血综合征，但也可单独累及肾脏或肺脏。DAH不是肺泡浸润的常见原因，但可威胁到病人的生命安全，及时的诊断和治疗至关重要。表2 肺泡出血相关疾病 免疫性疾病 系统性红斑狼疮 Goodpasture综合征（抗肾小球基底膜抗体病） 全身坏死性血管炎 Wegener肉芽肿 Churg-Strauss综合征 显微镜下血管炎 骨髓移植术 免疫缺陷状态 Kaposi肉瘤 外源性或药物性特发性肺含铁血黄色沉着症 非免疫性疾病 巨大肺栓塞 肺静脉闭塞 气管内恶性肿瘤 溃疡性气管支气管炎 出血性肺炎 支气管扩张 充血性心力衰竭 尿毒症 血小板减少症 凝血病 DHA的鉴别诊断非常广泛，因此需要进行全面的检查。首先需要进行纤维支气管镜的检查，以便确定出血的部位和范围，支气管镜可以达到病变的部位，排除感染性因素。其次是血清学检查，包括抗核抗体、ANCA和抗肾小球基底膜抗体，以及尿液分析和肾功能。如果不进行抗-GBM抗体或ANCA的检查，则需要行器官的活检。、 出现肾功能不全、尿沉渣镜下血尿或红细胞管形可能是RPGN，应及早进行经皮肾活检。其组织病理学非特异性的，但免疫荧光染色有助于肺-肾出血综合征的鉴别。危重病人或不能进行经皮肾活检的病人，可经验性地应用甲泼尼松冲击治疗（等待血清学检查报告）或进行其他相关部位的活检。 对于ＤＡＨ的诊断，是否采用开胸或胸腔镜等外科方法进行肺活检尚有争议。肺活检标本可显示肺泡出血和毛细血管炎，这些表现缺乏特异性，不能将引起毛细血管炎的诸多病因加以鉴别（如ＳＮＶ、ＳＬＥ、抗ＧＢＭ病、特发性或免疫复合物介导的ＲＰＧＮ）。如果有肉芽肿、坏死或嗜酸粒细胞增多又助于ＷＧ或ＣＳＳ的诊断。严重的ＤＡＨ的危重病人禁止行外科肺活检术，可改用纤维支气管镜ＢＡＬ。适当的临床表现，结合气道内肉芽可见的血液、血迹或血性ＢＡＬ灌洗液和含铁血黄色细胞高度提示ＤＡＨ的诊断。威胁生命安全的ＤＡＨ，可用大剂量甲泼尼龙冲击治疗。ＳＮＶ性ＤＡＨ口服皮质类固醇和环磷酰胺是唯一的治疗方法。抗ＧＢＭ病采用环磷酰胺、皮质类固醇和血浆置换联合的治疗方法。Ｓ２ 复发性肺炎一、定义和背景 复发性肺炎是指２次或２次以上的肺部感染，其间隙期胸部Ｘ线浸润影完全消退或无症状间隔时间至少为１个月。部分作者认为复发的间隔时间应为１年，且肺炎的发生在病理生理学上有一定的关系。复发性肺炎很显然是肺部发生了再次感染，两次感染之间病人有一短暂的恢复期，很快由同一种病原体再次引起感染。 复发性肺炎较为常见，１５岁以上复发性肺炎的发生率为７．６％，１５岁以下为１４．５％。在一项经典的研究中，在过去的１１年里有４２９例病人因２次或两次以上的急性肺炎住院，其中发生过２次肺炎者３０６例，发生过３次或３次以上肺炎者１２３例，复发的间隔时间为４周－１２年，多数发生在第一次肺炎后的２－４年。如果发病的间隔期定为１年，那么复发性肺炎的发病率则较低。二、复发性肺炎的病因１．宿主因素 健康人很少发生，ＣＯＰＤ、支气管扩张症、慢性酒精中毒、充血性心力衰竭和糖尿病、ＨＩＶ感染、恶性血液病、皮质类固醇或免疫抑制剂或细胞毒药物治疗、脾切除、多发性骨髓瘤、慢性肉芽肿等等是复发性肺炎的病因。２．呼吸道因素 单叶的往往提示为孤立的结构异常，可以是气管内病变也可是气道外受压，儿童最常见气道内异物。气道内肿瘤、腺瘤和错构瘤造成气道内局限性阻塞。支气管肺癌的外压性改变和中叶综合征常见。继发于结核或真菌感染的纵隔和肺门肿大的淋巴结可压迫中间支气管，发生中叶复发性肺炎。其它原因有ＣＯＰＤ、α－抗胰蛋白酶缺乏性肺气肿和支气管扩张。复发性肺炎的其他呼吸系统病因有支气管肺隔离症和支气管囊肿。左下肺后基底段复发性肺炎常提示肺隔离症。 免疫性或特发性肺综合征常被误诊为复发性肺炎，如ＢＯＯＰ、肺泡蛋白沉者症、过敏性肺炎、ＣＥＰ。 过敏性支气管肺曲菌病和放射性肺炎易与复发性肺炎混淆。 急性放射性肺炎常发生于放射治疗后3-8周，临床表现有发热和浸润影，浸润阴影通常发生在放疗照射的部位，但并非完全如此。3.非肺源性因素 最常见慢性酒精中毒。还有充血性心力衰竭、防间隔缺损、糖尿病、慢性肾功能不全、胸廓畸形。三、诊断 首先确定复发性肺炎的解剖部位，反复在同一部位的肺炎，常提示呼吸系统有结构异常（如支气管内病变、气管外压和阻塞性病变、支气管肺隔离症或支气管囊肿）。胸部CT和气管镜检查有助于前者的诊断。支气管肺隔离症通常需要行主动脉造影，以便确定滋养血管的起源，胸主动脉还是腹主动脉，为手术治疗提供依据。多部位的复发性肺炎可能是误吸或全省性疾病所致。考虑是误吸可能的病人应及早行食道吞钡，了解食道的功能和解剖完整性。有支气管扩张者应进行汗腺试验、血清免疫球蛋白测定或鼻粘膜活检。有哮喘史或发现哮喘者表明有ABPA或CEP。还有HIV等。

慢阻肺是一种渐进性疾病，在疾病晚期，即使患者静坐时，也会出现呼吸极其困难的症状。慢阻肺经常未被诊断，若治疗不当可能威胁生命。慢阻肺急性加重是指病情发作，患者呼吸较平常恶化。根据急性发作的原因和严重程度，可能导致患者产生危及生命的并发症。慢阻肺急性加重的原因在大多数情况下，慢阻肺急性加重与肺内或体内感染相关。感染通常是由病毒引起，但也可由细菌或其他病原体引起。感染引起肺内炎症，导致气道狭窄。气道肿胀和产生的粘液堵气道。急性加重也可由来自于环境中刺激性物质（如严重空气污染）引发。其他原因包括：天气变化活动过量睡眠不足或跑步在一些情况下原因未知症状和体征急性加重可快速出现，有时几乎无警示。胸片和血液检测等典型检测通常无法检测急性加重的严重程度，所以理解早期体征时非常重要的。对于慢阻肺患者而言，了解典型症状的轻微变化也是相当重要的。慢阻肺患者自己可以预防急性加重。通过了解症状和体征，可以有助于立即限制并发症的暴发。急性加重的症状和体征与患者日常病情的改变相关。包括：喘息加剧持续咳嗽气促加剧，呼吸比平时更潜或更快粘液分泌增加粘液颜色变化，可能是黄色、绿色、棕褐色或带血发热意识改变或嗜睡脚或脚踝肿胀治疗和预防急性加重可以是严重和危及生命的。出现首个症状时，患者应快速寻求医疗房主。根据病情的严重程度和病因，患者通常需住院治疗。一些急性加重可在家治疗，主要依据患者的整体健康状况。治疗包括氧疗糖皮质激素针对肺部细菌感染的抗菌素治疗流感的抗病毒药物支气管扩张剂呼吸兴奋剂呼吸或呼吸机支持慢阻急性加重的频率因人而异，并且很多疾病可诱发慢阻肺急性加重。PLOS One 2014年的一份报告指出，既往有急性加重史、肺功能较差的、频繁咳嗽的高龄女性患者在下一年内有≥1次的急性加重可能。慢阻肺急性加重复发的患者肺功能下降更快，死亡风险增加。病情轻度暴发的患者可在家用药。慢阻肺急性加重需立即治疗，因为患者需要一段时间才能康复。呼吸道感染引起的急性加重可导致粘液分泌增加，产生炎症，肺功能丧失。罹患病毒性疾病的患者继发细菌感染的风险增加。病毒性肺部感染一旦发作，除抗流感治疗外，没有药物可以缓解。并非所有的慢阻肺急性加重都可以预防，尤其是慢阻肺晚期患者。但是，患者可以尽力限制其复发，并降低严重性。戒烟是任何肺病患者最重要的事情，这可以改善疾病情况和患者生活质量。其他有助于预防急性加重的做法包括：定期就医并维持用药接种疫苗。流感病毒对慢阻肺患者而言是非常危险的，其可以引起威胁生命的急性加重和并发症。肺炎疫苗和百日咳疫苗也建议接种，从而预防这些感染经常用肥皂和水洗手，以尽量减少病毒，细菌和其他细菌的传播充分休息。慢阻肺患者睡眠或休息不足更可能发生急性加重锻炼，尤其是肺康复锻炼，并且合理饮食。超重或体重不足增加慢阻肺患者疾病风险避免污染物和刺激物在流感和寒冷季节远离拥挤的地方患者应了解疾病风险，在家中制定家庭管理计划疾病严重程度增加的体征包括呼吸恶化，下肢液体积聚，胸痛，家庭用药症状无改善，意识改变。出现以上任何一项症状时，需立即就医。

第三代EGFR-TKIs的研究进展2015-04-15王健郑大二附院肺癌新进展福建医科大学附属第一医院胸外科林敏2004年，两篇有关表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者从小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗中获益的文章分别发表Science和N Engl J Med杂志上[1、2]，开创了非小细胞肺癌靶向治疗的时代。目前第一代EGFR-TKIs已在临床中广泛应用，EGFR突变的NSCLC患者对EGFR-TKIs的总体反应率（ORR）大概为60%，中位无进展生存期（PFS）通常在9-13个月。研究显示，第一代或第二代EGFR-TKIs治疗后的大部分患者（>50%）会出现EGFR T790M突变而导致获得性耐药。靶向EGFR T790M耐药突变的第三代EGFR-TKIs已进入临床研究，目前虽尚未被美国FDA获批，但已取得了一些可喜成果，现整理如下。1、AZD9291AZD9291是一种不可逆的EGFR-TKI药物，可以特异性地与EGFR T790M突变受体结合并能同时阻断常见的敏感突变（19外显子和21外显子突变）以及新的T790M突变[3-5]。AZD9291对野生型受体没有明显的抑制作用，因此较第一代或第二代EGFR-TKIs更具针对突变的特异性。AZD9291的Ⅰ期临床试验（AURA研究）结果显示，EGFR T790M突变患者对AZD9291治疗的总体反应率（ORR）为61%，疾病控制率DCR（CR+PR+SD）为95%，中位PFS 为9.6个月[6]。由于AZD9291对野生型受体影响小，因此与第一代或第二代EGFR-TKIs相比其药物毒性也很小，患者耐受性好。应用推荐剂量80mg/d的患者皮疹的发生率为32%，腹泻发生率也较低。而且大部分的皮疹和腹泻也都只有2级，3级和4级毒性很少见[6]。目前正在进行的AURA3研究是一项AZD9291的Ⅲ期随机对照临床试验。试验设计为AZD9291与含铂两药化疗对比，二线治疗一线EGFR-TKIs治疗后进展的EGFR T790M突变的化疗初治的晚期NSCLC患者，主要研究终点是PFS。研究要求所有一线EGFR-TKIs治疗后进展的入组患者必须重新活检，评价EGFR T790M突变状态。本研究结果将会明确AZD9291与目前的标准化疗相比，疗效如何[7]。另一项AZD9291的Ⅲ期随机对照研究（FLAURA研究），对比AZD9291与厄罗替尼或吉非替尼一线治疗初治的含EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者（包括EGFR T790M突变和非突变），结果将评价第三代EGFR-TKIs是否能较第一代EGFR-TKIs更好地改善患者生存，包括延长PFS和OS[8]。2、CO-1686CO-1686是另外一种第三代EGFR-TKI，也称rociletinib。它也是一种不可逆的高选择EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断敏感突变及EGFRT790M突变。在临床前研究中，CO-1686已显示出潜在的治疗活性[9]。Ⅰ期和扩展的Ⅱ期临床研究显示，每日服药两次，每次500mg至1000mg的剂量范围均有临床活性。2014年ASCO报道了CO-1686对EGFRT790M突变患者的初步研究结果，接受CO-1686治疗的患者ORR为58%。尽管更多的研究数据尚未公布，但预计中位PFS将大于12个月[10]。且研究显示，患者对CO-1686有良好耐受，皮疹的发生率只有4%，而且均为1级，腹泻发生率也不高。最常见的不良反应是高血糖症和糖耐量异常，发生率为52%，其中3级发生率为22%，但可以口服二甲双胍药物控制[10]。目前还有几项正在进行的CO-1686的临床研究：1. TIGER 1研究：是一项Ⅱ期的随机对照研究，CO-1686对比厄罗替尼一线治疗初治EGFR敏感突变患者[11]。2.TIGER 2研究： 是一项Ⅱ期单臂试验，CO-1686作为二线治疗一线EGFR-TKIs治疗后进展的EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者[12]。3.TIGER 3研究:是一项Ⅲ期随机对照研究。CO-1686对比单药化疗治疗一种以上EGFR-TKI治疗和含铂两药化疗后进展的EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者[13]。3、其它其它正在研究的第三代EGFR-TKIs还有：HM61713 , EGFR 816, ASP8273。结语目前，化疗仍是第一代或第二代EGFR-TKIs治疗后出现获得性耐药患者的标准治疗，但是研究已显示，第三代EGFR-TKIs二线治疗EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者有很好的临床疗效和良好的耐受性。第三代EGFR-TKIs正在开启非小细胞肺癌治疗的新篇章，使克服耐药、延长EGFR突变患者的生存成为可能并指日可待。参考文献：1.Paez JG, J渀渀攀 PA, Lee JC, etal. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response togefitinib therapy. Science. 2004;304:1497-1500. Abstract2.Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al.Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlyingresponsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med.2004;350:2129-2139. Abstract3.Cross DA,Ashton SE, Ghiorghiu S, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomesT790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov.2014;4:1046-1061. Abstract4.Steuer CE, Khuri FR, Ramalingam SS. Thenext generation of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitorsin the treatment of lung cancer. Cancer. 2014 Dec 17. [Epub ahead of print]5.Ramalingham S, Ohe Y, Nagami M, et al.Preclinical and clinical evaluation of AZD9291, a mutation-specific inhibitorin treatment-na瘀攀 EGFR-mutated NSCLC. Presented at: EuropeanSociety of Medical Oncology (ESMO) Annual Congress; September 26-30, 2014;Madrid, Spain. Abstract 454P.6.Yang JC, KimD, Planchard D, et al. Updated safety and efficacy from a phase I study ofAZD9291 in patients (pts) with EGFR-TKI-resistant non-small cell lung cancer(NSCLC). Presented at: European Society of Medical Oncology (ESMO) AnnualCongress; September 26-30, 2014; Madrid, Spain. Abstract 449PD.7.ClinicalTrials.gov.AZD9291 Versus Platinum-Based Doublet-Chemotherapy in Locally Advanced orMetastatic Non-Small Cell Lung Cancer (AURA3). 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