泰兴市人民医院

抗血栓药物，是预防及治疗血栓性疾病的重要药物。随着抗血栓药物的广泛应用，抗血栓药物相关出血的发生率逐年增高。抗凝药物、抗血小板聚集药物及溶栓药物，均可引起皮下出血、消化道出血甚至颅内出血，造成致死或致残的不良结局。近日，我国最新发布《中国抗血栓药物相关出血诊疗规范专家共识》，包括 抗血栓药物监测、出血评估、出血逆转治疗及重启抗血栓治疗 4个部分，共14条规范(图1)，以下为重点内容摘要。抗血栓药物治疗的监测PART01规范1临床医师应熟练掌握抗血栓药物的药理学特征。抗凝药物可通过抑制凝血因子的活性影响凝血瀑布的形成，从而发挥抗凝作用。按照作用机制不同，抗凝药物可分为4大类：维生素K拮抗剂、间接凝血酶抑制剂、直接凝血酶抑制剂及Xa因子抑制剂。抗血小板聚集药物可通过多种机制抑制血小板聚集，主要包括环氧化酶抑制剂、二磷酸腺苷受体拮抗剂及血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等。溶栓药物包括链激酶、尿激酶及重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinanttissueplasminogenactivator，r-tPA)。因降纤药物对抗血栓治疗缺乏有力的循证依据，故本文不作推荐。规范2临床医师应熟练掌握抗血栓药物的监测方法。抗血栓药物是否起效、维持剂量是否安全，需要进行实验室监测。所有抗血栓药物相关出血的患者均需检测血常规并筛查凝血功能。常规凝血功能筛查至少包括：凝血酶原时间(prothrombintime，PT)、部分活化凝血酶原时间(activatedpartialthromboplastintime，APTT)、凝血酶时间(thrombintime，TT)及血浆纤维蛋白原。因为不同类型抗血栓药物的作用机制不同，因此药物起效后对凝血功能指标造成的影响也有所不同，医师可根据指标的变化判断药物是否起效或过量(表2)。 如需调整抗血栓药物的剂量，则需选择标准化及稳定性较高的凝血功能指标作为依据(表3)。抗血栓药物相关出血的评估PART02规范3临床医师应尽快明确抗血栓药物相关出血患者的现病史、既往史及用药史。针对抗血栓药物相关出血，采集患者病史应重点关注以下几点：(1)现病史，本次出血的详细病史，特别是多种机制导致的出血；(2)既往史，主要了解患者既往的血栓性疾病或出血性疾病史、药物过敏史，判断与药物代谢有关的器官功能状态；(3)用药史,包括患者既往或正在使用的抗血栓药物的种类及用法用量，特别是最近1次的抗血栓药物使用时间及剂量；近期是否调整抗血栓药物的种类及剂量；是否服用与抗血栓药物发生相互作用的药物；近期针对抗血栓药物的监测结果。规范4临床医师应准确评估抗血栓药物相关出血的严重程度。依据2011年出血学术研究会(BARC)制定的出血分类标准，抗血栓药物相关出血患者的预后与出血部位及出血量密切相关，其中0~2型为轻度出血，3~4型为严重出血，5型为致死性出血(表4)。准确判断出血的严重程度有助于制定针对抗血栓药物相关出血的治疗方案。例如，对最后1次服用直接Ⅹa抑制剂超过2个半衰期的创伤性蛛网膜下腔出血患者，如出血量很少且神经系统检查正常，可不需要进行逆转；对卒中量表评分>22分的颅内大出血事件，现有证据显示逆转治疗未使患者获益。如胸腔、气道、心包、腹腔、腹膜后及关节等关键部位的出血可能导致严重残疾，需要进行外科手术止血；胃肠道出血不属于关键部位出血，但可导致血流动力学不稳定，可根据出血情况于24h内行内镜检查以探明出血原因，必要时可行内镜下止血或介入治疗。规范5对抗血栓药物导致的非严重出血，在血栓形成高风险时可进行局部止血。针对血栓高风险且非严重出血的患者，不建议进行常规逆转。非严重出血患者是否继续维持抗血栓治疗，应取决于患者的血栓风险、个人病史、出血程度及抗凝治疗方案；如抗血栓治疗属于关键治疗无法停止，可采取局部止血措施，如使用止血带、止血敷料包扎、填塞等，并密切观察后续出血情况再决定是否停止抗血栓治疗及进行逆转治疗。规范6对抗血栓药物导致的严重出血，应立即停用抗血栓药物，并尽快止血及维持血流动力学稳定。发生严重出血时，应立即停止使用抗血栓药物。对于关键部位的出血，应尽早进行确切的止血治疗，如加压止血、介入止血、内镜止血等。对于持续出血和(或)血流动力学不稳定的患者，应积极进行抗休克治疗。在进行容量复苏的同时，需避免血液稀释、低体温、酸中毒等继发因素加重凝血功能障碍。进行适当的输血替代治疗可提高严重出血患者的生存率，并降低再次出血的风险。抗血栓药物相关出血的逆转PART03规范7推荐应用凝血酶原复合物联合维生素K逆转华法林过量所致出血。华法林相关出血可能持续至发病后72h，因此一旦发生出血，须立即逆转华法林的作用。能够逆转维生素K拮抗剂抗凝作用的常用药物主要有3种：维生素K、凝血酶原复合物(prothrombincomplex，PCC)及新鲜冷冻血浆(freshfrozenplasma，FFP)，情况危急时可使用重组因子Ⅶa，但不推荐其作为急诊逆转抗凝的常规方法。一般维生素K静脉给药后6h，或口服给药后12h，INR可恢复正常。对于需紧急逆转的出血，则优先选择PCC。无PCC时，可选择FFP。规范8推荐优先使用鱼精蛋白中和肝素类药物。如需快速逆转肝素，应立即停止肝素并开始使用硫酸鱼精蛋白。鱼精蛋白的给药剂量应基于肝素使用时间计算(表7)。对于鱼精蛋白无特殊监测手段，但临床可通过观察患者出血情况及APTT的变化情况评价鱼精蛋白的逆转效果。规范9推荐使用特异性拮抗药物或血液透析治疗直接凝血酶抑制剂所致出血。直接凝血酶抑制剂主要包括口服用药达比加群、静脉用药阿加曲班及比伐卢定。针对达比加群导致的出血，推荐如下处理流程：(1)停用达比加群；(2)评估最后1次给药时间、剂量及肾功能，若发病前距离最后1次给药超过了3~5个半衰期，则不推荐使用逆转药物；(3)推荐优先选择特异性拮抗剂进行逆转，即给予依达赛珠单抗5g静脉注射；如果没有特异性拮抗剂，且服药时间在2h以内，可考虑给予活性炭，标准的成人初始剂量为50~100g，然后每1、2或4h使用1次，每次12.5g/h；(4)对于清除缓慢或清除不完全等特殊情况(如肾功能障碍或肾衰竭)，可行血液透析。针对其他种类的直接凝血酶抑制剂如比伐卢定、阿加曲班等所致出血，还可尝试PCC、活化凝血酶原复合物(aPCCs)及醋酸去氨加压素(DDAVP)等进行逆转，aPCCs使用剂量为25~50U/kg静脉注射，DDAVP的使用剂量为0.3μg/kg静脉注射。直接凝血酶抑制剂相关出血不推荐用rFⅦa或FFP治疗。规范10推荐使用特异性拮抗药物或凝血酶原复合物逆转Xa因子抑制剂所致出血。直接Xa因子抑制剂主要包括利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班。对于直接Xa因子抑制剂过量导致的出血，推荐按照以下流程处理：(1)应首先停止用药。(2)评估最后1次给药时间、剂量及肾功能。如果在口服直接Xa因子抑制剂2h内，可考虑口服活性炭，标准成人初始剂量为50~100g，然后每1、2或4小时使用1次，每次12.5g/h。(3)使用四因子PCC25~50U/kg静脉注射，如果四因子PCC不可用或患者对肝素过敏和(或)在过去12个月有肝素相关血小板减少症，可使用三因子PCC静脉注射(50U/kg)。(4)使用rhFⅦa静脉注射，剂量为20~120μg/kg。(5)对阿哌沙班及利伐沙班导致的危及生命的出血，可使用直接Xa因子特异性抑制剂Andexanetalfa。规范11推荐使用纤维蛋白原替代治疗及抗纤溶药物逆转溶栓药物所致出血。溶栓药物能够降低血浆纤维蛋白原水平，一旦使用过量可能导致出血。溶栓后出血转化一般发生在溶栓后36h内。因此，溶栓治疗后至少48h内应密切观察病情变化。实验室监测指标推荐血浆纤维蛋白原、纤维蛋白(原)降解产物(fibrin/fibrinogendegradationproducts，FDP)及D-二聚体等。对于溶栓药物导致的出血，推荐以下处理流程：(1)立即停止使用溶栓药物。(2)首选输注冷沉淀(5~10U/次)或纤维蛋白制剂(2~4g/次)。1U冷沉淀由200ml血浆制备，含纤维蛋白原0.1~0.25g、因子Ⅷ80~100U、因子ⅩⅢ、血管性血友病因子及纤连蛋白等。(3)可使用氨甲环酸、氨基己酸等抗纤维蛋白溶解药。氨甲环酸体外活性大约是氨基己酸的10倍，半衰期为120min，可口服或静脉注射/滴注，静脉滴注一般成人1次0.25~0.5g，或10~15mg/kg静脉注射持续20min；或氨基己酸5g静脉注射，有泌尿道出血的患者禁用。(4)若存在因子ⅩⅢ缺乏，则治疗剂量约为0.1U/kg。规范12推荐在血小板功能监测的指导下对抗血小板聚集药物相关出血进行逆转治疗。按照药物作用可将抗血小板聚集药物分为可逆性及不可逆性两类。可逆性抗血小板聚集药物经过3~5个半衰期，血小板功能即可恢复正常。不可逆性抗血小板聚集药物除抑制循环中的血小板功能外，对巨核细胞及新生血小板的功能也会产生影响。临床目前没有特定的“逆转”药物能真正抵消抗血小板聚集药物的效果。对于抗血小板聚集药物导致的严重出血，推荐以下处理流程：(1)尽可能行血小板功能监测以明确抗血小板聚集药物效能[TEG血小板图法、LTA法、血小板功能测定(PFA)等]；明确血小板功能异常后，可进行血小板输注以逆转出血。(2)去氨加压素已被证明可用于正在服用阿司匹林或氯吡格雷的出血患者，能改善患者的血小板功能，使用剂量为0.3μg/kg，用生理盐水稀释到50~100ml，在15~30min内静脉滴注，视病情间隔6~12h重复给药1~2次。(3)rFⅦa能在血小板表面促进凝血酶生成，可用于严重缺乏GPⅡb/Ⅲa的血小板无力症(Glanzmann病)患者，推荐使用剂量为90μg/kg，可间隔3h重复给药，2~3次可达止血效果。规范13对需要手术治疗的抗血栓药物相关出血，应尽快进行逆转治疗。对于抗血栓药物导致的大出血，或者正在接受抗血栓治疗的患者发生大出血，如需进行手术止血，应尽快逆转抗血栓药物的作用，以减少手术中出血，提高止血成功率。不同抗血栓药物导致的血凝学异常对手术的影响也不同。研究显示，正在接受阿司匹林治疗的患者发生严重创伤甚至脑外伤时，病死率不会增高，但输血量明显增加，而正在接受氯吡格雷治疗的患者如发生严重创伤，其病死率会明显增高。因此，接受过抗血小板聚集药物治疗的患者如发生需要手术治疗的出血，应立即输注血小板。对于正在接受口服抗凝治疗并发生脑出血的患者，华法林与DOAC均是导致脑出血量增加的重要因素，需要立即进行逆转治疗。华法林可导致出血患者的死亡风险提高至少3倍，而DOAC对脑出血患者的病死率未见明显影响，但会导致手术治疗需求的增加。抗血栓药物治疗的重启PART04规范14应在控制出血后全面评估患者形成血栓和(或)再次出血的风险，确定重启抗血栓治疗的最佳时机。出血及缺血事件风险因素的重叠为临床抗血栓治疗带来了较大的出血风险。多数情况下，出血事件纠正后重启抗血栓治疗可带来临床获益。重启抗血栓药物治疗之前，临床医师应全面评估患者重启抗血栓治疗的临床净获益(表8)，并与患者积极沟通，共同决定重启抗血栓治疗的时机。对于消化道大出血已被控制且无抗凝禁忌证者，通常在7~14d重启抗凝，年龄>75岁患者首选DOAC。颅内出血已被控制且无抗凝禁忌证者，通常在4~8周重启抗凝，启动抗凝前应再次行CT/MRI检查。机械性心脏瓣膜患者因心源性栓塞风险高，建议尽早重启抗凝治疗。针对尚无循证证据的出血情况，可在全面评估患者病情后，经多学科会诊共同决定重启抗凝治疗的时机。数智整理自：中国医药教育协会血栓与止血危重病专业委员会.中国抗血栓药物相关出血诊疗规范专家共识.解放军医学杂志.2022,47(12):1169-1179.

常用的抗焦虑药物有苯二氮䓬类药物和5-HT1A受体部分激动剂。常用的抗抑郁药物包括选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、去甲肾上腺素及特异性5-HT能抗抑郁剂（NaSSAs）、三环类和杂环类药物（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、可逆性单胺氧化酶A抑制剂（RIMAs）。此外还有抗焦虑和抗抑郁的复合制剂，如氟哌噻吨美利曲辛。一、5-HT再摄取抑制剂5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）为一线用药，主要有氟西汀（Fluoxetine）、帕罗西汀（Paroxetine）、舍曲林（Sertraline）、氟伏沙明（Flovoxamine）、西酞普兰（Citalopram）、艾司西酞普兰（Escitalopram）。5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）的适应证包括抑郁障碍、广泛性焦虑症、惊恐障碍、社交焦虑障碍、强迫障碍、创伤性应激障碍。禁忌证包括对药物过敏者、严重肝肾病及孕妇慎用；禁与MAOIs、氯米帕明、色氨酸联用。5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）常见的不良反应包括以下几种。胃肠道不良反应常见恶心、呕吐、厌食、腹泻、便秘；神经系统不良反应常见头疼、头晕、焦虑、紧张、失眠、乏力、困倦、口干、多汗、震颤、痉挛发作、兴奋、转躁；过敏反应以皮疹多见。性功能障碍常见阳痿、射精延缓、性感缺失；其他不良反应包括罕见低钠血症、白细胞减少。表：常用的SSRIs类药物比较二、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）常用的药物有文拉法辛（Venlafaxine）和度洛西汀（Duloxetine）。该类药物起效较快，有明显的抗抑郁剂抗焦虑作用。SNRIs类药物禁忌证包括严重肝肾疾病、高血压、癫痫患者应慎用。禁与MAOIs和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征。该类药物常见的不良反应可见恶心、口干、便秘、腹泻、头晕、疲乏、出汗、嗜睡等。表：常用SNRIs类药物比较三、去甲肾上腺素及特异性5-HT能抗抑郁剂常用的去甲肾上腺素及特异性5-HT能抗抑郁剂（NaSSAs）药物有米氮平。该药无明显抗胆碱能作用和胃肠道症状，对性功能几乎没有影响，改善睡眠障碍，有促进食欲的作用。适用于明显焦虑、激越、失眠的患者。推荐剂量为30mg/d，必要时可增至45mg/d，晚上服用。米氮平常见的不良反应有镇静、倦睡、头晕、疲乏、口干、食欲和体重增加。少见有心悸、低血压、皮疹、震颤和水肿。该药的禁忌证包括严重心、肝、肾病，白细胞偏低的患者慎用。不宜与乙醇、苯二氮卓类和其他抗抑郁药物联用。禁与MAOIs和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征。表：常用NaSSAs类药物比较四、传统抗抑郁药物传统的抗抑郁药物有三环类抗抑郁药（TCAs）和四环类。常见的TCAs药物例如阿米替林（amitriptyline）、米帕明（imipramine）、氯米帕明（clomipramine）、多塞平（doxepine）。常见四环类药物有马普替林（maprotiline）。表：传统抗抑郁药物比较TCAs的不良反应包括：①中枢神经系统：过度镇静、失眠、惊厥、记忆力减退、转为躁狂发作；②心血管：体位性低血压、心动过速、传导阻滞、有可能出现心源性猝死；③抗胆碱能：口干、视物模糊、便秘、排尿困难；④其他：体重增加、性功能障碍。五、苯二氮䓬类药物苯二氮䓬类药物短期使用时可用于应激所致GAD样反应，严重的焦虑、惊恐发作，需要尽快控制焦虑症状等。该类药物的不良反应包括镇静、肌肉松弛及呼吸抑制，过量使用时可导致共济失调。此外，该类药物容易产生耐受性，不宜单一长期使用，尤其是短效苯二氮䓬类药物。表：常用苯二氮䓬类药物比较六、5-HT1A受体部分激动剂5-HT1A受体部分激动剂为抗焦虑药物，常用的有丁螺环酮（15-30mg/d）和坦度螺酮（30-60mg/d）。该类药物的优点为不良反应轻微，没有依赖性和耐药性，缺点为起效较慢。适用于慢性焦虑。药物治疗技巧1、惊恐障碍的药方：一线用药包括SSRI、BZ、SNRI。二线用药包括加巴喷丁/普加巴林、MAOI、三环类、米氮平、曲唑酮。辅助治疗包括安眠药、认知行为疗法、SDA/DPA、拉莫三嗪、托吡酯。2、广泛性焦虑障碍的治疗药方：一线用药包括SSRI、BZ、SNRI、丁螺环酮。二线用药包括加巴喷丁/普加巴林、三环类、米氮平、曲唑酮。辅助治疗包括安眠药、认知行为疗法、SDA/DPA。图：抑郁的治疗流程图：焦虑的治疗流程焦虑和抑郁药物治疗的时候，在开始治疗阶段需要注意对患者进行关于服药的患者教育，从低剂量开始，滴定加量。1-2周时评价耐受性、依从性和治疗进展。一般4-6周后达到推荐剂量。达治疗剂量后4-8周内，每2周评估一次，尽可能单一用药，足剂量、足疗程用药。在药物减停阶段应逐渐减少药物剂量，密切观察。减药过程中出现症状，应及时加回到之前的剂量。一般停药通常需要数周时间或更长。图：焦虑抑郁的初始治疗及停药在治疗开始阶段应注意：关于服药的患者教育；低剂量开始，滴定加量；1-2周时评价耐受性、依从性和治疗进展；4-6周后达推荐剂量；达治疗剂量后4-8周内，每2周评估一次；尽可能单一用药，足剂量、足疗程。复制搜一搜划线划线并转发